Cellules souches mésenchymateuses et immunotolérance : vers

Revue
Hématologie 2007 ; 13 (4) : 235-42
Cellules souches mésenchymateuses
et immunotolérance :
vers quelles applications cliniques ?
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Mesenchymal stromal cells and immune tolerance:
towards clinical applications?
Danièle Noël1,2,3
Farida Djouad2,3,4
Dominique Mrugala2,3
Carine Bouffi2,3
Christian Jorgensen2,3,5
1
Inserm, U844, 34091 Montpellier,
France
2
Université montpellier 1,
UFR de médecine, 34000 Montpellier,
France
3
Unité de thérapie cellulaire et
génique, Hôpital Saint-Eloi,
34295 Montpellier, France
<[email protected]>
4
Adresse actuelle :
Cartilage Biology and Orthopaedics
Branch, NIH, Bethesda, USA
5
Service d’immuno-rhumatologie,
Hôpital Lapeyronie,
34295 Montpellier, France
Résumé. Les cellules stromales mésenchymateuses multipotentielles, ou cellules
souches mésenchymateuses (CSM), sont isolées principalement de la moelle
osseuse et du tissu adipeux mais elles ont été identifiées dans d’autres tissus tels que
le synovium, le périoste ou le placenta. Elles se caractérisent par leur propriété
d’adhérence au plastique, leur phénotype et leur capacité de différenciation en
trois lignages cellulaires (chondrocytes, ostéoblastes et adipocytes). Plus récemment, ces cellules ont montré leur capacité à échapper à la reconnaissance
immunitaire et à inhiber les réponses immunes. Les CSM peuvent moduler la
fonction de la majorité des populations de cellules immunitaires, incluant les
cellules présentant l’antigène, les cellules T, les cellules B et les cellules natural killer.
Le but de cette revue est de faire le point sur les mécanismes moléculaires, encore
mal connus, qui sont responsables de l’effet immunosuppresseur induit par les
CSM. Enfin, une présentation des données obtenues in vivo dans différents modèles
expérimentaux ainsi que les applications thérapeutiques potentielles sont également décrites.
Mots clés : cellule souche mésenchymateuse, immunosuppression, caractérisation
Abstract. Multipotent mesenchymal stromal cells, or mesenchymal stem cells
(MSC), are isolated mainly from bone marrow and adipose tissue but are identified
in other tissues such as synovium, periosteum or placenta. They are characterized
by their property to adhere to plastic, their phenotype and their ability to
differentiate into three lineages (chondrocytes, osteoblasts and adipocytes). More
recently, these cells were shown to escape immune recognition and inhibit immune
responses. MSC may modulate the function of the major immune cell populations,
including antigen-presenting cells, T cells, B cells and natural killer cells. The aim of
this review is to focus on the molecular mechanisms, still poorly understood, which
are responsible of the immunosuppressive effects mediated by the MSC. Finally, the
data obtained from in vivo experimentation in various animal models as well as
potential therapeutic applications will be presented.
doi: 10.1684/hma.2007.0161
Key words: mesenchymal stem cell, immunosuppression, characterization
Tirés à part :
D. Noël
Hématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
235
Définition de la cellule stromale
mésenchymateuse multipotentielle
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Les CSM ont tout d’abord été identifiées en 1966 dans le
compartiment stromal de la moelle osseuse [1]. Elles ont été
également isolées de nombreux tissus, en particulier du tissu
adipeux, de la membrane synoviale, du cartilage, du
périoste, du placenta et du sang de cordon [2]. Depuis,
d’autres types de cellules souches adultes possédant un
potentiel de différenciation plus étendu ont été identifiées
dans la moelle osseuse. Il s’agit notamment des cellules
progénitrices adultes multipotentielles (MAPC) et des cellules
multipotentielles inductibles isolées de la moelle adulte
(MIAMI) [3, 4]. Les CSM sont les cellules souches les plus
étudiées et les mieux caractérisées bien que, selon les laboratoires, différentes méthodes d’isolement, d’amplification et de
caractérisation sont utilisées. Les méthodes d’isolement les
plus couramment utilisées font appel à la culture des cellules
mononucléées de la moelle osseuse sur boîte de culture soit
directement sans lyse des érythrocytes soit après une étape
de centrifugation sur gradient de ficoll. Certaines équipes
procèdent à une sélection positive des CSM à partir de la
moelle totale grâce à l’expression de marqueurs de surface,
tels que STRO-1 ou le nerve growth factor receptor
(NGFR)/CD271 [5, 6]. Ainsi, dans un souci de clarification
de la nomenclature et pour favoriser le développement d’études comparatives entre laboratoires, la Société Internationale pour la Thérapie Cellulaire (ISCT) a récemment proposé
une définition de la CSM [7]. La CSM est définie selon trois
critères :
– ses propriétés d’adhérence au plastique,
– son phénotype : CD14- ou CD11b-, CD19- ou CD79a-,
CD34-, CD45-, HLA-DR-, CD73+, CD90+, CD105+,
– sa capacité à se différencier en trois lignages : chondrocyte, ostéoblaste et adipocyte.
Par ailleurs, les CSM sont caractérisées par l’expression, ou
l’absence d’expression, de nombreux autres marqueurs de
surface (tableau 1).
Caractéristiques de la cellule
stromale mésenchymateuse
multipotentielle
La capacité de différenciation des CSM en os, cartilage et
tissu adipeux a été décrite et caractérisée dans de nombreux
Tableau 1
Caractérisation phénotypique des cellules stromales mésenchymateuses multipotentielles :
principaux marqueurs utilisés
Nom usuel
ALCAM
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
NCAM
HCAM
VCAM
ITG-a1
ITG-a2
ITG-a3
ITG-a4
ITG-a5
ITG-a6
Chaîne CR4a
Mac1
Tetraspanne
récepteur LPS
Leucocyte common antigen
B7-1/B7-2
HB-15
Thy-1
Endogline
MUC18
BST-1
NGFR
-
CD
CD166
CD54
CD102
CD50
CD56
CD44
CD106
CD49a
CD49b
CD49c
CD49d
CD49e
CD49f
CD11c
CD11b
CD9
CD14
CD19
CD34
CD45
CD80/CD86
CD83
CD90
CD105
CD146
CD157
CD271
STRO-1
Détection
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
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Hématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
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laboratoires [2]. Même si les CSM sont définies par leur
capacité à se différencier vers ces trois lignages cellulaires,
elles possèdent un potentiel de différenciation plus large.
Ainsi, les CSM ont également été décrites pour leur capacité
à se différencier en tendinocytes et ligamentocytes [8]. La
différenciation myogénique des CSM est possible après
culture en présence d’azacytidine pendant 24 heures. Au
bout de 7 jours des myotubes multinucléés sont visibles dans
la boîte de culture [9]. Lorsque les CSM sont traitées à
l’azacytidine, au basic fibroblast growth factor (bFGF) et à
l’amphotéricine, les cellules expriment les marqueurs spécifiques du cardiomyocyte (la desmine, l’a-actine cardiaque, la
chaîne lourde de la myosine et la troponine T cardiaque) et se
mettent à battre spontanément en culture [10]. Elles peuvent
aussi former des cellules neuronales en présence de glial cell
line-derived neurotrophic factor (GDNF) et d’interleukine
(IL)-1b et exprimer les marqueurs caractéristiques des neurones différenciés tels que la neuron-specific enolase (NSE), la
nestine, la microtubule-associated protein 2A (MAP-2a) et la
tyrosine hydroxylase (TH) [11, 12]. Dans une large majorité
des cas, ces études réalisées sur des populations cellulaires
ne permettent pas de conclure sur la multipotentialité des
CSM. Cependant, quelques données sur la nature et l’état
d’engagement de clones non-immortalisés de CSM sont disponibles. Ainsi, dans une première étude, seuls 30 % des
clones présentent un potentiel de différenciation vers les trois
lignages (ostéoblaste, chondrocyte et adipocyte), les 70 %
restants ne possédant qu’un potentiel ostéoblastique/
chondrocytaire ou uniquement ostéoblastique [13]. Plus
récemment, une autre étude a montré que 17 % des clones
de CSM ont la capacité à se différencier vers les trois
lignages alors que 60 et 23 % des clones se différencient,
respectivement, vers deux ou un seul lignage [14]. Dans cette
étude, les clones de CSM se différencient non seulement en
chondrocyte, adipocyte et ostéoblaste mais également en
cellules neuronales.
Au-delà des critères définis par l’ISCT, les CSM présentent
d’autres propriétés caractéristiques. Ce sont des cellules de
soutien de l’hématopoïèse en fournissant aussi bien un support physique aux cellules souches hématopoïétiques (CSH)
que les cytokines nécessaires à leur différenciation [15]. Les
CSM synthétisent de très nombreux facteurs de croissance
tels que le stem cell factor (CSF), l’IL-6, le lymphocyte inhibitory factor (LIF), actifs sur les précurseurs hématopoïétiques
les plus primitifs, ou le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), le G-CSF ou le M-CSF agissant sur les
progéniteurs hématopoïétiques ou la thrombopoïétine active
sur les cellules plus matures. Elles produisent également des
régulateurs négatifs de l’hématopoïèse tels que l’IL-8, le
macrophage inflammatory protein (MIP)-1a, le transforming
growth factor (TGF)-b et des cytokines induisant la synthèse et
la sécrétion d’autres cytokines par les macrophages (au
premier chef, les cytokines pro-inflammatoires IL-1 et tumor
necrosis factor (TNF)-a. En fait, ces cytokines ont souvent des
rôles multiples : elles agissent à différents niveaux de l’hémaHématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
topoïèse, sont à la fois régulateurs négatifs et facteurs de
croissance (TGFb, MIP-1a) selon la cible et actifs sur les
cellules hématopoïétiques mais aussi sur les cellules stromales, dont elles contrôlent la prolifération (M-CSF, IL-6, TGFb,
IL-1, TNFa). D’autres cytokines telles que le fibroblast growth
factor (FGF) basique, produites par les cellules stromales,
sont avant tout des facteurs de croissance mésenchymateux,
encore que des effets sur l’hématopoïèse ont également été
décrits [16].
Les CSM produisent aussi des molécules d’adhésion qui sont
des médiateurs impliqués dans le contrôle de l’hématopoïèse
par le stroma : elles peuvent être membranaires ou extracellulaires. Les molécules d’adhésion membranaires sont de différents types. Il peut s’agir de cytokines liées soit directement à
la membrane telles que l’isoforme transmembranaire du SCF,
soit à des molécules membranaires, tel que le sulfate d’héparane liant l’IL-3 et le GM-CSF. Il peut également s’agir de
molécules d’adhésion membranaires proprement dites
appartenant à la classe des intégrines (a1b1, a5b1), à la
superfamille des immunoglobulines (ICAM-1, VCAM-1,
HCA) ou du CD44, ligand de l’acide hyaluronique, ou
d’autres molécules de la matrice extracellulaire (MEC). Par
ailleurs, les cellules stromales synthétisent et assemblent de
nombreuses molécules de la MEC : fibronectines, laminines,
collagènes, tenascines, glycosaminoglycanes. Les molécules
de la MEC donnent à la couche adhérente une architecture
permettant l’ancrage des CSH et servent de réservoir pour un
grand nombre de cytokines (SCF, IL-3, GM-CSF, M-CSF,
TGFb, bFGF, MIP-1a).
Les CSM sont identifiées par leur potentiel clonogénique
déterminé par le test des Fibroblast colony forming units
(CFU-F). Ces CFU-F cultivées à partir de prélèvements de
moelle osseuse ont une fréquence moyenne d’une cellule
pour 104-105 cellules mononucléées [17, 18]. Le pourcentage de cellules mononucléées de la moelle capables de
former des CFU-F diminue avec l’âge du donneur [19]. De
plus, comme pour la majorité des cellules souches adultes,
chaque division cellulaire des CSM est accompagnée d’un
raccourcissement des télomères qui atteignent avec l’âge une
taille critique au-delà de laquelle surviennent des anomalies
de la division.
Enfin, plus récemment, ces cellules ont montré leur capacité à
échapper à la reconnaissance immunitaire et à inhiber les
réponses immunes.
Immunotolérance in vitro
Réaction lymphocytaire mixte
La réaction lymphocytaire mixte ou MLR, basée sur la prolifération de lymphocytes T allogéniques, est le test le plus utilisé
pour mettre en évidence l’effet immunosuppresseur des CSM.
Ce test consiste à mettre en présence des cellules répondeuses (lymphocytes T) et des cellules stimulatrices (cellules
présentatrices d’antigènes telles que les cellules dendritiques
237
(DC) et les macrophages). Ces cellules peuvent être purifiées
ou présentes au sein de populations cellulaires mixtes telles
que les splénocytes ou les cellules mononucléées du sang
périphérique. En réponse à l’activation par les cellules stimulatrices, les cellules répondeuses secrètent de l’IL-2, de l’IFN-c
et prolifèrent. La prolifération cellulaire est détectée par des
mesures d’incorporation de 3H thymidine ou de quantification du nombre de cellules viables par mesure de l’ATP
(directement proportionnel au nombre de cellules) au bout de
3-4 jours de culture. L’addition de CSM dans la MLR permet
de mettre en évidence leur effet sur la prolifération des
cellules répondeuses.
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Inhibition de la réponse immunitaire
Les CSM inhibent la prolifération des lymphocytes T induite
par des antigènes allogéniques (MLR), des mitogènes (phytohémagglutinine ou concavaline A) ou des anticorps anti-CD3
ou CD28. Les CSM inhibent la prolifération de toutes les
sous-populations lymphocytaires T : CD3+, CD4+ ou CD8+.
Elles expriment de base uniquement les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I mais les
molécules de classe II peuvent être induites après stimulation
par l’IFN-c [20-22]. L’augmentation de l’expression des molécules CMH de classe II par l’IFN-c ne semble pas stimuler une
réponse proliférative [20, 21, 23] mais ces données sont
controversées [24, 25]. Le rôle immunomodulateur des CSM
est indépendant de la présence de ces molécules et des CSM
qui expriment ces deux types d’antigènes ou qui en sont
dépourvues, sont tout aussi capables d’inhiber l’activation et
la prolifération des lymphocytes T [23, 26]. Plusieurs études
ont montré que l’effet immunosuppresseur des CSM franchit
la barrière d’espèce puisque des CSM humaines ou murines
peuvent supprimer la réponse prolifératrice de lymphocytes T
allo- ou xénogéniques [27].
L’effet suppresseur des CSM est dose-dépendant, diminuant
avec des quantités décroissantes de CSM dans la MLR mais
une faible concentration de CSM aurait un effet stimulateur
de la prolifération des cellules T [23, 28]. La suppression de
la réponse immunitaire est liée à la présence d’un facteur
soluble, sécrété par les CSM après leur stimulation par des
lymphocytes. Il semble que l’IL-1b sécrété par les cellules
CD14+ et/ou l’IFN-c produit par les lymphocytes T activés ou
les cellules NK sont responsables de l’activation des CSM
[20, 29]. L’identité du facteur soluble produit par les CSM
stimulées ainsi que le mécanisme d’action de ces cellules sont
encore l’objet de controverses.
238
Outre les lymphocytes T, les CSM inhibent la prolifération des
lymphocytes B, stimulés par l’addition d’un mitogène [30]. Le
rôle inhibiteur des CSM sur la prolifération des lymphocytes B
a été confirmé après avoir ajouté dans le milieu de culture de
l’IL-4 et des anticorps anti-CD40 [31]. En outre, une étude
récente montre que la prolifération des cellules B est inhibée
au travers de l’arrêt des cellules au stade G0/G1 du cycle
cellulaire [32].
Les natural killers (NK) et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL)
CD8+ sont des cellules effectrices possédant des propriétés
cytotoxiques importantes pour l’élimination des cellules transformées ou infectées. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL)
CD8+ sont activés après interaction avec les peptides présentés par les molécules du CMH de classe I. Les CSM semblent
insensibles à la lyse des CTL mais sont capables de supprimer
la cytotoxicité des CTL de manière dose dépendante
lorsqu’elles sont présentes au moment du priming des CTL
dans la MLR [33, 34]. Les cellules NK sont constitutivement
cytotoxiques contre les cellules qui n’expriment pas les molécules du CMH de classe I ou lorsque celles-ci ne croisent pas avec
les récepteurs killer de type immunoglobuline (KIR) des cellules
NK. Bien que les CSM ne soient pas lysées par les cellules NK
non activées [34], elles inhibent la production d’IFN-c par des
cellules NK stimulées par l’IL-2 [35] et sont sensibles à la lyse
par des cellules NK activées en IL-2 [36, 37].
Enfin, les CSM modulent la fonction des cellules présentatrices d’antigènes en inhibant l’augmentation des molécules de
costimulation, telles que CD1a, CD40, CD80, CD86 et
HLA-DR lors de la maturation des cellules dendritiques (voir
plus loin, Mécanismes d’action des CSM) [38, 39].
Facteurs solubles sécrétés par les CSM
Parmi les facteurs solubles présentant des propriétés immunosuppressives, le TGF-b et l’hepatocyte growth factor (HGF)
ont été largement étudiés. Bien que des résultats contradictoires aient été rapportés dans la littérature, liés probablement
aux différents types de cellules répondeuses et de mitogènes
utilisés, il semble que le TGF-b seul n’ait aucun rôle inhibiteur
mais il pourrait agir en synergie avec l’HGF [40]. Un rôle
possible d’autres cytokines telles que l’IL-10 ou l’IL-6 a également été décrit [40]. L’IL-6 est sécrétée à des taux élevés par
les CSM après leur stimulation dans une MLR (Djouad et al.,
manuscrit en correction) et l’addition d’anticorps recombinants restore partiellement la prolifération lymphocytaire
[38, 39].
La prostaglandine E2 (PGE2) joue un rôle dans de nombreuses fonctions immunitaires, incluant l’activation des lymphocytes B et l’induction de cellules T régulatrices. Les CSM
expriment les deux isoformes de la cyclooxygénase, COX-1
et COX-2, responsable de la synthèse de PGE2. Il en résulte
une production constitutive de PGE2 qui peut être inhibée par
l’indométhacine. L’inhibition de la synthèse de PGE2 restore
partiellement la prolifération de cellules T en présence de
CSM d’origine humaine ou murine [35], suggérant un rôle
probable mais pas essentiel de cette molécule.
Mécanismes d’action des CSM
Plusieurs mécanismes d’action des CSM ont été proposés.
Induction d’une activité IDO
L’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), induite par l’IFN-c,
catalyse la conversion du tryptophane en kynurénine, provoquant d’une part, la déplétion du milieu extracellulaire en cet
Hématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
acide aminé essentiel pour la prolifération lymphocytaire et
d’autre part, l’accumulation de composés de dégradation de
la kynurénine, toxiques pour les cellules. Une première étude
a montré que cette enzyme est exprimée par les CSM et
qu’elle est fonctionnelle après activation par l’IFN-c [41]. Des
études plus récentes apportent des données contradictoires.
Ainsi, selon la nature des CSM ou les tests fonctionnels
utilisés, l’implication d’une activité IDO est proposée ou
exclue [21, 42, 43]. Toutefois, un rôle partiel mais probable
de l’IDO est suggéré par une majorité des études.
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Induction de l’anergie des lymphocytes T
En réponse à une stimulation antigénique, les lymphocytes T
naïfs sont activés par un premier signal (interaction entre le
récepteur des cellules T et les molécules de CMH présentant
l’antigène) et un deuxième signal de co-stimulation (interaction entre le récepteur CD28 et les molécules B7). En
l’absence de signal de co-stimulation, le lymphocyte T devient
anergique, c’est-à-dire qu’il ne peut pas proliférer ni sécréter
de l’IL-2 en réponse à la stimulation antigénique. L’anergie
peut cependant être levée par addition d’IL-2 exogène. Les
CSM n’exprimant pas de molécules de co-stimulation (CD40,
CD80, CD86) pourraient induire l’anergie des lymphocytes T
[44, 45]. Toutefois, Glennie et al. ont montré qu’après retrait
des CSM, la production d’IFN-c mais pas la prolifération des
lymphocytes T est restaurée et ce, même après addition d’IL-2
[30]. En fait, ces auteurs suggèrent un blocage de la prolifération des lymphocytes T aux stades G0/G1 du cycle
cellulaire.
Induction de l’apoptose des lymphocytes T
Un mécanisme possible d’inhibition de la prolifération lymphocytaire pourrait être l’induction de la mort cellulaire par
apoptose. Ainsi, récemment, Plumas et al. ont montré que les
CSM inhibent la prolifération cellulaire en induisant l’apoptose des lymphocytes T activés [46]. Dans leurs conditions,
l’apoptose est associée à la présence d’une activité IDO.
Plusieurs études, cependant, contredisent ces résultats [21,
44, 45].
Induction de cellules T régulatrices
Les cellules T régulatrices jouent un rôle fondamental dans la
suppression des réponses immunes, notamment dans le cas
des pathologies auto-immunes. Il a été montré que les CSM
augmentent le nombre de cellules T régulatrices
CD4+/CD25+ dans une MLR [35, 47] alors qu’une autre
étude montre que la déplétion en cellules CD4+/CD25+
avant stimulation antigénique n’a aucun effet sur la suppression induite par les CSM [48]. Dans un autre modèle, notre
équipe a montré que l’inhibition de la prolifération de splénocytes induite par des cellules allogéniques est liée à une
population de cellules T régulatrices CD8+ [27]. La divergence entre ces données de la littérature suggère que les
CSM puissent contribuer à l’expansion d’une population de
cellules T régulatrices sans induire une nouvelle population
régulatrice à partir de cellules T naïves.
Hématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
Action sur les cellules présentatrices d’antigènes
Les CSM inhibent la génération de DC matures à partir des
monocytes ou des cellules progénitrices de la moelle osseuse
et elles peuvent induire la réversion du phénotype des DC
vers un stade moins mature en diminuant l’expression des
molécules du CMH de classe II et de co-stimulation (CD40,
CD80, CD86) [38, 39]. Ces DC possèdent une capacité
réduite à stimuler la prolifération lymphocytaire dans une
MLR et dans ces conditions, une diminution de la production
des cytokines pro-inflammatoires IFN-c, TNF-a, IL-2 est également observée. Un des mécanismes d’action des CSM serait
donc d’orienter la maturation des DC vers un phénotype
suppresseur afin d’atténuer la réponse des cellules T.
L’ensemble des données récentes de la littérature suggère
donc qu’après activation par des cytokines telles que l’IFN-c
et l’IL-1b, les CSM exercent leur effet immunosuppresseur en
sécrétant des facteurs solubles (cytokines, PGE2) (figure 1).
Ceux-ci orienteraient les DC vers un phénotype suppresseur
responsable de la diminution de la prolifération lymphocytaire T probablement associée à la génération de cellules T
régulatrices. Néanmoins, ces mécanismes ne sont que partiellement responsables de l’immunomodulation des CSM
puisque ces cellules peuvent agir indépendamment de la
présence des DC. L’activité IDO pourrait également jouer un
rôle partiel dans l’effet suppresseur des CSM.
Immunosuppression in vivo
Les capacités immunosuppressives des CSM ont également
été évaluées dans des modèles animaux. Bartholomew et al.
ont été parmi les premiers à montrer que l’injection intraveineuse de CSM prolonge la survie d’une greffe de peau
allogénique chez des babouins [49]. Ultérieurement, notre
équipe a montré d’une part, que des CSM allogéniques ne
sont pas rejetées après implantation chez une souris immunocompétente et d’autre part, que l’injection systémique de
CSM permet la prolifération de cellules tumorales allogéniques, selon un mécanisme certainement très proche d’une
allogreffe [27]. Plus récemment, Zappia et al. ont rapporté
l’intérêt des CSM dans le modèle murin de la sclérose en
plaques, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale
(EAE) [45]. Les CSM diminuent les signes cliniques attribués à
la démyélinisation (ataxie, paralysie d’un ou plusieurs membres) lorsqu’elles sont injectées avant ou au moment de
l’apparition des symptômes. Par contre, aucun effet thérapeutique n’est observé quand l’injection a lieu après stabilisation
de la maladie. Une autre équipe a montré que l’injection de
CSM autologues ou allogéniques chez le primate, associée à
une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), permet une récupération hématopoïétique plus rapide selon un
effet dose-dépendant [50]. Cependant, deux études récentes
viennent tempérer ces résultats. Dans un premier modèle de
greffe allogénique de CSH chez la souris, les auteurs
montrent que si les CSM du receveur améliorent la greffe à
long terme, quand les CSM proviennent du donneur,
239
Prolifération
Production IFN- γ
Production IFN- γ
Prolifération
Cellule NK
Monocyte
Induction de CTL
IL-1β
Lymphocyte T
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IFN- γ
Prolifération
Tryptophane
IDO
CSM
Kynurénine
PGE2
Lymphocyte B
TGFβ , HGF
VEGF, IL-10
Progéniteur
DC immature
DC mature
Figure 1. Effet immunosuppresseur des CSM : principaux mécanismes d’action.
elles augmentent significativement le rejet des cellules de
moelle [51]. De la même manière, dans un modèle murin de
maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), l’injection de CSM
qui proviennent du donneur n’apporte aucun effet bénéfique
sur l’incidence ou la sévérité de la GVHD [52].
Applications thérapeutiques
Les capacités immunosuppressives des CSM peuvent présenter un intérêt dans plusieurs applications cliniques.
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques
240
Les premières études de faisabilité de l’infusion intraveineuse
de CSM humaines autologues, en combinaison avec une
greffe de cellules hématopoïétiques autologues, ont montré
l’absence d’effets indésirables sans formation ectopique d’os
ou de cartilage [53, 54]. De plus, l’amélioration de la
reconstitution hématopoïétique a été observée chez ces
patientes atteintes de cancer du sein [53]. Plus récemment,
Lazarus et al. ont décrit un taux de survie à 2 ans chez 53 %
de patients atteints d’hémopathie maligne et allogreffés par
des CSH et des CSM de donneurs haplo-identiques, sans
effets secondaires associés aux CSM [55]. Les résultats de
ces données cliniques obtenues lors d’essais de phase I
doivent cependant être confirmés à plus large échelle et en
double aveugle afin de démontrer le bénéfice apporté par les
CSM par rapport aux traitements conventionnels utilisés
jusqu’à présent.
Maladie du greffon contre l’hôte
Cette maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) se caractérise
par la réaction des cellules immunocompétentes du greffon
contre les antigènes présentés par les APC de l’hôte et
l’activation des cellules T du donneur pouvant aboutir dans
ses formes les plus sévères à la mort du patient. Les résultats
les plus intéressants proviennent de l’étude de Le Blanc et al.
décrivant le traitement d’un patient atteint de GVHD sévère
du foie et des intestins, réfractaire à tous les traitements
immunosuppresseurs [56]. L’injection de CSM haploidentiques associée à un traitement immunosuppresseur a
Hématologie, vol. 13, n° 4, juillet-août 2007
permis d’améliorer rapidement les signes cliniques de la
pathologie. L’efficacité du traitement est probablement due à
l’effet modulateur des CSM sur les lymphocytes de l’hôte mais
aussi à la sécrétion de facteurs associés à la régénération des
tissus lésés ainsi que l’a montré la présence des cellules du
donneur dans l’intestin du receveur. Plusieurs essais cliniques
de traitement de la GVHD sont en cours.
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Autres pathologies
L’utilisation des CSM devrait trouver des applications dans
d’autres pathologies où la réponse immunitaire de l’hôte n’est
pas désirable ou n’est plus contrôlée. On pense bien sûr en
premier lieu aux maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou le diabète,
mais aussi aux allotransplantations pour la régénération
tissulaire lorsque les CSM de l’hôte ne peuvent pas être
injectées. C’est le cas de certaines maladies génétiques
comme par exemple l’ostéogenèse imparfaite. L’injection de
moelle osseuse totale a déjà été utilisée avec succès chez
trois enfants pour lesquels des cellules du donneur ont été
identifiées dans la moelle et les os des patients [57], suggérant que l’utilisation de CSM pourrait être efficace. ■
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