Cas clinique Fièvre, éruption et adénopathies, puis pancréatite

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Cas clinique
Fièvre, éruption
et adénopathies,
puis pancréatite aiguë
chez un malade traité
pour une hépatite C
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Stéphane Obled1, Aurélie Du Thanh2, Claude Raffanel1,
Michel Dandurand2, Albert Sotto3, Laurent Meunier2,
Philippe Pouderoux1
1
Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Caremeau, CHU Nîmes Place du Pr
Robert Debré, 30029 Nîmes Cedex 9
<[email protected]>
2
Service de Dermatologie, CHU Nîmes
3
Service de Médecine B, CHU Nîmes
Mots clés : sarcoïdose, interféron, hépatite C, pancréatite
doi: 10.1684/hpg.2007.0058
U
Tirés à part : S. Obled
n homme de 41 ans suivi depuis 1993 pour une hépatite
chronique virale C était hospitalisé en juin 2003 pour une fièvre
à 40 °C évoluant depuis 7 jours associée à une éruption cutanée
et à des adénopathies superficielles. Le patient avait comme autre
antécédent des brûlures des membres supérieurs et inférieurs en 1995
traitées par greffes cutanées. L’hépatite C avait été découverte en 1993 à
l’occasion d’un don du sang, et traitée par interféron (IFN) a2b pendant
6 puis 12 mois en 1993 et en 1996, sans efficacité pérenne. En 1996,
l’examen de la biopsie hépatique montrait des lésions d’hépatite chronique minime (Metavir A1F0). Le patient avait été ensuite perdu de vue
jusqu’en 2002, date à laquelle une seconde biopsie hépatique montrait
une aggravation des lésions (Metavir A2F2). La virémie était élevée
(> 800 000 UI/mL) et le génotype 1a.
En juin 2003, après 9 mois de traitement, le patient était hospitalisé pour
fièvre. L’examen clinique montrait une conjonctivite, une éruption photodistribuée, micro-papuleuse, inflammatoire et non prurigineuse du cou, du
décolleté, des avant-bras, des membres inférieurs et des mains avec un
phénomène de Koebner sur les cicatrices érythémato-squameuses des
brûlures sur les faces dorsales des mains et antéro-externes des jambes
(figure 1), une polyadénopathie superficielle inguinale bilatérale et axillaire gauche dépassant 8 cm de diamètre. L’auscultation pulmonaire était
normale. Biologiquement, les enzymes hépatiques et la calcémie étaient
normales. La recherche de l’ARN viral C était négative. L’intradermoréaction à la tuberculine était négative et la radiographie de thorax était
normale. L’examen anatomopathologique des biopsies de moelle osseuse
(figure 2), des lésions cutanées (figure 3) et d’une adénopathie inguinale
réséquée (figure 4) montrait des granulomes épithélioïdes gigantocellulaires sans nécrose ni bacille, évoquant une sarcoïdose. La scintigraphie au
gallium montrait une fixation lacrymale et salivaire sans atteinte pulmonaire, médiastinale ou cardiaque. La tomodensitométrie thoracoabdomino-pelvienne, les explorations fonctionnelles respiratoires avec
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A
Figure 2. Coupe histologique d’une biopsie ostéomédullaire montrant un granulome épithélioïde giganto-cellulaire sans nécrose ni
bacille.
Figure 3. Coupe histologique d’une biopsie cutanée montrant des
granulomes épithélioïdes gigantocellulaires sans nécrose ni bacille.
B
Figure 1. Éruption vésiculeuse sarcoïdosique au niveau de greffes
cutanées de la face dorsale de la main gauche (A) et la face
antéro-externe de la jambe droite (B).
étude du transfert du CO ainsi que l’échographie
cardiaque étaient normales. L’enzyme de conversion
de l’angiotensine était à 95 U/mL (normale : 18-55).
Un mois après l’arrêt du traitement antiviral, décidé
devant l’apparition de cette symptomatologie, on cons-
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tatait la disparition de la fièvre et une très nette diminution des adénopathies superficielles et des lésions
cutanées. Le 24 juillet 2003, quelques semaines après
la rémission des troubles, le patient était de nouveau
hospitalisé pour une pancréatite aiguë associée à un
coma acidocétosique révélateur d’un diabète de type I.
La tomodensitométrie abdominale montrait une
pancréatite aiguë œdémateuse sans adénopathie
profonde. Aucun argument en faveur d’une origine
alcoolique, biliaire, infectieuse, métabolique ou médicamenteuse autre que le traitement antiviral précédemment reçu n’était obtenu. L’évolution clinique était favorable sous traitement symptomatique. En septembre
2003, soit 15 mois après la découverte de la sarcoïdose, le patient était de nouveau hospitalisé pour une
poussée cutanée de sarcoïdose de même localisation,
associée à un syndrome d’Heerfordt (uvéite, parotidite
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traitement d’entretien par cyclophosphamide. Après
deux ans de suivi, l’ARN viral C restait indétectable.
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Discussion
Figure 4. Coupe histologique d’une adénopathie inguinale réséquée montrant des granulomes épithélioïdes gigantocellulaires sans
nécrose ni bacille.
bilatérale et paralysie faciale gauche, figure 5).
L’administration de corticoïdes (méthylprednisolone
120 mg/j/3 J puis prednisone 70 mg/j, avec diminution progressive de 5 mg/mois) entraînait une amélioration des symptômes. Cependant, le patient était
devenu corticodépendant avec une aggravation de la
symptomatologie cutanée au-dessous du seuil de
20 mg/jour de prednisone, malgré l’introduction d’un
Figure 5. Paralysie faciale gauche associée à une hypertrophie des
glandes parotidiennes témoins d’un syndrome d’Heerfordt.
La sarcoïdose est une maladie systémique de cause
inconnue caractérisée par la présence de granulomes
composés de cellules épithélioïdes et géantes, entourées d’une couronne de lymphocytes et de plasmocytes
[1]. Elle se révèle le plus fréquemment par des adénopathies hilaires bilatérales associées à une infiltration
pulmonaire. Des atteintes cutanées, oculaires ou
d’autres organes sont fréquentes [2].
En 1987, Abdi et al. décrivaient le premier cas de
sarcoïdose observée chez une patiente traitée par
IFNa pour un carcinome rénal [3]. Depuis, d’autres cas
ont été rapportés chez des patients porteurs d’hémopathies malignes, de sarcomes de Kaposi, de sclérodermie systémique, d’hépatite chronique virale B et de
mélanomes. La majorité des cas concerne cependant
des patients porteurs d’une hépatite chronique virale C
(plus de 60 cas publiés) [4]. Cinquante pour cent ont
développé la maladie avec de l’IFN associé à la
ribavirine, 40 % sous IFN seul (a et/ou b) et 10 % sous
PEG-IFN et ribavirine. La sarcoïdose apparaît en
moyenne après 34 semaines de traitement par IFNa
(extrêmes 2-168 semaines) [4], chez des malades plus
âgés (50 ans contre 20-30 ans pour les sarcoïdoses
spontanées).
La moitié des patients ont des signes respiratoires et
70 % ont une atteinte pulmonaire au bilan d’extension
de la maladie, contre 90 % dans les sarcoïdoses
classiques. La peau est le deuxième organe le plus
souvent touché lors de la sarcoïdose post-IFN ; elle est
atteinte chez 60 % des patients contre 25 % dans les
sarcoïdoses spontanées. L’atteinte ganglionnaire
concerne 20 % des malades. Chez notre malade,
l’atteinte fut préférentiellement cutanée et ganglionnaire, sans signes médiastino-pulmonaires, avec récidive cutanée. Seuls 6 % des malades ayant une sarcoïdose sous interféron ont une atteinte de plus de 3
organes. Un retard diagnostique de plusieurs semaines
est fréquent, les symptômes d’appel (asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre) étant facilement imputés
au traitement [4].
La sarcoïdose nécessite l’arrêt du traitement antiviral
dans 60 % des cas, associé à un traitement corticoïdes
dans 40 % des cas [5] ; l’amélioration ou la rémission
de la maladie est ainsi obtenue dans 83 % des cas. Au
moins 7 cas de résolution de la sarcoïdose malgré la
poursuite de l’interféron ont été rapportés [4]. Au
contraire, on constate une stabilisation dans 11 % et
une réactivation après rémission dans seulement 6 %
des cas. Dans la sarcoïdose classique, la guérison
survient spontanément dans 50 % des cas, et, en
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moyenne, 70 à 80 % des patients seront guéris à 2
ans. La mortalité de cette affection est évaluée à 3 %.
Cela suggère une évolution et un pronostic comparable
entre les formes « primitives » et celles survenant sous
IFN.
La physiopathologie de survenue de la sarcoïdose
après traitement par PEG-IFN et ribavirine est mal
connue. L’hypothèse d’un dérèglement immunitaire
avec réaction inflammatoire chronique provoqué par
l’infection par le VHC et exacerbé par IFNa est la plus
vraisemblable. On peut penser que l’infection par le
VHC provoque une stimulation antigénique permettant
à l’IFNa de faire développer la maladie chez des
patients génétiquement prédisposés [6]. En effet,
l’infection chronique virale C est associée à plusieurs
pathologies auto-immunes, mais la prévalence de
l’infection virale C ne semble pas plus élevée chez les
patients atteints de sarcoïdose que dans la population
générale [7]. Le très grand nombre de malades porteurs du VHC traités ainsi que ce rôle immunostimulant
expliquent probablement que la majorité des sarcoïdoses sous IFN surviennent chez des malades porteurs du
VHC. Cela ne semble pas être le cas en cas d’infection
par le VHB, pour lequel un seul cas de sarcoïdose sous
IFN a été décrit, et où, au contraire, un autre où l’on
constatait une amélioration d’une sarcoïdose préexistante. In vitro, l’IFNa est capable d’activer les lymphocytes T et d’entraîner la libération d’IFNc et d’IL2 [8]. Il
est donc possible de penser que l’IFNa est capable
d’induire ou de réactiver la sarcoïdose en provoquant
une réaction immunitaire médiée par les lymphocytes
CD4 Th-1, exacerbée dans cette maladie [9]. En ce qui
concerne la ribavirine, l’utilisation en association ne
permet pas d’être certain de son rôle dans la survenue
d’une sarcoïdose. Cependant, il a été suggéré qu’elle
pouvait majorer une réponse de type Th-1 et supprimer
une réponse de type Th-2, comme l’attestent les taux
des ARN messagers des cytokines impliquées dans les
deux types de réponse [10]. La survenue d’une sarcoïdose chez le présent patient sous IFN et ribavirine,
alors qu’il avait reçu à deux reprises de l’IFN seul sans
complication évoque un rôle notable de la ribavirine,
tout comme la forme pégylée de l’IFN, qui entraîne des
taux sanguins plus stables, et augmente ainsi la dose
reçue, suggérant un effet dose de l’interféron.
La présentation clinique de la sarcoïdose était particulièrement sévère chez notre malade sous une forme
polyviscérale avec atteinte de la peau, des ganglions
superficiels, des glandes salivaires et de la moelle
osseuse, sans atteinte pulmonaire. Ensuite, malgré une
amélioration initiale après l’arrêt du traitement antiviral, le patient a rechuté avec atteinte cutanée, glandulaire salivaire, ophtalmologique et neurologique périphérique, nécessitant un traitement par corticoïdes et
immunosuppresseurs, sans sevrage possible après un
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recul de 2 ans. De plus, la corticodépendance suggère
comme dans d’autres maladies auto-immunes une évolution pour son propre compte du processus autoimmun une fois déclenché, malgré l’arrêt de l’IFN et
l’éradication du VHC. La seconde particularité de ce
cas est la pancréatite aiguë développée entre les 2
poussées de sarcoïdose et compliquée de diabète
sucré. L’origine n’en étant ni alcoolique, ni biliaire, ni
médicamenteuse directe ou métabolique, une localisation sarcoïdosique est par conséquent envisageable.
La littérature recense près de 20 cas de pancréatite
sarcoïdosique dont aucune sous IFN ou chez un
malade infecté par le VHC. Elle se complique parfois
de diabète sucré [11] et peut avoir deux origines :
d’une part, inflammatoire, par infiltration granulomateuse du parenchyme, et d’autre part métabolique par
hypercalcémie. La pancréatite aiguë est une complication rare du traitement par IFN et ribavirine (0,8 % des
malades porteurs d’une hépatite chronique virale C
traités par IFN et ribavirine dans une étude récente
[12]). Dans le cas présent, l’arrêt du traitement depuis
3 mois va contre cette éventualité et favorise l’origine
sarcoïdosique.
Dans le cas présent, la recherche de l’ARN du VHC
dans le sang est restée négative, malgré l’interruption
prématurée du traitement antiviral et l’administration
d’immunosuppresseurs. Cela confirme que les corticoïdes et les immunosuppresseurs ne semblent pas entraîner de risque supplémentaire de résurgence de la
maladie virale lorsqu’une réponse virologique durable
est obtenue.
En conclusion, l’apparition d’une sarcoïdose n’est pas
exceptionnelle chez les malades traités par interféron
pour une hépatite C. En cas d’apparition de signes
généraux, de symptômes respiratoires, d’adénopathies ou de signes cutanés atypiques, il ne faut pas
hésiter à réaliser les investigations nécessaires afin de
diagnostiquer plus précocement cette affection. La
régression spontanée de la maladie est fréquente, mais
inconstante, après l’arrêt du traitement antiviral, qui
doit être discuté au cas par cas, en fonction de la
sévérité respective de l’hépatite C et de la sarcoïdose.
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