Métabolisme énergétique cellulaire du tissu cérébral
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abc revue générale Ann Biol Clin 2008 ; 66 (2) : 131-41 Métabolisme énergétique cellulaire du tissu cérébral : spécificités métaboliques des tumeurs gliales Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Cellular energetic metabolism of cerebral tissue: metabolic characteristics of glial tumours R. La Schiazza1 F. Lamari1 M.-J. Foglietti2 B. Hainque1,2 M. Bernard1,2 J.-L. Beaudeux1,2 1 Service de biochimie métabolique, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 2 Département de biochimie, Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, Université Paris Descartes, Paris <[email protected]> Résumé. Cette revue rapporte les résultats obtenus sur divers modèles expérimentaux concernant les spécificités physiologiques du métabolisme énergétique cellulaire du tissu cérébral, permettant de mieux comprendre le métabolisme énergétique des tumeurs gliales ainsi que les relations entre les modifications métaboliques observées dans les gliomes et l’agressivité de ces tumeurs. L’analyse de la littérature permet de constater que les caractéristiques majeures du métabolisme tumoral sont sa relative indépendance vis-à-vis de l’oxygénation et de l’apport de substrats énergétiques par voie vasculaire et la coopération métabolique des cellules au sein d’une même tumeur. Cette autonomie est rendue possible grâce à l’existence d’un effet Warburg, qui pourrait être favorisé par des mutations génétiques qui ont été observées dans les gliomes. Ces modifications métaboliques spécifiques peuvent ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques des gliomes. Mots clés : métabolisme énergétique, tissu cérébral, gliomes, coopération cellulaire, effet Warburg Abstract. This review reports recent observations concerning specificities of the cellular energy metabolism in cerebral tissues that highlight on characteristics of that of glial tumours, such as the association of metabolic alterations aggressiveness of these tumours. Compared to normal cerebral tissue, glial tissue exhibits both a relative independence towards oxygen and substrate furnitures and thus vascularization, as well as the metabolic co-operation of neurons and glial cells within the tumour. Occurrence of a Warburg effect could explain such metabolic autonomy that might be associated to genetic changes observed in gliomas. Characteristics of the glycolytic metabolism within glioma tissue therefore may be novel land therapeutic approaches for the treatment of these tumours. doi: 10.1684/abc.2008.0205 Article reçu le 20 juillet 2007, accepté le 28 décembre 2007 Key words: energetic metabolism, co-operation, Warburg effect Le cerveau humain est constitué d’environ 1011 neurones et environ dix fois plus de cellules gliales. Le réseau neuronal, dont le rôle est la conduction des influx nerveux, est soutenu par les cellules gliales qui assurent les échanges entre les neurones, leur environnement et le sang à des fins Tirés à part : J.-L. Beaudeux Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 brain tissue, gliomas, cellular énergétiques, de synthèse et de recyclage moléculaires. La névroglie est indispensable à la vie du neurone et à son fonctionnement, ce qui explique son rôle essentiel dans la pathologie nerveuse centrale et périphérique. La physiologie métabolique du cerveau et les interrelations métaboliques entre glie et neurone ne sont aujourd’hui que partiellement élucidées. Au début des années 1980, grâce au 131 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue générale développement des techniques d’imagerie cérébrale, notamment la tomodensitométrie par émission de positrons (TEP), puis l’imagerie par résonance magnétique (IRM), la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et l’IRM fonctionnelle (RMf), les premières études du métabolisme cérébral in vivo sur l’homme ont été possibles, et cela de manière non invasive et éthiquement acceptable. Dans les années 1990, l’amélioration des techniques de culture in vitro et la réalisation du clonage cellulaire ont permis de produire des modèles expérimentaux intéressants et donc un rapprochement par rapport aux mécanismes cellulaires, génétiques et biochimiques de l’état physiologique ou pathologique. L’objet de cette revue est de faire le point des données actuelles sur le métabolisme énergétique cérébral et ses dysfonctionnements au cours de la tumorisation gliale. Les substrats énergétiques du cerveau Les réserves intracellulaires sous forme de glycogène sont faibles et ne permettent pas le maintien prolongé de l’activité cérébrale, ce qui impose un apport de substrats énergétiques via la circulation systémique. La barrière hémato-encéphalique (BHE), formée par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, constitue le site principal d’échange entre le sang et le SNC. Le glucose Apport du glucose au tissu cérébral Au repos, le cerveau qui ne représente que 2 % du poids corporel consomme 25 % du glucose (environ 120 g/jour) et 20 % de l’oxygène apportés par l’organisme. Le glucose est transporté à travers la BHE par diffusion facilitée en utilisant des transporteurs stéréo-sélectifs et bidirectionnels, les GLUT. Au niveau cérébral, il existe plusieurs isoformes de transporteurs GLUT. GLUT1 est un transporteur ubiquitaire, très abondant dans les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux. Les astrocytes, dont les pseudopodes entourent la quasi-totalité de la BHE, exprimeraient GLUT1, GLUT2 et GLUT4. GLUT3 est le principal transporteur des neurones, mais ces derniers expriment également GLUT4 et GLUT8 [1]. La régulation de l’accès du glucose au cerveau reste encore hypothétique. Pour une glycémie normale (~ 5 mM), le système de transport est saturé à moins de 40 %, alors que l’hexokinase (HK) est saturée à 95 % à la concentration intracérébrale d’environ 1 mM [2]. L’affinité de l’HK pour le glucose (Km = 40-65 lM) est plus importante que l’affinité apparente du système de transport. Ce serait donc l’activité de l’HK qui constituerait l’étape limitante de l’accès du glucose au cerveau [1, 2]. Cependant, dans des conditions d’hypoglycémie sévère ou 132 lorsque la glycolyse excède la capacité de transport (stimulation, anoxie, épilepsie, glycolyse tumorale...), le système de transport peut devenir limitant [3]. Une redistribution des GLUT1 du cytosol vers la membrane ainsi qu’une augmentation de la traduction des ARNm des GLUT interviendraient dans la régulation à court terme du transport du glucose à travers la BHE [3]. Lors d’une stimulation, il existerait une activation du système de transport immédiate ou légèrement décalée par rapport au stimulus, selon la structure cérébrale concernée [2]. Les capillaires cérébraux possèdent des récepteurs à l’insuline particuliers, comportant une sous-unité a plus petite. L’insuline n’a cependant pas d’effet sur le transport du glucose à travers la BHE. Le métabolisme des cellules gliales peut être modifié par l’insuline in vitro, mais son rôle in vivo reste méconnu [3]. Réserves en glucose La microscopie électronique a montré qu’il existe des granules de glycogène surtout dans les astrocytes localisés à proximité des régions synaptiques. Les neurones contiennent également du glycogène au niveau du synaptosome, ainsi que tout l’équipement enzymatique nécessaire à sa synthèse et à sa dégradation. Il existe un équilibre dynamique entre catabolisme et synthèse de glycogène (19 mmol/kg/min), ce qui représente environ 2 % du flux glycolytique cérébral. Ceci suggère que les réserves locales en glycogène jouent un rôle important dans la fonction cérébrale [4, 5]. Les propriétés cinétiques des enzymes catalysant la synthèse et la dégradation du glycogène semblent différentes des autres tissus et leur régulation est contrôlée à un niveau local. Le métabolisme du glycogène cérébral reste à l’abri des régulateurs systémiques, hormis les corticostéroïdes circulants [5]. Le lactate Au repos et dans les conditions physiologiques de lactacidémie, le passage du lactate à travers la BHE est négligeable. En revanche, lors d’un exercice physique intense induisant une augmentation du taux circulant de lactate le passage du lactate à travers la BHE est anormalement augmenté. Les caractéristiques cinétiques des transporteurs des acides monocarbolyliques (MCT) permettent le passage du lactate dans le cerveau dans les mêmes proportions que le glucose [6]. En se basant sur différentes observations expérimentales, plusieurs équipes ont défendu l’hypothèse d’une production de lactate généré et libéré par l’astrocyte, puis capturé spécifiquement par les neurones via un transporteur de type MCT (figure 1) [7-10]. Bouzier-Sore et al. [11], puis Pellerin et Magistretti [12], ont également proposé que le lactate astrocytaire serait le substrat préférentiel par rapport au glucose pour le neurone activé. Les besoins en énergie du neurone activé se trouvent dans des proportions Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 Métabolisme énergétique du tissu cérébral Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 95 : 5 respectivement, par rapport à l’astrocyte, alors que le glucose ne respecte pas cette distribution. Leur hypothèse est confortée par l’analyse de la distribution des isoenzymes de la lactate déshydrogénase (LDH, E.C. 1.1.1.27) dans les différentes cellules du cerveau. Les astrocytes sont enrichis en LDH5 tandis que les neurones contiennent majoritairement la LDH1 [13], ce qui suggère que le lactate astrocytaire serait converti en pyruvate dans le neurone, puis oxydé dans la mitochondrie neuronale. Cette hypothèse reste cependant controversée [14]. Les acides monocarboxyliques En cas de carence en glucose, les corps cétoniques d’origine hépatique (b-hydroxybutyrate, acétoacétate) franchissent la BHE par les MCT et peuvent être métabolisés en acétyl-CoA dans la mitochondrie pour rejoindre le cycle de Krebs. Ils permettent ainsi le maintien de la fonction neuronale en fournissant de l’adénosine triphosphate (ATP) et protègent le cerveau de la protéolyse. Neurone Les voies cataboliques du métabolisme énergétique cérébral Spécificités de la glycolyse cérébrale La glycolyse est une étape métabolique qui se déroule dans le cytoplasme et au contact de la membrane externe des mitochondries. Le flux glycolytique est régulé par trois enzymes régulatrices – l’hexokinase (HK, E.C. 2.7.1.1) la phosphofructokinase (PFK, E.C. 2.7.1.11) et la pyruvate kinase (PK, EC 2.7.1.40) – en fonction de l’équilibre énergétique de la cellule. Les caractéristiques des isoenzymes glycolytiques gliales favorisent des taux glycolytiques plus importants par rapport au neurone. Au niveau du cerveau sain on retrouve essentiellement l’isoenzyme HK I. Elle apparaît à la fois sous forme libre, soluble dans le cytoplasme, et sous forme liée aux canaux anioniques voltage-dépendants (VDAC) de la mitochondrie. Ces VDAC sont au contact des translocases des nucléotides adénylés (ANT), qui permettent l’entrée de l’adénosine diphosphate (ADP) et la sortie de l’ATP de la Astrocyte Glucose Glut I Glut I MCT2 Glucose Lactate Glucose Glycogène Glycolyse 2 ATP Pyruvate LDH 1 Glycolyse 2 ATP MCT2 Lactate LDH 5 Pyruvate Acétyl-CoA Acétyl-CoA Cycle des acides tricarboxyliques 30 ATP MCT1 MCT4 MCT2 Lactate Cycle des acides tricarboxyliques 30 ATP Espace intercellulaire Figure 1. Représentation hypothétique des échanges métaboliques entre l’astrocyte et le neurone « astrocyte-neuron lactate shuttle ». Dans cette hypothèse le lactate produit par l’astrocyte (riche en LDH5) est excrété dans l’espace intercellulaire grâce au transporteur MCT1 ou il est capté par le neurone activé grâce au transporteur MCT2. Le lactate est transformé en pyruvate par le neurone riche en LDH1 et utilisé comme substrat énergétique [12]. Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 133 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue générale mitochondrie, aux endroits où la membrane externe est rapprochée de la membrane interne. L’HK s’organise en tétramère au contact du complexe VDAC-ANT, qui est stabilisé grâce à l’ADP (figure 2). L’HK ainsi fixée à la mitochondrie est très peu sensible à la protéolyse cytoplasmique et présente donc une demi-vie allongée par rapport à la forme soluble [15]. Son inhibition par les produits de sa réaction, en particulier par le glucose 6-phosphate, est quasiment abolie. Le pH intracellulaire (pHi) régule le degré de liaison : l’acidose favorise la forme soluble et diminue de cette manière le flux glycolytique [16]. L’activité de la PFK est stimulée par une chute de la charge énergétique. Une baisse du pH, résultant d’une surproduction de lactate, ralentit la glycolyse par inhibition de la PFK, ce qui évite l’acidose intracellulaire. La glycolyse augmente seulement à partir du moment où les modulateurs positifs de la PFK (ADP, adénosine monophosphate (AMP), AMP cyclique et fructose 1,6bisphosphate) excèdent leurs concentrations critiques dans le milieu [4]. Les neurones expriment essentiellement la PFK1 alors que les astrocytes expriment également la PFK2 et surtout l’isoenzyme PFK2.3, qui possède un rapport d’activité kinase/bisphosphatase le plus élevé [14, 17]. Cette isoenzyme astrocytaire favorise donc la synthèse d’un des plus puissants activateurs de la PFK1 dans l’astrocyte, le fructose 2,6-bisphosphate. La synthèse du pyruvate cérébral est catalysée par la PK, dont la forme M est largement majoritaire dans le cerveau par rapport à la forme L (forme modulable par les hormones). Elle est activée allostériquement par le fructose 1,6-bisphosphate et inhibée par l’ATP et l’alanine, ATP ADP PCr HK cytosol VDAC PCr CK ATP ADP ANT ATP ADP F0F1 ATP synthase mais aussi par phosphorylation par la protéine kinase A dépendante de l’AMP cyclique. Devenir du pyruvate La transformation du pyruvate en lactate est catalysée par la LDH et s’accompagne de l’oxydation cytosolique du NADH,H+. Dans les conditions physiologiques, 13 % du pyruvate cérébral est transformé en lactate [18]. Dans des conditions d’anaérobiose ou lorsque le rapport NADH,H+/ NAD+ est élevé, quand la glycolyse excède l’utilisation des métabolites par le cycle de Krebs, le pyruvate produit est converti en lactate. Cette réaction permet de continuer à faire fonctionner la glycolyse en permettant l’oxydation du glycéraldéhyde 3-phosphate par le NAD+. Ceci est uniquement possible lorsque le lactate ne s’accumule pas, étant donné son effet inhibiteur de la glycolyse. La pyruvate déshydrogénase (PDH, EC 1.2.1.51) détermine le flux du pyruvate vers la voie oxydative sous la dépendance du potentiel rédox et de l’équilibre entre richesse et besoin énergétiques. Au niveau cérébral, 50 % de l’enzyme se trouve sous forme activée. Le pyruvate protège l’enzyme de son inactivation par phosphorylation [4]. Particularités métaboliques des mitochondries Les mitochondries du cerveau ont une affinité plus importante pour l’oxygène que les mitochondries hépatiques. Elles se distinguent aussi de celles des autres tissus par leur teneur plus élevée en enzymes non mitochondriales, comme l’HK, la créatine kinase (CK, EC 2.7.3.2), et peutêtre la LDH. La CK est liée aux ANT du côté de l’espace intermembranaire et l’HK du côté cytosolique [19]. L’HK et la CK fonctionnent pour maintenir des niveaux d’ADP élevés à proximité de la mitochondrie en transférant un groupement phosphoryle à partir de l’ATP sur la créatine ou le glucose, assurant ainsi la stimulation de l’activité respiratoire. Les taux élevés de la respiration mitochondriale à l’équilibre sont liés à la disponibilité locale des substrats et au rapport ADP/ATP qui est élevé à proximité de la mitochondrie, grâce à la formation des complexes ANT-enzyme. Cette importante synthèse locale de l’ADP n’est pas forcément reflétée par les dosages effectués sur des homogénats de tissu cérébral, qui indiquent des rapports ATP/ADP globalement élevés [20]. Maintien de la charge énergétique cérébrale – Rôle des astrocytes Figure 2. Organisation de l’hexokinase I (HK I) au contact de la membrane mitochondriale : l’HK I est liée aux canaux anioniques voltage dépendants mitochondriaux (VDAC), eux-mêmes au contact des translocases des nucléotides adénylés (ANT). Le complexe VDAC-ANT-HK I est stabilisé grâce à l’ADP et l’HK I se trouve ainsi protégée de la protéolyse [18]. 134 La charge énergétique du cerveau à l’état physiologique est globalement élevée mais variable en fonction de la spécialisation métabolique de l’astrocyte, qui elle est liée à la localisation anatomique, ainsi qu’au microenvironnement au contact de la cellule. Les niveaux globalement élevés d’ATP cérébral sont conservés lors d’une augmenAnn Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Métabolisme énergétique du tissu cérébral tation modérée de l’utilisation des réserves énergétiques grâce aux réactions faisant intervenir l’adénylate kinase et la CK-BB, qui sont en équilibre avec les réactions cataboliques. Les astrocytes sont considérés comme des cellules à fort potentiel glycolytique et donc énergétique. En effet, il a été observé que l’inhibition de la respiration mitochondriale stimule fortement la glycolyse dans les astrocytes, mais pas dans les neurones. Ces derniers sont considérés comme des cellules qui basent leur production d’énergie essentiellement sur la phosphorylation oxydative [21]. Environ un tiers de l’ATP astrocytaire serait d’origine glycolytique. Les astrocytes seraient responsables d’au moins 15 % du métabolisme oxydatif du cerveau, soit 50 % de celui des neurones [14]. Les tumeurs gliales Les gliomes sont des tumeurs issues des différentes lignées cellulaires de la névroglie épithéliale, de la macroglie et de l’oligodendroglie ou leurs précurseurs. Une composante microgliale est souvent présente au sein des gliomes, réalisant un infiltrat inflammatoire de la tumeur. Les caractéristiques métaboliques des cellules tumorales des gliomes dépendent entre autre de la structure cellulaire et anatomique ainsi que du rôle des différentes cellules gliales en physiologie. Les tumeurs cérébrales représentent 5 % des cancers humains [22] et constituent une source importante de morbidité et de mortalité liée aux cancers. Le diagnostic de tumeur cérébrale primaire est posé chez 11 à 12 pour 100 000 personnes par an, et on considère que dans la population générale 1 enfant sur 1 300 développera une tumeur cérébrale primaire avant l’âge de 20 ans. Les gliomes représentent 49 % des tumeurs primaires cérébrales dont 15 % chez l’adulte et 25 % chez l’enfant sont des gliomes de bas grade [23]. Les gliomes sont des cancers différents des autres néoplasmes sous de nombreux aspects. La classification de l’OMS distingue quatre grades de gliomes basés sur l’aspect histologique du tissu. Les grades I et II correspondent au bas grade, les grades III et IV correspondent aux gliomes de haut grade (gliomes malins). Le degré de malignité des gliomes est variable. Cependant, même les gliomes de bas grade restent redoutables en raison de leur tendance fréquente à la transformation maligne au cours du temps et de leur haut potentiel d’infiltration. La moitié des gliomes de bas grade subit une transformation maligne dans les 5 ans. Données actuelles sur le métabolisme des gliomes Comme dans les autres cancers, de profondes modifications du métabolisme énergétique ont été décrites dans les Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 gliomes [18]. La majorité des études actuellement publiées concernent l’exploration in vivo, grâce aux différentes méthodes d’imagerie médicale. Les travaux effectués sur des cultures de différentes lignées de cellules de gliomes, sur des xénogreffes de tumeurs ou des gliomes induits chez l’animal ont permis de préciser certains aspects spécifiques de la physiopathologie biochimique et moléculaire de ces tumeurs. Ces travaux ont ouvert la recherche sur de nouvelles cibles thérapeutiques avec le souci de mieux prendre en charge les patients atteints de cette pathologie tumorale complexe. Des mutations ont été observées dans certains gliomes, en particulier la perte du bras long du chromosome 10 [24], qui porte les loci de certains gènes suppresseurs de tumeur, comme celui qui code pour la protéine PTEN (phosphatase and tensin homolog), une phosphatase, qui déphosphoryle le phosphatidylinositol 3,4,5-phosphate. La perte de fonction ou l’absence de la protéine PTEN ainsi que cette activation des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) observées dans un grand nombre de gliomes, induit une augmentation de l’activité de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K, EC 2.7.1.137) qui est responsable de l’activation de Akt, qui joue un rôle important dans le développement et la progression des gliomes, et du HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) [25-27]. La mutation de PTEN provoque également la perte de son contrôle inhibiteur sur l’activité transcriptionnelle régulée par HIF-1 [25]. Par ailleurs, la perte ou l’inactivation de la protéine p53, qui est un événement précoce dans la genèse des gliomes [28], stabilise la sous-unité HIF-1a [25]. Or, on sait aujourd’hui que HIF-1 est responsable de l’augmentation de l’expression des gènes codant pour certaines enzymes de la glycolyse comme la PFK, la phosphoglycérate kinase, l’aldolase, l’énolase, l’isoenzyme PK-M, la LDH5, ainsi que ceux codant pour les transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT3 [29-31]. La glycolyse ainsi stimulée permet de maintenir des concentrations élevées en ATP et de résister à l’hypoxie. Des anomalies de l’expression des transporteurs membranaires du glucose ont également été rapportées. Les gliomes humains expriment les ARNm de GLUT1, mais sans expression de la protéine correspondante. La présence de ces ARNm serait inversement corrélée à l’agressivité de ces tumeurs [32]. Bien que certains auteurs aient décrit une augmentation de l’expression des transporteurs GLUT1 dans les cellules bordant les régions nécrotiques de gliomes de rats xénogreffés à partir de cellules C6, ce serait l’hypoxie, par l’intermédiaire de HIF-1, ainsi que l’acidose au niveau de ces régions, qui induit l’augmentation du nombre de ces transporteurs [29]. Il a été rapporté que l’abondance des ARNm de GLUT3 était corrélée au grade de la tumeur. La glycoprotéine GLUT3 a été mise en évidence dans les gliomes les plus agressifs, les glioblastomes (GBM), mais pas dans les 135 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. revue générale gliomes de grades I-III. GLUT3 serait donc l’isoforme majeure dans les gliomes malins [32, 33]. Le faible Km de GLUT3 pour le glucose peut assurer un apport constant de glucose à la cellule tumorale, même en cas de diminution de la concentration extracellulaire. L’étude de l’étape limitante du transport du glucose sur des cultures de cellules de gliomes a montré que pour des concentrations extracellulaires inférieures à 3 mM, ce serait le système de transport membranaire qui serait limitant, alors que pour les concentrations supérieures à 3 mM, la phosphorylation par l’HK deviendrait limitante [34]. Enfin, les jonctions gap semblent également jouer un rôle dans la consommation du glucose dans les gliomes [35]. Consommation gliale du glucose et formation de lactate Les faibles concentrations en glucose du tissu glial tumoral par rapport au cerveau sain reflètent la forte activité glycolytique des gliomes [36]. Cependant, il existe de fortes variations inter-tumorales qui n’ont pas permis d’établir des normes de concentrations en glucose caractéristiques dans les gliomes par rapport au tissu cérébral sain [34]. L’augmentation de la glycolyse observée dans les gliomes est liée à la fois au type cellulaire constituant la tumeur – les cellules gliales étant décrites comme ayant une plus forte capacité glycolytique par rapport aux neurones – et à des modifications de la régulation de cette voie métabolique. L’apport d’une quantité suffisante de glucose aux cellules du gliome est indispensable pour assurer leur prolifération et leur survie. Des expériences chez le rat ont montré que la consommation de glucose commence à diminuer en dessous d’une valeur seuil de débit de perfusion. Ce seuil est plus élevé pour les gliomes que pour le tissu cérébral sain. Ceci peut refléter une vascularisation moins efficace et/ou un transport moins efficace du glucose vers le gliome [37]. De nombreuses publications plaident en faveur de l’existence dans les gliomes d’une glycolyse dite « aérobie » ou effet Warburg. Des taux de glycolyse supérieurs au tissu cérébral sain, objectivés par des rapports lactate/pyruvate et des concentrations en ATP élevés, ont été observés dans les GHG (gliomes de haut grade) [38-40]. Les rapports lactate/pyruvate sont corrélés aux concentrations en ATP dans ces tumeurs [38]. Bien qu’une tumeur plus agressive produise plus de lactate [41, 42], la concentration en lactate n’est pas corrélée au degré d’hypoxie des cellules [36]. La destinée du lactate dans les gliomes est controversée. Les études récentes des gliomes par SRM (spectroscopie par résonance magnétique), suggèrent qu’il existe une distribution homogène du lactate dans la tumeur. Des concentrations importantes en lactate ont été observées et dans les régions normalement perfusées et dans les régions faiblement perfusées [36]. Dans les tumeurs normalement perfusées, la clairance du lactate pourrait 136 s’effectuer par voie sanguine. Une nouvelle hypothèse concernant le recyclage intracellulaire du lactate via la néoglucogenèse et la glycogénogenèse a été proposée récemment [30]. Activité des enzymes glycolytiques L’activité HK varie énormément selon les tumeurs, mais elle est globalement plus faible dans les gliomes que dans le tissu cérébral sain. Cette baisse d’activité serait plus marquée dans les GHG que dans les GBG (gliomes de bas grade) [38-40, 43]. Ceci peut s’expliquer en partie par la perte du chromosome 10, observée dans certains GHG, le locus du gène codant pour l’HK I étant situé sur ce chromosome. En effet, Oudard et al. ont observé que les ARNm de l’HK I étaient diminués par rapport au tissu cérébral sain et davantage dans les gliomes présentant une perte du chromosome 10 [40]. Cependant, cette activité HK diminuée, mesurée ex vivo dans les gliomes humains, ne semblait pas limiter la glycolyse aérobie in vivo, laquelle demeurait plus importante par rapport au cerveau sain [38]. La présence de l’isoenzyme fœtale HK II a été observée de façon plus abondante dans les astrocytomes de haut grade par rapport aux astrocytomes de bas grade [44, 45]. Il n’existe pas de données dans la littérature sur l’isoenzyme HK II liée à la mitochondrie et le comportement cinétique de cette isoenzyme mitochondriale est peu connu [46]. L’hypothèse d’une augmentation de l’efficacité de la glycolyse grâce à la liaison de l’HK II à la mitochondrie n’est pas à rejeter en l’état actuel des connaissances (figure 3). L’activité de la PFK mesurée sur des gliomes humains malins est également apparue diminuée par rapport au tissu cérébral sain [43, 44, 47, 48]. Les gliomes présentent une tendance à sur-exprimer la sous-unité L et diminuer l’expression de la sous-unité M de la PFK, tandis que l’expression de la sous-unité C, la moins sensible à la régulation allostérique, est similaire au cerveau sain. L’hypothèse que le moteur de la glycolyse in vivo ne soit pas la quantité d’enzyme présente, mais son comportement vis-à-vis des inhibiteurs allostériques est donc également valable pour la PFK. Enfin, la vitesse maximale d’activité enzymatique de la PK dans les prélèvements de gliomes humains a été trouvée proche des activités PK mesurées sur des échantillons de cerveau sain. Dans les gliomes malins il a été observé une production largement prédominante de l’isoenzyme PK-K, dont le degré d’expression serait corrélé à la malignité tumorale [44, 45, 48]. L’isoenzyme de type K présente une moindre affinité pour le PEP et est plus sensible à l’inhibition par l’alanine que le type M. Dans les gliomes, l’expression de l’isoenzyme K serait accompagnée de sa phosphorylation, dont les répercussions métaboliques sont incertaines. Il a été décrit que le degré de phosAnn Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Métabolisme énergétique du tissu cérébral phorylation est corrélé à la production de lactate d’origine glycolytique [45]. Comme pour la PK, la vitesse maximale de l’activité enzymatique de la LDH dans les gliomes est similaire à celle mesurée dans le tissu cérébral sain [39, 40, 49]. Aucune corrélation n’a pu être établie entre l’activité de la LDH et les concentrations élevées en lactate. Cependant, la teneur en LDH5 apparaît beaucoup plus élevée que dans le tissu sain [44, 50] et une plus importante proportion de l’isoenzyme LDH5 a été retrouvée dans les astrocytomes haut grade, alors que les astrocytomes de bas grade et les oligodendrogliomes expriment préférentiellement l’isoenzyme LDH1 [44, 45, 51]. Certains auteurs ont donc proposé l’analyse des isoenzymes de la LDH pour la définition biochimique du grade des gliomes [51]. Métabolisme énergétique mitochondrial et charge énergétique des cellules gliales tumorales L’activité respiratoire apparaît diminuée aussi bien dans les GHG que dans les GBG. Le rapport consommation en oxygène/consommation en glucose est environ 3 fois plus faible par rapport au cerveau sain [37, 52]. Une diminution des activités de certaines enzymes du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire a été observée [47-49, 52]. Ces activités semblent plus basses dans les astrocytomes que dans les oligodendrogliomes [47]. Le dosage des ARNm du génome mitochondrial sur des GBM a montré une expression diminuée de tous les gènes mitochondriaux par rapport à un tissu cérébral sain d’adulte [53]. Ces observations pourraient expliquer en partie la raison pour laquelle les cellules de gliome doivent tirer leur énergie de la voie glycolytique. Dans la grande majorité des gliomes humains, les concentrations en ATP et la charge énergétique sont maintenues aussi élevées, voire plus élevées que dans le cerveau sain, et ce, de façon indépendante de l’état de vascularisation de la tumeur. De même, les concentrations en métabolites représentant la charge énergétique restent également élevées par rapport au tissu cérébral sain dans ces conditions [40, 48]. L’activité de l’adénylate kinase, qui assure la formation d’ATP à partir d’ADP, est également significativement plus élevée dans les gliomes malins par rapport au cerveau sain [48, 49]. Une corrélation inverse entre l’activité ATPasique et le grade du gliome a par ailleurs été décrite. Cette activité ATPasique n’augmente pas lorsque les concentrations locales en oxygène augmentent [44], ce qui souligne l’indépendance relative du métabolisme énergétique des gliomes par rapport à l’oxygène. Le facteur limitant la synthèse des protéines, la viabilité et la prolifération de ces tumeurs est la disponibilité en glucose [37]. Il est connu que l’ATP extracellulaire favorise la prolifération des cellules d’astrocytome humain et que les 5’-nucléotidases jouent un rôle important dans la régulation de la signalisation liée aux purines extracellulaires. Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 La libération d’ATP dans le milieu extracellulaire a des effets stimulateurs, voire cytotoxiques sur les cellules environnantes grâce à son interaction avec les récepteurs P2Y et P2X. Les lignées cellulaires de gliomes présentent une capacité extrêmement réduite à hydrolyser les nucléosides tri- et di-phosphates. Leurs activités 5’-nucléotidasiques se trouvent diminuées par rapport aux astrocytes sains. Les gliomes, ainsi que les interfaces avec le tissu sain, présentent des concentrations élevées en nucléotides extracellulaires par rapport aux astrocytes sains. Ces derniers joueraient un rôle dans la prolifération et la transformation maligne [54]. Hypothèses de l’adaptation métabolique des cellules gliales tumorales Les observations expérimentales que nous venons de décrire, qui définissent un comportement métabolique énergétique spécifique des cellules gliales tumorales, ont A CO2 +H2O Hexokinase Glucose ATP Glucose 6-P AMP ADP+Pi Fructose 6-P Fructose 1,6 bisphosphatase Acétyl-CoA O2 6-Phosphofructo 1-kinase Fructose 1, 6-P2 AMP Phosphoenolpyruvate Pyruvate kinase type L, M, R Pyruvate B CO2 Hexokinase +H2O ATP Glucose ATP Glucose 6-P Fructose 6-P Glutamate Glutamine O2 6-Phosphofructo 1-kinase Fructose 1, 6-P2 Phosphoenolpyruvate Pyruvate kinase type M2 Pyruvate Glutamate Lactate Figure 3. Métabolisme glycolytique et énergétique dans une cellule différenciée (A) et dans une cellule tumorale (B). Dans la cellule gliale tumorale il y a surexpression de la forme liée de l’hexokinase, l’isoenzyme 2.3 phoshofructokinase et de la frome M de la pyruvate kinase [62]. 137 revue générale permis de proposer différents mécanismes d’adaptation du métabolisme glycolytique et de la contribution énergétique des cellules gliales au métabolisme énergétique du tissu cérébral tumoral. Parmi ces mécanismes hypothétiques, nous détaillerons plus particulièrement la participation du métabolisme du glycogène au recyclage du lactate, et la coopération énergétique intercellulaire caractéristique des cellules gliales tumorales. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Participation du métabolisme du glycogène au recyclage du lactate L’activité de la glycogène synthase (GS) et son substrat, l’UDP-glucose et ses précurseurs, sont augmentés dans les gliomes, alors que l’activité de la glycogène phosphorylase (GP) est diminuée [31, 48], avec un rapport GS/GP jusqu’à 13 fois supérieur par rapport au tissu sain [44]. Cependant, les concentrations en glycogène sont similaires à celles d’un cerveau sain [48], voire diminuées [31, 39]. Une étude récente de Beckner et al. a permis de proposer l’hypothèse suivante [55] : le lactate produit par la glycolyse pourrait être converti en glucose puis en glycogène. Ce recyclage intracellulaire du lactate permettrait d’éviter l’acidification intracellulaire et ses effets métaboliques délétères. Le maintien d’un équilibre dynamique entre synthèse et dégradation du glycogène permettrait ainsi à la glycolyse de continuer à produire de l’ATP et du lactate, en régénérant parallèlement le NAD+, même lorsque la tumeur est faiblement vascularisée. L’activation de la GS permet au lactate d’intégrer le glycogène, dans les cellules dotées d’un potentiel de néoglucogenèse, dont les astrocytes font partie [30]. La glycogène synthase kinase 3 (GSK3) est la voie majoritaire constitutive de l’inhibition de la GS. La GSK3 est inactivée par phosphorylation grâce à l’hyperactivité de Akt, lorsque la protéine PTEN est mutée (figure 2) [56]. Or, cette mutation est retrouvée dans une grande majorité des gliomes, et contribue à un équilibre en faveur de l’activation, par déphosphorylation, de la GS. L’effet inhibiteur du lactate vis-à-vis de la PFK serait ainsi limité par son stockage sous forme de glycogène dans des compartiments ou des régions cellulaires à part. Cette hypothèse permettrait donc d’expliquer l’observation d’un potentiel invasif plus important des gliomes présentant des mutations de PTEN. Mise en place d’une coopération métabolique intercellulaire Les études menées sur des cellules de gliomes en culture ont permis d’identifier l’existence de populations cellulaires avec des profils métaboliques différents, capables de former des entités à coopérativité intercellulaire propice à 138 l’homéostasie et à l’autonomie métabolique des gliomes. Ainsi, Griguer et al. [50] ont observé que les cellules de gliome humain peuvent être classées en 2 phénotypes métaboliques : un phénotype métabolique dépendant de la phosphorylation oxydative (lignée D-54MG) et un phénotype dépendant de la glycolyse (lignée U-251MG). Les cellules de la lignée D-54MG ont une survie prolongée lors d’une carence en glucose et sont sensibles aux inhibiteurs de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ces cellules ne peuvent cependant pas utiliser le pyruvate comme substrat énergétique. L’analyse des isoenzymes de la LDH de cette lignée a montré qu’elle exprime la LDH1 et la LDH5. La lignée U-251 MG est sensible à la carence en glucose mais résiste aux inhibiteurs de la chaîne respiratoire. L’addition de lacatate ou du pyruvate dans le milieu de culture prolonge leur survie en cas de carence en glucose. L’analyse des isoenzymes de la LDH a montré que cette lignée exprime la LDH1 uniquement. Ces résultats obtenus sur des cultures cellulaires montrent l’existence possible d’une coopération métabolique entre populations cellulaire au sein de la tumeur. Le lactate, produit et libéré par des cellules de métabolisme « D-54MG – like », pourrait donc être utilisé en tant que substrat énergétique par les cellules de métabolisme « U-251MG – like » au sein de la même tumeur (figure 3). Cette hypothèse permettrait d’expliquer, d’une part, l’absence d’accumulation de lactate et, d’autre part, une hétérogénéité métabolique qui serait à l’origine de la variabilité des paramètres métaboliques rapportée dans différentes publications. Oude Weernink et al. [45] ont étudié la production de lactate sur trois lignées de cellules de gliomes en présence de concentrations variables en glucose. Dans deux lignées, la concentration en lactate extracellulaire a augmenté de façon linéaire et proportionnellement aux concentrations en glucose du milieu de culture. En revanche, pour une lignée de GBM, la production de lactate est apparue déjà maximale pour la plus faible concentration en glucose. Pour une concentration faible de glucose, cette lignée a produit du lactate à des concentrations environ doubles de celles des autres lignées cellulaires pour de fortes concentrations de glucose. Cette étude suggère qu’il puisse exister au sein d’un gliome in vivo des populations cellulaires « de secours » pouvant maintenir une glycolyse même en présence de faibles concentrations en glucose. Les informations fournies par ces études confirment une fois de plus que les cellules de gliomes humains sont globalement dépendantes de la glycolyse pour proliférer, mais que la tumeur s’adapte pour continuer d’évoluer d’une manière autonome, même dans des conditions considérées comme défavorables pour une cellule saine. Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 Métabolisme énergétique du tissu cérébral Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Étude métabolique de la tumeur gliale et classification des gliomes La classification de l’OMS, qui se base sur des critères exclusivement histologiques, tente d’appréhender des processus hautement complexes de la dynamique biologique dans un cadre empirique. En effet, Il existe une hétérogénéité moléculaire d’origine multifactorielle marquée entre gliomes de même grade histologique, ainsi qu’une variation des microenvironnements régionaux au sein d’une même tumeur [57], et entre les tumeurs de différents patients [45, 48, 50, 57]. L’analyse moléculaire des gliomes prend donc de plus en plus d’importance, afin de mieux comprendre les aspects physiopathologiques, et rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d’améliorer le pronostic des patients. Dans ce contexte, il apparaît nécessaire de chercher des relations entre modifications métaboliques non avec le grade histologique mais avec des arguments plus objectifs, tels que les dérégulations génétiques, d’une part (gènes PTEN, EGFR, EGF, TP53) et, d’autre part, avec l’évolution d’un point de vue clinique dans le cadre d’études prospectives. Ainsi, des études par TEP ont pu montrer que le rapport « captation du 18-fluoro-déoxyglucose (18F-DG) par le tissu tumoral / captation de 18F-DG par le tissu sain » aurait une valeur pronostique en termes de survie : lorsqu’il est inférieur à 1,4, la médiane de survie serait de trois à quatre fois supérieure [58]. Une approche quantitative de la consommation de glucose par la région cérébrale explorée est théoriquement possible en considérant la compétition du 18F-DG avec le glucose [42, 59]. Il faut cependant rester critique face à toute extrapolation du métabolisme du 18F-DG tumoral à celui du glucose de la tumeur, car il existe des interférences : le 18F-DG peut être capté par les cellules inflammatoires de la matrice extracellulaire [60], par du tissu sain dans les tumeurs infiltrantes ou par des cellules endothéliales, métaboliquement très actives, comme dans le cas des astrocytomes pilocytiques [42]. L’expression modifiée et variable des transporteurs GLUT [61] et des isoenzymes de l’HK, ainsi que le degré variable de liaison de l’HK à la mitochondrie dans les gliomes, modifient en effet la cinétique du traceur [59]. De plus, le Km et la Vmax de l’HK II pour le 18F-DG ont été très peu étudiés. Le Km pour le 18F-DG serait environ 3 à 4 fois plus élevé [59], alors qu’il est 10 fois plus élevé pour le glucose [46] par rapport à celui de l’HK I. La Vmax de l’HKII pour le 18F-DG serait environ 40 % inférieure à celle du glucose, alors que la Vmax de l’HK I est similaire pour les deux substrats. De plus, le Km de l’HK II liée au complexe VDAC-ANT augmente de 8 fois pour le 18F-DG alors qu’il diminue pour le glucose [59]. Certains auteurs avancent que la captation du glucose, extrapolée à partir de la cinétique de captation du18F-DG, serait corrélée Ann Biol Clin, vol. 66, n° 2, mars-avril 2008 positivement au grade et à l’agressivité de la tumeur, à la densité cellulaire et à la survie des malades [42]. Conclusion Les travaux menés jusqu’à présent permettent de supposer que plus une tumeur est agressive, plus son métabolisme semble dépendant de la glycolyse aérobie, productrice de lactate, métabolite essentiel à la survie de la tumeur. Ces modifications semblent être orchestrées par une activation de voies de signalisation spécifiques liées aux RTK ; l’hyperactivité de la protéine Akt et de HIF-1 dans les tumeurs agressives étant déterminante. Cette observation permet d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et justifie les études précliniques entreprises surtout pour les GHG, et qui visent à découpler l’HK de ses récepteurs mitochondriaux [41] ou à diminuer l’expression de Akt [62]. Les études publiées jusqu’à l’heure actuelle concernent principalement des modèles expérimentaux de GHG. De telles investigations pourraient être utiles pour des GBG afin d’envisager des cibles spécifiques pour limiter l’invasion tumorale et empêcher leur progression vers le haut grade. Remerciements. Les auteurs remercient V. Amoros pour son aide secrétariale. Références 1. Qutub AA, Hunt CA. Glucose transport to the brain : a systems model. Brain Res Brain Res Rev 2005 ; 49 : 595-617. 2. Barros LF, Porras OH, Bittner CX. Why glucose transport in the brain matters for PET. Trends Neurosci 2005 ; 28 : 117-9. 3. Pardridge WM. Transport of insulin-related peptides and glucose across the blood-brain barrier. 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