Traitement conservateur des Carcinomes Epidermoïdes du Larynx
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Traitement conservateur des Carcinomes Epidermoïdes du Larynx Stéphane TEMAM, MD, PhD Dpt Cancérologie Cervico-faciale Fonctions du pharyngo-larynx : CARREFOUR aéro-digestif • Déglutition ++++ – protection de voies aériennes inférieures – progression du bol alimentaire vers l'œsophage • Respiration – Phonation – (Elocution) • Esthétique Les sites anatomiques OROPHARYNX amygdale base de langue vallécule LARYNX épiglotte repli ary-épiglottique margelle - CV - Ventricule - bande ventriculaire HYPOPHARYNX sinus piriforme rétrocricoïde paroi postérieure D’après Dr Julieron Cartilages /os • hyoïde : vallécule • thyroïde : – glotte – sinus piriforme • aryténoïdes • Cricoïde : – sous-glotte – bouche oesophagienne 3 Etages laryngés 1 - SUS glotte (Epilarynx) margelle laryngée +Vestibule laryngé 2 – Glotte 3 – SOUS-Glotte La mobilité laryngée - cordale - aryténoïdienne La mobilité laryngée Abolition de la mobilité laryngée -infiltration espace paraglottique -atteinte muscles crico-aryténoïdiens Sacrifice du cricoïde Motricité pharyngée Preservation constricteur du pharynx Cas où la chirurgie peut être partielle : préservation de la voix • maintien d’une filière laryngée = cricoïde • préservation au moins 1 structure mobile = 1 aryténoïde innervé permet l’occlusion de la filière lors de la déglutition (anti-fausses routes) Cas où la chirurgie ne peut être que totale : sacrifice de la voix • nécessité de sacrifier le cricoïde (air-way): – hémilarynx fixé – atteinte massive sous-glottique – lyse cricoïde • nécessité de sacrifier les 2 aryténoïdes (= pas d’occlusion de l’air-way lors de la déglutition) extension en surface Bilan • Extensions tumorales : T , N, M • Tumeurs synchrones – Larynx poumon • Comorbidités: tabac, alcool VidéoNasofibroscopie en consultation – – – – Cordes vocales Commissure antérieure Vestibule laryngé Margelle latérale, antérieure, postérieure – Hypopharynx • Sinus piriforme • Bouche oesophagienne • Paroi postérieure – Oropharynx Laryngoscopie directe sous AG : O° &70° Cancers limités du larynx Cancer du vestibule laryngé (sus-glotte), mal limité Cancers avancés du larynx: lésion infiltrante Cancers avancés du larynx: lésion infiltrante Cancers avancés du larynx: lésion infiltrante TDM ORL – Thorax (Injecté, coupes fines larynx) • Extensions tumorales : – – – – – atteinte espace para-laryngé Cartilages sous-glotte, trachée extra-laryngée Vaisseaux (carotide) • N (cervical et récurrentiel) • M (poumon+) Atteinte espace paraglottique Atteinte extra-laryngée Atteinte sous-glotte Les extensions ganglionnaires Larynx : groupes IIa+III +sousglotte: groupes II+III+IV+VI Envahissement lymphatique Larynx • Fréquence globale FAIBLE : 20-25% • Autonomie réseaux sus et sous-glottiques, séparés par une barrière : la glotte • Très peu ou pas d ’envahissement gg dans K glottiques purs : <4%, surtout prélaryngés. Larynx : Principes du Traitement Chirurgie réalisable (age, état général, comorbidités) chirurgie partielle Préservation laryngée Laryngectomie totale T1-T2 sauf exceptions : T1 N0 CV & F Superficielles, mal limitées Chir partielle impossible & pas d'infiltration massive : T3 Invasion cartilagineuse ou extra-laryngée sous- glotte ++ T4 Chimiothérapie d’induction Radiochimiothérapie concomittante TNM 2010, T1 et T2 Sus glotte : Epilarynx = margelle laryngée +Vestibule laryngé T1 : une sous-région (épigl, BV, Ventr), mobilité normale T2 : plus d’une sous-région, étage adjacent, sans fixité cordale Glotte T1 : limité glotte (T1a : une CV, T1b : 2CV), mobilité normale T2 : extension sus ou sous glottique, sans fixité cordale Larynx: tumeurs limitées (T1-T2) • Chirurgie partielle laryngée : traitement de choix – Bon contrôle local extensions tumorales et exérèse au large – Préservation des fonctions • Déglutition : protection voies aériennes inférieures • Respiration: pas de trachéostomie (cricoïde) • Phonation (structures vibrantes) Sauf – Inopérabilité : tares, fonction respiratoire, age – Sous-localisation non accessible à une chirurgie partielle (region sous glottique, inter-arytenoidienne) – Préservation meilleure phonation? Larynx: tumeurs limitées (T1-T2) Chirurgie partielle laryngée • Règles physiologiques – – – – Préservation du cricoïde Préservation d’une unité crico-aryténoïdienne Préservation d’au moins un nerf laryngé supérieur Préservation d’une partie de la base de langue, de son innervation motrice et de sa vascularisation Chirurgie conservatrice Larynx: tumeurs limitées (T1-T2) • Chirurgie par voie endoscopique au laser CO2 • Laryngectomie partielle supra cricoïdienne avec reconstruction par crico-hyoïdoépiglotto-pexie (CHEP) ou crico-hyoïdo-pexie (CHP) • Laryngectomie partielle supraglottique Type III T2 Type V Laryngectomie supra-cricoidienne avec Crico-HyoidoPéxie (CHP) Radiothérapie Larynx: tumeurs limitées (T1-T2) • Petits champs T1 glottique: – cordes vocales, surtout si atteinte bilatérale (T1b) ou si professionnel de la voix ou CI opératoire. – Conventionnelle ou accélérée • Champs larges : – T1 sus-glottique ou sous-glottique – T2 larynx • surtout si tumeur étendue superficielle mal limitée • Sous glotte • Contre indication opératoire – CDDP-RT si atteinte ganglionnaire et gros T2 Larynx: tumeurs limitées (T1-T2) Place de la radiothérapie post-opératoire • A éviter si chirurgie partielle supracricoidienne • Indiqué dans les laryngectomies sus-glottiques – Si extension oropharynx (vallécules, base de langue) – Si résection insuffisante ou envahissement ganglionnaire – + Chimiothérapie concomitante si rupture capsulaire ou R1 Larynx : Principes du Traitement Chirurgie réalisable (age, état général) chirurgie partielle non CI : la faire, sauf exceptions radiothérapie: T1 N0 CV F Superficielles, mal limitées Chir partielle CI ou à risque, pas d'infiltration massive Invasion cartilagineuse Infiltration massive sous- glotte ++ Préservation laryngée Laryngectomie totale Chimiothérapie d’induction Radiochimiothérapie concomittante Prothèses vocales (phonatoires) Réhabilitation pulmonaire Larynx : Principes du Traitement Chirurgie réalisable (age, état général) chirurgie partielle non CI : la faire, sauf exceptions radiothérapie: T1 N0 CV F Superficielles, mal limitées Chir partielle CI ou à risque, pas d'infiltration massive Invasion cartilagineuse Infiltration massive sous- glotte ++ Préservation laryngée Laryngectomie totale Chimiothérapie d’induction Radiochimiothérapie concomittante Préservation laryngée : principes • Éviter la laryngectomie totale • Garder un larynx fonctionnel (déglutition, phonation, respiration) • Sans altérer la survie spécifique et globale • Surveillance rapprochée et Laryngectomie totale en cas de récidive locale ne concerne qu’un sous-groupe de patients sélectionnés Préservation laryngée : principes • 5 études randomisées <1000 pts larynx et hypopharynx • Études prospectives non randomisées • Nombreuses études rétrospectives L’essai manquant Les séries chirurgicales et radiothérapiques ont été évaluées • rétrospectivement et sur des périodes différentes • sur des patients différents (opérables/non opérables) et des tumeurs différentes (résécables/non résécables) R A N D O M Laryngectomie totale RT±C + RT postop ± laryngectomie totale de rattrapage MACH-NC Préservation laryngée Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Chimiothérapie d’induction PF Méta-analyse essais randomisés Lancet 2000;355:949-55 Chirurgie première LT T3 Chimiothérapie Induction (3PF) 3 essais: VA (USA) larynx EORTC (E) hypopharynx GETTEC (France) T3 larynx Mauvais répondeurs Chirurgie LT Bons répondeurs Radiothérapie Chirurgie rattrapage VALCSG. N Engl J Med 1991 Lefebvre JL et al. J Natl Cancer Inst 1996 Richard JM et al. Oral Oncol 1998 Préservation laryngée Chimiothérapie d’induction PF Evènement Chimiothérapie (n = 305) Récidive Locale Métastatique associée Second cancer Décès / autre cause Vivant sans maladie 42 % 25 % 14 % 3% 9% 19 % 30 % LT (n = 297) 34 % 12 % 19 % 3% 12 % 16 % 38 % Préservation laryngée Chimiothérapie d’induction PF 1 ,0 0 Survie globale selon le traitement 0 ,8 0 0 ,6 0 % Control (LT) 0 ,4 0 Chemotherapy l o g r a n k : p = 0 .1 0 ,2 0 Years 0 ,0 0 0 1 2 Control : 297 251 CT : 258 305 3 188 199 4 161 165 5 6 119 86 56 117 77 54 MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Préservation laryngée Chimiothérapie d’induction PF 3 ans 55 décès 45 Contrôle (LT) 61 décès vivant sans larynx 16 23 vivant avec larynx Chimiothérapie Préservation laryngée par radiochimiothérapie concomittante (CDDP) RTOG 99-11 Forastiere et al, N Engl J Med, 2003; JCO 2013 R A N D O M 3 cycles PF RT + 3 cycles P RT R < 50 % TL + poRT R ≥ 50 % RT ± LT rattrapage ± LT rattrapage ± LT rattrapage Préservation laryngée par radiochimiothérapie concomittante (CDDP) Forastiere et al, N Engl J Med, 2003; JCO 2013 SusGlotte / Glotte Fixé / NonFixé C (PF) puis RT(173) 118 / 55 100 / 73 C-RT (172) 114 / 58 99 / 73 RT (173) 124 / 49 92 / 81 (A) Taux de préservation laryngée, (B) laryngectomy-free survival Forastiere A A et al. JCO 2013;31:845-852 Préservation laryngée par radiochimiothérapie concomittante (CDDP) Forastiere et al, N Engl J Med, 2003; JCO 2013 Critiques • Objectif principal : survie avec larynx en place – négative CDDP-RT vs induction-RT/LT – Mais présentée comme positive sur un critère annexe : taux de préservation laryngée qui ne tient pas compte des décès • • • • Décès tardifs (toxiques?) non expliqués bras CRT laryngectomie partielle non prise en compte (T2, larynx mobile) appréciation réponse après chimio : critères ≠ évaluation fonctionnelle (larynx en place ≠ larynx fonctionnel) Préservation laryngée Etude 2000-01 par chimiothérapie d’induction TPF T75+P75+F750x3 1,00 Pointreau et al. JNCI 2009 0,90 0,80 Bras A TPF (n=102) 0,70 Bras B 0,60 PF (n=92) p=0.03 0,50 Taux de préservation laryngée 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Durée de préservation laryngée (en mois) BRAS A Mois Initial 6 12 18 24 30 36 42 48 Effectif à risque 102 72 62 43 30 22 12 7 4 82,3% 79,8% 78,5% 76,3% 73,3% 73,3% 73,3% 73,3% 53 44 29 20 12 5 2 1 67,9% 65,7% 63,3% 63,3% 63,3% 63,3% 63,3% 63,3% 14,3% 14,1% 15,2% 13,0% 10,1% 10,1% 10,1% 10,1% Taux de Préservation Effectif à risque BRAS B 92 Taux de Préservation Différence Bras A - Bras B Préservation laryngée Autres modalités • études prospectives randomisées – RT + CT concomitantes/alternées • INT R91-11: induction PF vs RT + P concomitant vs RT • EORTC 24964: Induction PF vs RT et PF alternés • études prospectives non randomisées – Urba JCO, 2006 : sélection des patients avec un seul cycle de chimiothérapie – Chirurgie robotisée • Nombreuses études rétrospectives – Meilleure sélection des patients : notion de fixité et remobilisation aryténoidienne – Autres modalités : chimio puis chirurgie partielle laryngée ? Préservation laryngée par chimiothérapie d’induction TPF Puis chez les patients répondeurs CDDP-RT vs BRT (Cetuximab) Etude TREMPLIN • JL Lefebvre JCO 2013 • Phase II R TREMPLIN • Toxicité aigue et tardive significative dans les deux groupes après ICT • Meilleure compliance au traitement dans le bras Erbitux-RT. • Pas de différence – en survie avec larynx fonctionnel – Survie spécifique et globale – Un peu moins de contrôle local dans le bras BRT mais plus de possibilité de LT de rattrappage Overall survival (intent to treat) for the subgroup of patients who were responding to induction chemotherapy. Préservation laryngée T3 Perspectives Etude SALTO • Survie à 2 ans avec préservation de la fonction laryngée et pharyngo-œsophagienne. Sont considérés comme évènements : décès de toute cause, laryngectomie totale, trachéotomie pendant plus de 24 mois, tube gastrique pendant plus de 24 mois, récidive locale non accessible à un traitement de rattrapage. • Comparaison: – Induction 3TPF puis Radiothérapie chez les répondeurs – CDDP-Radiothérapie Préservation laryngée T3 Perspectives • Médecine oncologique personnalisée : détermination des facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie • Reconstruction laryngée par lambeau libre Préservation laryngée T3 larynx En pratique • Corde vocale fixée : Chimiothérapie première (TPF x3) , évaluation au cours 2 ± 3ème cycle – Remobilisation complète et Réponse T>50% Radiothérapie ± CDDP sinon Cetuximab selon toxicité initiale – Pas de remobilisation ou RT<50% : Chirurgie : LT ± RT postop • Corde vocale non fixée ou refus LT : CDDP-RT sinon Cetuximab-RT si comorbités N=158.500 cas Dégradation de la survie… Dans le groupe de patients ayant un protocole de préservation laryngée Mais peut-être liée à la généralisation de la préservation laryngée…. Etude Bonner: phase III comparant la radiothérapie avec ou sans Erbitux RT (n=213) Stades III et IV carc. épidermoïdes non-metastatiques N=424 R Erbitux + RT (n=211) Erbitux initial dose (400 mg/m2) Erbitux (250 mg/m2) + RT (wks 2–8) Objectif principal: Durée du contrôle locorégional Objecifs secondaires : Survie globale (OS), Survie sans progression (PFS), Taux de réponse (RR), Qualité de vie (Qol) Bonner et al. NEJM 2006 Impact sur la survie globale à 5 ans (objectif secondaire) RT RT + Erbitux 100 Taux de survie globale à 5 ans 90 HR=0.73 [95% CI: 0.56–0.95] p=0.018 Survie globale (%) 80 70 49.0 mois 46% 60 50 29.3 mois 40 30 20 36% 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Mois Bonner et al. Lancet Oncol 2010 EXTREME: Phase III de 1ère ligne pour carcinome épidermoîde récidivant et/ou métastatique des VADS r/m SCCHN Erbitux jusqu’à progression (PD) Stratif selon • CT déja reçue • KPS (<80 vs ≥80) N=442 CT Cisplatine (100 mg/m2 IV, jour 1) ou Carboplatin (AUC 5 mg/mL/min, jour1) + 5-FU (1000 mg/m2/day IV, jours 1–4) toutes les 3 semaines, au max 6 cycles CT CT Erbitux Dose initiale 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 toutes les semaines jusqu’à progression objectif principal: OS objectifs secondaires : PFS, RR Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116-1127 EXTREME: impact sur la survie globale (objectif principal) Overall survival (%) 100 90 CT (n=220) 80 CT + Erbitux (n=222) HR=0.80 (95% CI: 0.64–0.99) p=0.04 70 60 10.1 mois 50 + 2.7 mois 7.4 mois 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 Mois 15 18 21 24 Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127
