07/01/16 (9h/10h) HAGER Jules L3 (CR:SAIDI Sonia) AL Dr. A

AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde
07/01/16 (9h/10h)
HAGER Jules L3 (CR:SAIDI Sonia)
AL
Dr. A. BOULAMERY
8 pages
AL – Traitement pharmacologiques de la Polyarthrite Rhumatoïde
A. Introduction : Prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie dégénérative
inflammatoire chronique, d'origine auto immune.
Description du mécanisme d'auto-immunité :
Il y a présentation par les cellules présentatrices
d'antigène (CPA) d'auto antigènes aux cellules de
l'immunité notamment aux lymphocytes T. Il s'agit ici
d'antigènes articulaire d'où la destruction de l'articulation
(car tillage) par l'organisme.Cette présentation entraîne
une différenciation lymphocytaire Th1 qui va produire
l'IL-2, l'IFN γ , l'IL-17 et entraîner en aval la production
d'IL-1, TNFα, IL-6 qui sont à l'origine de la destruction
articulaire par les processus inflammatoire.
Nous verrons tout à l'heure que la plupart des
médicaments visent à supprimer :
–soit cette réponse immunitaire
–soit visent les interleukines ou les TNF α
qui sont produits lors de cette réaction auto
immune.
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Plan
A. Introduction : Prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
B. Traitements pharmacologiques de fond : Médicaments classiques
I. Méthotrexate
II. Sulfasalazine
III. Léflunomide
IV. Chloroquine et Hydroxychloroquine
C. Biothérapies : Anti-cytokines
I. Inhibiteurs du TNF α
II. Golimumab
III. Etanercept
IV. Inhibiteurs IL1 : Anakinra
V. Inhibiteurs IL6 : Tocilizumab
VI.Abatacept
VII. Anti LB : Rituximab
D. Immunosuppression
I. Ciclosporine
II. Azathioprine
E. Perspectives

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Nous aborderons dans ce cours uniquement le traitement de fond. En cas de poussées ou en tout début de maladie il est
possible d'administrer des AINS ou des corticoïdes. La plupart des médicaments dont on va parler sont également utilisable
dans d'autres pathologies inflammatoires rhumatismales (spondylarthrite ankylosante) ou digestives (maladie de Crohn).
B. Traitements pharmacologiques de fond : Médicaments classiques
I. Méthotrexate (MTX) :
Le méthotrexate est le médicament de 1ère intention dans la PR, il est également utilisé dans le cadre de la
chimiothérapie anti-cancéreuse dans le traitement de certains cancers osseux ou tumeurs cérébrales. Toutefois
dans le traitement de la PR ,les posologies seront bien inférieures (traitement quotidien de l'ordre du gramme
dans la chimio alors que dans les maladies inflammatoires c'est hebdomadaire et de l'ordre du milligramme).
Mécanisme d'action :
C'est un inhibiteur de la synthèse des purines (adénine, guanine) par inhibition de deux enzymes :
–DiHydroFolate Réductase (DHFR) : l'inhibition de la DHFR engendre aussi une inhibition de la
synthèse de la thymidine (via inhibition de la synthèse de deoxythymidylate (DTMP).
–Amino Imidazol Carboxyl Transformylase (AICAR) : l'inhibition de l'AICAR est responsable d'un effet
anti-inflammatoire et de la diminution du chimiotactisme des polynucléaires
Dans les deux cas, il y a une inhibition de la synthèse des purines et accumulation des substrats au niveau
des cellules immunitaires (notamment LT) entraînant une activité anti-inflammatoire par blocage du
développement des cellules.
Pharmacocinétique :
La voie d'administration est orale, en une fois par semaine (absorption de 70% après voie orale).
Au sein des cellules il y a formation de dérivés glutamates du méthotrexate, ceux ci sont retenus dans la
cellule et probablement interviennent dans l'effet à long terme du MTX puisque c'est un effet qui est prolongé
même après l’arrêt du traitement(cette phrase est a savoir).
Il existe une grande variabilité inter-individuelle avec des polymorphismes dans les enzymes inhibées par le
méthotrexate entraînant des effets amplifiés (polymorphisme bénéfique) ou diminués (polymorphisme non
bénéfique).
L'élimination est essentiellement urinaire.
La T1/2 est de 6 à 24 heures.
Effets indésirables :
Moins fréquents qu'à doses anti-cancéreuse mais on en retrouve tout de même parfois :
–nausées, vomissement
–hépatotoxicité dose dépendante (fréquente) → administration d'acide folique ou folinique
–hématotoxicité : se voit essentiellement dans le cadre de la chimiothérapie
–hypersensibilité pulmonaire pouvant conduire à l'extrême à une fibrose pulmonaire
L'hépatotoxicité étant dose dépendante, au delà de 15 voir 20mg/semaine on complète par un autre traitement
pour éviter l'escalade de dose (rapport bénéfice/risque à prendre en compte).
Certains effets indésirables peuvent être expliquer par l'effet anti-folique qui résulte du blocage de la DHFR
par le méthotrexate (inhibition par compétition par analogie structurale) . En effet le méthotrexate agit en
bloquant certains effets de l'acide folique et cette carence en folates (Vitamine B9= Ac. Folique) peut entraîner
des effets secondaires tels que des ulcères de la bouche (aphtes), des problèmes d'estomac (nausées,
vomissement) des problèmes de foie (hépatotoxicité) ou des problèmes de globules rouges (hématotoxicité).
Ceci explique l'administration d'acide folique en cas d'effets indésirables.
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Contre indication :
La contre indication principale est la grossesse à cause de l'effet anti folique.On a une inhibition des folates qui
rends le méthotrexate administré pendant la grossesse tératogène (développement de fentes palatines, atteintes
SNC, défaut fermeture tube neural).
II. Sulfasalazine (Salazopyrine®) :
C'est un très vieux médicament qui a montré comme le MTX, une efficacité dans le ralentissement des lésions
articulaires. Il correspond à la conjugaison de deux molécules : une molécule salicylée (acide 5 amino-
salicylique) et un sulfamide (sulfapyridine). Cette sulfapyridine est essentiellement active dans ce cadre-là.
Les sulfamides sont retrouvés en traitement antibactérien (notamment dans le Bactrim) et en tant qu'anti-
diabétiques oraux dans certaines spécialités. Il faudra être vigilant (repérer le préfixe:sulf) chez les patients qui
sont déjà au préalable traités par d'autres sulfamides puisque tous les sulfamides ont la propriété d'être
hypoglycémiants.
Mécanisme d'action/ Pharmacocinétique :
On retrouve un effet anti-inflammatoire :
–par diminution des IgA sécrétoires et du facteur rhumatoïde
–et par réduction de la vitesse d'apparition des lésions en effet final.
C'est un médicament qui s'adresse par voie orale, de manière quotidienne.
Possède un métabolisme par bactéries intestinales et une élimination rénale.
Il possède la particularité de réaliser un cycle entéro hépatique relativement important. Ceci correspond à la
réabsorption digestive des métabolites éliminés par voie digestive et donc au repassage du médicament dans la
circulation générale ce qui prolonge la vie du médicament dans l'organisme et donc qui retarde son élimination.
Effets indésirables :
Relativement fréquent et causant 30% d’arrêt de traitement :
•nausées, vomissements
•rashs
•rarement : anémie hémolytique, méthémoglobinémie, neutropénie
•baisse de la fertilité masculine
Le délai d'action est relativement long (1-3 mois) et le délai d'efficacité encore plus (3-4 mois).
C'est donc bien un traitement de fond.
III. Léflunomide (Arava®) :
On retrouve pour ce médicament un effet immunosuppresseur qui conduit à un effet anti-inflammatoire mais
surtout une action anti proliférative passant par l'inhibition de la prolifération lymphocytaire T en bloquant la
synthèse d'ADN et le cycle cellulaire grâce à un blocage enzymatique de la synthèse des pyrimidines.
Pharmacocinétique :
Administration par voie orale. La demi vie est extrêmement longue (19 jours!). Les métabolites actifs ont une
demi vie très longue (plusieurs semaines) et que l'on peut retrouver toujours dans l'organisme longtemps après.
Attention : Si une grossesse est envisagée il est conseillé de laisser un délai de 2 ans après arrêt du traitement au
Léflunomide. Une procédure plus rapide est possible avec un « wash-out », on retrouve deux méthodes qui
passe par un blocage du cycle entéro-hépatique entraînant une accélération de l'élimination digestive :
–Charbon activé : se présente sous forme de poudre avec de l'eau, il va capter les médicaments et
empêcher leur absorption digestive donc favorisé leur élimination dans les selles.
–Colestyramine : va capter les sels biliaires entraînant lui aussi l'élimination des médicaments.
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Effets secondaires :
Ce n'est pas un médicament très bien toléré, les effets indésirables sont fréquents et de plusieurs types :
diarrhées, élévation des transaminases, leucopénie, réaction allergiques modérées, anorexie, amaigrissement,
augmentation modérée de la pression artérielle, lésions de la muqueuse buccale, asthénie, alopécie.
Les délai d'action (3-6 semaines) et d’efficacité (3-6 mois) sont longs = traitement de fond.
IV. Chloroquine (Nivaquine®) et Hydroxychloroquine (Plaquenil®)
Ces médicaments un peu anciens sont moins utilisés de nos jours depuis l'émergence de nouveaux médicaments
(méthotrexate, sulfasalazine, léflunomide) aux effets indésirables inférieurs. Ce sont des anti paludéens de
synthèse qui peuvent être aussi prescrits dans la PR en traitement de fond et en traitement d'efficacité
relativement lente dans ce cadre-là, ils sont également utilisés dans d'autres pathologies auto immune et
inflammatoire.
Mécanisme d'action :
On retrouve un effet anti-inflammatoire toutefois le mécanisme dans le cadre de la PR n'est pas bien connu, il
passerait par une inhibition de processus intra-cellulaire (intra-lysosomial) entraînant une diminution du
chimiotactisme.
Le délai d'effet clinique est long (3 à 6 mois)
Pharmacocinétique :
Absorption rapide, métabolisme hépatique. Ce médicament a une demi vie longue (T1/2 de 45 jours) car il y a
une forte fixation aux protéines tissulaires (notamment de l’œil) avec donc une élimination extrêmement lente.
Les patients doivent avoir des examens ophtalmologiques très réguliers car on peut avoir une atteinte oculaire.
Un autre organe cible va être la thyroïde entraînant la nécessité de bilan thyroïdien régulier également.
Interactions médicamenteuses :
Peuvent interagir avec les hormones thyroïdiennes, avec certains médicaments anti-convulsivants, causant des
interactions avec les traitements au long court (traitement de l’hypothyroïdie ou anti-épileptique par ex).
Effets indésirables :
La principale toxicité à craindre est la toxicité oculaire nécessitant une surveillance particulière mais on
retrouve également des troubles digestifs,des hypoglycémies des troubles du rythme cardiaque (ECG à faire
avant traitement puis régulièrement durant le traitement).
C. Biothérapies : anti-cytokines
Il y a, lors de la réaction auto-immune, sécrétion de
TNF α accompagné d'IL1 et IL6, médiateurs
particulièrement impliqués dans l'inflammation et dans
la destruction articulaire.
Objectif : On cible le TNF α. C'est le cas avec les
biothérapies qui ont été développées initialement. A
l'heure actuelle, sont apparus de nouveaux médicaments
qui ciblent l'IL6 et l'IL1.
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I. Inhibiteurs du TNF α :
Le TNF α (Tumor Nevrosis Factor) est une molécule pro inflammatoire qui va favoriser la synthèse en aval
d'interleukines pro inflammatoire donc quand on bloque le TNF α on bloque la réaction inflammatoire.
Les anti-TNF α entraînent un effet anti-inflammatoire au niveau local (articulaire) mais aussi à un niveau plus
général.
On trouve également une antalgie, une immunosuppression et une diminution de l'activité macrophagique.
3 possibilités thérapeutiques pour bloquer le TNF α :
•Neutralisation TNF α par des anticorps : infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab
(suffixe Ab=Ac monoconaux qui vont capter la molecule ciblée)
•Inhibition par des Ac anti-récepteurs (etanercept) : le TNF α est toujours présent mais il ne peut plus se
fixer sur ses récepteurs donc la cascade est bloquée
•Diminution de la sécrétion de TNF α → Thalidomide : hautement tératogène il a été retiré du marché de
nombreuses années, il a été réintroduit il y a quelques années pour certaines maladies avec des
autorisations temporaires d'utilisation (médicament qui reste formellement contre indiqué durant la
grossesse)
Les anti TNF α sont administrés par voie parentérale (injections sous-cutanée ou IV par coure en
hospitalisation de jour). Le délai d'action est de 15 j (très court) : dès la première ou la deuxième injection on a
déjà un effet thérapeutique spectaculaire (« La main de Dieu ») sur la douleur essentiellement. L'efficacité
optimale est atteinte en 3 mois environ.
Indications :
Ils sont indiqués dans de nombreuses maladies chroniques inflammatoires (pas essentielle à retenir) :
spondylarthrite ankylosante, PR, SPA, maladie de Still (maladie inflammatoire infantile), maladies
inflammatoires digestives (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique), rhumatisme psoriasique et dans
l'asthme et la BPCO.
Effets indésirables :
Les effets indésirables sont nombreux mais les plus à craindre sont les infectieux, en effet à cause de l'action
immunosuppressive des anti-TNF α les patients sont immunodéprimés et à risque de développer toute sorte
d'infections (opportunistes ou non) : infections ORL, pulmonaires, urinaires...
–Risque infectieux : risque de faire flamber une tuberculose pré-existante, ou de faire une primo infection
tuberculeuse. Cela justifie de rechercher systématiquement une tuberculose chez tous les patients pour
qui on envisage ce type de traitement (IDR, radio...). Une fois la tuberculose éliminée, on peut instaurer
le traitement mais il faut surveiller très souvent.
–Réactions locales fréquentes qui vont s'aggraver au fil des injections et peuvent aller jusqu'à des
réactions générales type Oèdeme de Quick ou choc anaphylactique
–Maladies malignes (excès de lymphomes, mélanomes)
–Atteinte lipidique (ex : dyslipidémie) et atteinte hépatique
Pharmacocinétique :
Non détaillée, juste savoir qu'en fonction des médicaments , la fréquence des injections varie (de l'ordre d'une
dizaine de jours entre chaque injections)
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