(50) ans

Histoire naturelle de l’hépatite B
Quelles nouveautés?
Vincent Leroy
Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie
INSERM U823
CHU de Grenoble
Histoire naturelle de l’hépatite B
AgHBs
Anti-HBe
AgHBe
ADN VHB
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.
phase
Immunité
Non-replicative
Incidence cumulative de cirrhose
ADN VHB, cirrhose et cancer
ADN VHB à l’inclusion
.4
1.0 x 106
1.0-9.9x105
1.0-9.9x104
300-9.9x103
<300
.3
n=3774
37%
n=627
n=344
n=649
n=1210
n=944
P <0.001
23%
.2
10%
.1
6%
5%
0
0
1
2
3
4
R.E.V.E.A.L. – HBV Study
Iloeje et al. Gastroenterology 2006
5
6
7
8
Années de suivi
9
10
11
12
13
Definition de l’immunotolérance
 Descrition en Asie
 Transmission matreno
matreno--foetale
 Patients jeunes
 Charge virale très élevée
 Transaminases normales
 Absence de lésions histologiques
 Réponses T cellulaires faibles ou absentes
Chu et al, Hepatology 1985
Evolution à long terme des IT
Disease progression (% of patients)
25
20
Incidence of cirrhosis)
15
10
5%
5
0
0
6
12
18
24
30
Time after inclusion (months)
Chu et al, Am J Med 2004
Caractéristiques histologiques
 N=57 (Hong(Hong-Kong)
 Age (ans)
31 (18(18-41)
 ALT (IU/L)
30 (4(4-42)
 HBe
HBe(+)
(+)
100%
 ADN VHB
9.8 log (7(7->10)
F1
38
F0
19
Hui et al, Hepatology 2007
Evolution à 5 ans
Fibrose
F0
F1
F2
Biopsie initiale
15
33
0
Biopsie 5 ans
16
31
1
Vitesse de progression de la fibrose = 0
Hui et al, Hepatology 2007
Etude REVEAL : age inférieur à 40 ans
Hepatocellular incidence in children
Impact of HBV vaccination : Taiwan program
Incidence / 100 000
0.70
Immunotolerant patients ?
0.57
0.36
81-86
86-90
90-94
Chang et al, N Engl J Med 1997
Tolérance %
Perte de tolérance
60%
0
10
20
30
40
50
60
70 mois
Hui et al, Hepatology 2007
Histoire naturelle de l’hépatite B
AgHBs
Anti-HBe
AgHBe
ADN VHB
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.
phase
Immunité
Non-replicative
Pièges à éviter chez l’immunotolérant
 Erreur diagnostique
 Hépatite B AgHBe (+) à ALAT normales
 Age > 30 (40?) ans et charge virale < 9 log
 Ne pas diagnostiquer la perte de tolérance
 Monitorage 33-6 mois
 Biopsie systématique si > 30 (40?) ans
Lésions histologiques : AgHBe+
40%
60%
< F2
35%
> F1
65%
ALAT > N
ALAT < N
Kumar et al, Gastroenterology 2008
Vitesse de progression de fibrose : AgHBe+
3
Fibrose
Vitesse = 0,5 points / an
VIH, VHC
Alcool
ALAT
Ethnie?
Charge virale ?
2
1
1
2
3
4
Ans
Hui et al, Hepatology 2007
Incidence à 5 ans : cirrhose et cancer
Incidence
17%
10%
8%
1%
Asie
Europe
Cirrhose
Hépatite
Cirrhose
Cancer
Fattowich et al, J Hepatol 2008
Algorithme EASL 2009
HBeAg positif
Age < 30 ans
ALAT < N
Age > 30 ans ou
ALAT > N
Biopsie hépatique


Immunotolérance
Surveillance 3 – 6 mois


A ou F > 1
Traitement


A et F < 2
Surveillance
Clairance des Ag HBe et HBs à 10 ans
100
Age
Génotype B>C
Ethnie
Patients (%)
80
Ag HBe (80%)
60
40
Ag HBs (5%)
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ans
Lok et al, Hepatology 2001
Histoire naturelle de l’hépatite B
AgHBs
Anti-HBe
AgHBe
ADN VHB
(mutants préC)
ALAT
Immunotolérance
Activité
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.
phase
Immunité
Non-replicative
Portage inactif : fibrose absente ou minime
100%
100%
n=145
n=56
50%
50%
0%
0%
Ishak ≤ 2
Ishak > 2
PBH (1)
F<3
F3/F4
Tests sériques (2)
1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002
2) Hilleret et al, EASL 2009
Outcome after Hbe seroconversion
N=483 patients
80
70
60
50
%
Hepatitis
Cirrhosis
HCC
40
30
20
10
0
<30
30-40
> 40
Age at Hbe seroconversion
Chen et al, Hepatology 2010
Fibrose après séro-conversion HBe
3
Vitesse = - 0,3 points / an
Fibrose
2
1
1
2
3
4
Ans
Hui et al, Hepatology 2007
Le scénario idéal …
HBe
HBs
+
+
+
-
-
-
Viral load
Histological lesions
10
20
30
40
50
60 ans
Portage inactif : évolution à long terme
Réactivation (1)
Survie (2)
100%
90%
<5%
80%
70%
60%
0
VHB (n=296)
Contrôles (n=197)
10
20
1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002
2) Manno et al, Gastroenterology 2006
30 ans
Portage inactif et risque de CHC
Principal facteur de risque : age > 40 (50) ans
Porteurs inactifs
Controles
Incidence du CHC
0,015
0,010
0,005
0
0
5
10
13
Années passées suite à l’inclusion
Chen et al, gastroenterology 2010
Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs
Patients asiatiques
Probabilité cumulative de
perte de l’AgHBs (%)
50
40
30
20
10
0
0
Nb de patients
à risque
5
10
15
20
25
30
Années passées suite à l’inclusion
1 965
1 731
1 039
608
163
20
Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %
Chu et al, Hepatology 2007
Risque cumulée de CHC (%)
Perte de l’AgHBs
l’AgHBs et risque de CHC
20
*p = 0,004
15
Clairance HBs après 50 ans
10
5
Clairance HBs avant 50 ans
0
0
12
Age à la
Séroconversion HBs
Nb de patients
à risque
24
36
48
60
72
84
96
108
120 Suivi (mois)
< 50 151
124 102 87 71
56 47
37
21
15
10
> 50 147
120 86
46 38
31
24
18
12
63 51
Yuen et al, Gastroenterology 2008
Pièges à éviter chez le porteur inactif
 La cirrhose inactive
 Vrai porteur inactif virologique
 Souvent > 50 ans
 Risque de CHC : indication de traitement
 L’hépatite B AgHBe (-)
 Histoire naturelle fluctuante….
 Monitorage (3 mois)
Portage inactif ou hépatite B HBe - ?
1010
109
Hépatite chronique AgHBe -
108
107
106
105
104
103
102
Portage inactif
10
Années
1
2
3
4
5
Porteurs inactifs du VHB

145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 4000)

Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)

Performance du Fibrotest et du Fibroscan
0,8
P<0,01
20
0,2
15
0,4
10
0,2
5
Inactif
Hépatite B
Fibrotest
NS
Inactif
Hépatite B
Fibroscan
Hilleret et al, EASL 2009
Lésions histologiques : AgHBe-
< F2
> F1
ALAT > N
ALAT < N
Kumar et al, Gastroenterology 2008
Incidence à 5 ans : cirrhose et cancer
Incidence
38%
Age, ALAT, VHC, VHD
17%
13%
3%
Asie
Europe
Cirrhose
Hépatite
Cirrhose
Cancer
Fattowich et al, J Hepatol 2008
Prévalence des lésions histologiques > A1F1
100
90
80
70
%
60
50
40
30
20
10
0
> 200 000
n=203
20 000 – 200 000 2 000 – 20 000
n=91
n=63
< 2 000
n=42
Porteurs inactifs
n=35
Papatheodoridis et al, Hepatology 2008
Incidence cumulative de cirrhose
ADN VHB, cirrhose et cancer
ADN VHB à l’inclusion
.4
1.0 x 106
1.0-9.9x105
1.0-9.9x104
300-9.9x103
<300
.3
n=3774
37%
n=627
n=344
n=649
n=1210
n=944
P <0.001
23%
.2
10%
.1
6%
5%
0
0
1
2
3
4
R.E.V.E.A.L. – HBV Study
Iloeje et al. Gastroenterology 2006
5
6
7
8
Années de suivi
9
10
11
12
13
Incidence cumulative de cirrhose
Probabilité de perte de l’AgHBs
ADN VHB à l’inclusion
n=3774
< 300
300-9999
9999-99999
>100000
.6
P <0.001
.4
.2
0
0
1
2
3
4
R.E.V.E.A.L. – HBV Study
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Années de suivi
Liu et al, Gastroenterology 2010
Algorithme EASL 2009
HBeAg négatif
ALAT < N
ADN < 2 000 UI/ml
ALAT > N ou
ADN > 2 000 UI/ml
Biopsie hépatique*


Portage inactif
Surveillance 3 –6 mois
1 UI = 5 copies


A ou F > 1
Traitement


A et F < 2
Surveillance
* Sauf si cirrhose évidente
Pièges à éviter si décision de non traitement
 Ne pas surveiller
 ALAT, AgHBs
AgHBs,, ADN du VHB 33-6 mois
 Réévaluation de la fibrose : PBH /4 ans
 Ne pas dépister le CHC
 Echographie annuelle
 Ne pas traiter en cas d’agravation
d’agravation