De´ffcits immunitaires primitifs : quand y penser et quel bilan de

De´ficits immunitaires
primitifs : quand y penser
et quel bilan de premie`re
intention ?
R esum e
Les d eficits immunitaires primitifs (DIP) sont des entit es cliniques peu fr equentes,
parfois complexes dont les manifestations digestives sont loin d’^ etre rares. En
effet, au-del a des manifestations infectieuses pr edominantes, les DIP sont
associ es  a un tableau digestif pr esent chez pr es d’un patient sur deux dans
certaines s eries. Une diarrh ee chronique repr esente la principale manifestation
digestive des DIP et doit syst ematiquement conduire le gastroent erologue  a
evoquer ce diagnostic lors de l’exploration d’une diarrh ee chronique.  Ac
^
ot e
d’une origine infectieuse  a la diarrh ee, une atrophie villositaire en l’absence de
maladie cœliaque est fr equemment associ ee. Une hyperplasie nodulaire
lymphoı¨de diffuse, une gastrite chronique atrophique, une atteinte inflamma-
toire du gr^ ele et/ou du c^ olon mimant une maladie inflammatoire chronique de
l’intestin, une atteinte h epatique sont autant d’autres manifestations classiques
des DIP. La d emarche diagnostique doit ^ etre rigoureuse et repose sur un
interrogatoire, un examen clinique et une exploration immuno-biologique simple
en premi ere intention avec une  etape de d epistage en pr esence de signes
cliniques d’appel apr es avoir  elimin e une cause d’immunod epression secondaire
suivie d’une  etape de caract erisation du DIP conduisant  a son diagnostic pr ecis et
a sa prise en charge. Dans certaines situations complexes, cette derni
ere  etape
n ecessite une prise en charge multidisciplinaire en s’aidant des conseils du Centre
de r ef erence des d eficits immunitaires h er editaires (CEREDIH).
nMots cl es : d eficit immunitaire primitif, diarrh ee chronique, d eficit immunitaire commun
variable, d eficit en IgA
Abstract
Primary immune disorders (PID) are rare clinical entities, sometimes complex
frequently associated with digestive manifestations. Besides infectious mani-
festations, the proportion of gastrointestinal manifestations in patients with PID
raised 50% in some series. A chronic diarrhoea represents the main digestive
manifestation of PID and it is recommended to exclude a DIP during the
investigations of a chronic diarrhoea. Besides infections, chronic diarrhoea may
be often associated with villous atrophia, malabsorption without celiac disease.
Diffuse lymphoid nodular hyperplasia, chronic atrophic gastritis or a chronic
inflammatory bowel diseases, liver disorders represent various liver and
gastrointestinal manifestations in DIP. The diagnosis process should be rigorous
and is based on the medical history, physical examination and also on relatively
easy immune laboratory parameters by first intention. In front of clinical
evidences of DIP, a screening phase of the disease represents the first step (after
Primary
immunodeficiency
diseases: In which
clinical situations should
we think about it and
what is the first line
investigations?
Gilles Boschetti, St ephane Nancey,
Bernard Flouri e
Centre Hospitalier Lyon-Sud,
service de gastroent erologie,
69495 Pierre-B enite,
France ;
INSERM U1111,
Facult edeM edecine Lyon-Sud Charles
M erieux,
Oullins,
France
e-mail : <[email protected]>
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : G. Boschetti
Pour citer cet article : Boschetti G, Nancey S, Flouri eB.D eficits immunitaires primitifs : quand y
penser et quel bilan de premi ere intention ? H epato Gastro 2013 ; 20 : 462-472. doi : 10.1684/
hpg.2013.0891
doi: 10.1684/hpg.2013.0891
462 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n86, juin 2013
ini-revueM
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

L’ immunit
e est divis ee en syst eme immunitaire inn eet
adaptatif. Tandis que le premier, principalement
repr esent e par les polynucl eaires neutrophiles, les macro-
phages, les lymphocytes NK (natural killer) et les prot eines
du compl ement, assure une d efense rapide contre
les pathog enes, le second, m edi e par les lymphocytes,
correspond  a une v eritable « m emoire immunitaire » qui
permet apr es un premier contact avec un antig ene ou un
agent pathog ene la mise en place d’une r eponse sp ecifique
et plus rapide lors d’un contact ult erieur. Le syst eme
immunitaire adaptatif est constitu e des lymphocytes B
(producteurs d’immunoglobulines) et des lymphocytes T
(CD4 ou CD8) (figure 1). Les syst emes immunitaires inn e
et adaptatif interagissent ensemble et assurent conjointe-
ment la d efense de l’organisme contre les agents
pathog enes, le maintien de l’hom eostasie (tol erance du
soi et lutte contre l’auto-immunit e) et une immunosurveil-
lance contre le d eveloppement de n eoplasie. Parce
que le tube digestif est constamment expos e ade
nombreux antig enes d’origine bact erienne, parasitaire,
virale ou alimentaire, l’intestin est maintenu dans un
etat « d’inflammation physiologique » [1]. Le syst eme
having excluded a secondary immunosuppression) followed by its character-
ization leading to its diagnosis and its therapeutic management. In some
complex clinical situations, this latter step should be done with the help of the
Reference Center of the Primary Immune Disorders.
nKey words: primary immune disorders, chronic diarrhoea, common variable immunode-
ficiency, IgA deficiency
Immunité innée
Pathogènes et
antigènes alimentaires
Muqueuse digestive
Macrophages
Lymphocytes B
Cellules
présentatrices
d’antigènes
Lymphocytes T
CD4+
Immunoglobulines
CD4
CD4
CD8 CD8
Ig G
Ig M
Ig A
LB
LB
Lymphocytes T
effecteurs
Lymphocytes T
CD8+
Polynucléaires
Neutrophiles
Lymphocytes
NK
Complément
0 6 12 1 3 5
JoursHeures Temps post-infection
Pathogènes
Pathogènes
Immunité adaptative
Figure 1. Repr esentation sch ematique des r eponses immunitaires inn ees et adaptatives en pr esence d’un pathog ene.
463
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n86, juin 2013
D eficits immunitaires primitifs en gastroent erologie
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

lymphoı¨de associ e a l’intestin (« gut-associated-lymphoid
tissue » : GALT) joue ainsi un r^ ole critique dans la balance
entre inflammation et tol erance immune [2]. Une anomalie
du syst eme immunitaire se manifestera principalement par
la survenue d’infections r ep et ees mais aussi parfois par le
d eveloppement de pathologies auto-immunes ou de
processus n eoplasiques.
‘‘ Parce que le tube digestif est constamment
expose´a` de nombreux antige`nes d’origine
bacte´rienne, parasitaire, virale ou alimentaire,
l’intestin est maintenu dans un e´ tat
«d’inflammation physiologique »’’
On distingue les d eficits immunitaires secondaires ou
acquis (sida, traitement immunosuppresseur ou cytoto-
xique) qui sont de loin les plus fr equents et les d eficits
immunitaires primitifs (DIP) d’origine g en etique et qui font
l’objet de cette mini-revue. Les DIP sont rares avec en
France une pr evalence estim ee en 2013  a 5,47/100 000
habitants et une incidence comprise entre 1/5 000  a
10 000 naissances d’apr es les chiffres du CEREDIH (Centre
de r ef erence des d eficits immunitaires h er editaires). Plus de
150 types de DIP ont  et e a ce jour d ecrits et environ 130
sont caract eris es sur le plan g en etique (tableau 1)[3].La
majorit e des DIP sont diagnostiqu es durant l’enfance
(d eficits s ev eres impliquant l’immunit e cellulaire et associ es
a des syndromes polymalformatifs). Toutefois, un certain
nombre de DIP (en g en eral des d eficits de l’immunit e
humorale) ne s’expriment v eritablement qu’ al’
^
age adulte ;
bien que la plupart des patients atteints de DIP pr esentent
des infections de la sph ere ORL ou pulmonaire, les troubles
digestifs (en particulier la diarrh ee) peuvent ^ etre le signe
clinique pr edominant voire l’unique manifestation du DIP.
‘‘ Les de´ficit immunitaires primitifs sont rares
avec en France une pre´valence estime´e
en 2013 a` 5,47/100 000 habitants
et une incidence comprise entre 1/5 000 a` 10 000
naissances’’
L’objectif de cette mini-revue est i) d’exposer les situations
cliniques fr equemment associ ees aux DIP et en particulier les
principales manifestations digestives, ii) de proposer une
d emarche diagnostique simple permettant aux gastro-
ent erologues de r ealiser un bilan de premi ere intention.
Tableau 1. Principaux de´ficits immunitaires primitifs et anomalies du syste`me immunitaire associe´es.
Principaux de´ficits immunitaires primitifs Anomalies du syste`me immunitaire
De´ficit immunitaire commun variable De´faut de production d’immunoglobulines (de´ficit en IgG associe´a`unde´ficit
en IgA ou IgM) anomalies fonctions lymphocytaires T
De´ficit en IgA De´ficit de production des IgA (taux se´rique d’IgA infe´rieur a` 5 mg/dL)
Agammaglobuline´mie lie´e a` l’X
(maladie de Bruton)
Anomalie de la diffe´renciation des lymphocytes B en plasmocytes conduisant
a`unde´ficit global en immunoglobulines
Syndrome hyper-IgM Baisse des IgA et IgG avec e´le´vation polyclonale des IgM (de´ ficit CD40L,
CD40 ou AID)
De´ficit immunitaire combine´se´ve`re Anomalies lymphocytaires T et B avec diminution drastique ou absence
de lymphocytes T circulants
Granulomatose septique chronique Anomalie de la phagocytose (mutation de la NADPH oxydase)
Neutrope´nie conge´nitale se´ve`re
(syndrome de Kostmann)
Neutrope´nie
Syndrome de Wiskott-Aldrich Lymphope´nie, de´ficit en IgM et augmentation des IgA et IgE
Ataxie-te´langiectasie Lymphope´nie T principalement CD4
+
et baisse globale des immunoglobulines
sauf IgM
Syndrome de Di-George Lymphope´nie T
IPEX De´ficit en lymphocytes T re´gulateurs (CD4
+
CD25
+
)
De´ficit en comple´ment De´ficit en C3, C4 ou C1 inhibiteur
464 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n86, juin 2013
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

Devant quelles situations cliniques
e´voquer le diagnostic de DIP ?
Les DIP sont responsables d’une susceptibilit e aux maladies
infectieuses, auto-immunes ou n eoplasiques. En pratique, la
grande majorit e des DIP sont diagnostiqu es devant des
manifestations infectieuses atypiques par leur fr equence,
leur localisation, leur gravit e ou la nature des pathog enes
impliqu es. Ainsi, la survenue d’une infection  a germes
opportunistes (exemples : Pneumocystis jiroveci,Toxo-
plasma gondii), une infection s ev ere  a germe banal
(diss emin ee  a plusieurs organes et/ou r esistante aux anti-
biotiques habituels) ou une r ep etition d’ episodes infectieux
doivent faire  evoquer un DIP. En fonction du type de DIP
responsable d’anomalies soit de l’immunit e humorale, soit
cellulaire ou du syst eme du compl ement, la nature des
pathog enes impliqu es est diff erente et constitue parfois une
aide pour orienter le diagnostic (tableau 2).
‘‘ La survenue d’une infection a` germes
opportunistes, une infection se´ve`re
a` germe banal ou une re´pe´tition d’e´pisodes
infectieux doit faire e´ voquer un de´ ficit immunitaire
primitif’’
Environ 80 % des DIP sont diagnostiqu es chez l’enfant
avant 6 ans et concernent en majorit e l’immunit e cellulaire
(exemple : d eficit combin es ev ere ou non) pouvant dans
certains cas s’accompagner de syndromes polymalforma-
tifs (exemples : syndrome de Di-George, ataxie-
t elangiectasie). Chez l’adulte, la plupart des DIP concerne
l’immunit e humorale se manifestant par un d eficit de
production d’anticorps avec, par ordre de fr equence, le
d eficit en IgA et le d eficit immunitaire commun variable
(DICV). Un certain nombre de signes cliniques devant faire
evoquer le diagnostic de DIP chez l’enfant (tableau 3)et
Tableau 2. Principaux pathoge` nes en fonction de l’atteinte du syste` me immunitaire
et de´ficits immunitaires primitifs associe´s.
Atteinte du syste`me
immunitaire
Pathoge`nes Principaux DIP associe´s
De´ficit de l’immunite´
humorale (lymphocytes B/
immunoglobulines)
Bacte´ries encapsule´es : Streptococcus pneumoniiae,
Haemophilus influenzae
Parasites : Giardia lamblia
Ente´rovirus : echovirus, coxsackie, poliovirus
–De´ficit immunitaire commun variable (DICV)
–De´ficit en IgA
–Agammaglobuline´mie lie´e a` l’X (maladie de Bruton)
–Syndrome de l’hyper-IgM
De´ficit de l’immunite´
cellulaire T
(lymphocytes T CD4/CD8)
–Bacte´ries encapsule´es, germes intracellulaires,
bacilles gram ne´gatifs
–Champignons : Candida
–Virus a` ADN : CMV
–Mycobacte´ries : Mycobacterium avium
–Infections opportunistes : Pneumocystis jiroveci,
Cryptosporidium
–De´ficit immunitaire combine´se´ve`re
–Syndrome de Wiskott-Aldrich
–Ataxie-te´langiectasie
–Syndrome de Di-George
–IPEX
De´ficit de la phagocytose Bacte´ries gram ne´gatifs : Escherichia coli,
Burkholderia cepacia, Serratia
Champignons : Aspergillus sp.
–Granulomatose septique chronique
–Neutrope´nie conge´nitale se´ve`re (syndrome
de Kostmann)
Anomalies
du comple´ment
Neisseria meningitidis –De´ficit en C3
–De´ficit en C5-9
–De
´ficit en C1q inhibiteur
Tableau 3. Signes d’alerte devant faire e´ voquer
le diagnostic de de´ficits immunitaires primitifs
chez l’enfant (source CEREDIH).
1) Plus de 8 otites par an
2) Plus de 2 sinusites par an
3) Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou
ne´cessite´ d’un traitement antibiotique par voie intraveineuse
4) 2 pneumopathies par an
5) Cassure de la courbe de croissance
6) E
´pisodes re´currents de forte fie` vre
7) Mycose cutane´e ou muqueuse re´cidivante ou chronique
8) Diarrhe´e chronique
9) 2 infections se´ve`res dans l’anne´e
10) Cas d’immunode´ficience connu dans la famille
465
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n86, juin 2013
D eficits immunitaires primitifs en gastroent erologie
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.

chez l’adulte (tableau 4)ont  et e propos es par les experts du
CEREDIH. Ces recommandations rejoignent celles diffus ees
en 2009 par les soci et es d’immunologie et d’allergologie
am ericaines qui pr econisent la recherche d’un DIP devant la
pr esence d’au moins 2 signes cliniques d’alerte [4].
‘‘ Chez l’adulte, la plupart des de´ ficits
immunitaires primitifs concerne l’immunite´
humorale se manifestant par un de´ ficit
de production d’anticorps’’
Les symptoˆmes et anomalies
histologiques du tube digestif rencontre´s
en cas de de´ficits immunitaires primitifs
Bien que les signes infectieux, notamment ORL et/ou
bronchopulmonaires, pr edominent, la pr esence de symp-
t^ omes digestifs au cours des DIP n’est pas rare. En effet,
selon le type de DIP, la pr evalence des manifestations
digestives varie de 5  a50%[5] (tableau 5).
La diarrhe´e
La diarrh ee constitue la principale manifestation digestive
des DIP, elle est soit chronique, soit r ecidivante entrecoup ee
de p eriodes de r emission. La recherche d’un DIP doit
ainsi ^ etre syst ematiquement r ealis ee au cours de l’explora-
tion d’une diarrh ee inexpliqu ee chronique ou r ecidivante
[6]. On estime entre 20 et 40 % la fr equence de la diarrh ee
chez les patients porteurs d’un DICV [7].
‘‘ La diarrhe´e constitue la principale
manifestation digestive des de´ficits
immunitaires primitifs, elle est soit chronique,
soit re´cidivante entrecoupe´e de pe´riodes
de re´mission’’
L’infection chronique par le parasite Giardia lamblia en est
la principale cause. D’autres pathog enes peuvent ^ etre  a
l’origine de diarrh ee r ecurrente d’origine bact erienne
(Salmonella,Campylobacter...), virale (ent erovirus,rota-
virus,ad enovirus,CMV...) ou parasitaire (Cryptospori-
dium) en fonction du type de DIP (tableau 2). Le diagnostic
microbiologique repose sur les coprocultures, l’examen
parasitologique des selles fraı
ˆches (r
ep et e au moins 3 fois)
et parfois sur l’analyse histologique des biopsies intestinales
[8]. La giardiase peut  egalement ^ etre diagnostiqu ee  a partir
d’un  echantillon de selles par la d etection d’antig enes de
Giardia lamblia dont la sensibilit eetlasp ecificit e sont
excellentes, mais le co^ ut et la disponibilit e de ce test
limitent son utilisation en France. La diarrh ee chronique
associ ee aux DIP peut ^ etre li ee  a une atrophie villositaire
responsable  eventuellement d’un syndrome de malabsorp-
tion, 
a une hyperplasie lymphoı¨de diffuse ou  a des l esions
inflammatoires chroniques de l’intestin.
‘‘ La recherche d’un de´ficit immunitaire
primitif doit ^ etre syste´ matiquement re´ alise´e
au cours de l’exploration d’une diarrhe´e
inexplique´e chronique ou re´cidivante’’
Atrophie villositaire
Une atrophie villositaire est fr equente au cours du DICV (pr es
de 50 % des patients) [7]. D’autres DIP, comme le d eficit
immunitaire combin es ev ere, le syndrome d’immuno-
d er egulation, la polyendocrinopathie, l’ent eropathie auto-
immune li ee au chromosome X appel ee syndrome IPEX
(responsable d’un d eficit du d eveloppement des lympho-
cytes T r egulateurs), le syndrome de Di-George et le d eficit
en IgA peuvent  egalement s’accompagner d’une atrophie
villositaire. L’atrophie villositaire associ ee aux DIP peut mimer
l’expression clinique d’une maladie cœliaque avec une
diarrh ee chronique, une malabsorption des graisses, un
m et eorisme abdominal et une perte de poids. Au cours du
DICV, l’analyse histologique des biopsies intestinales r ev ele,
comme d ecrits au cours de la maladie cœliaque, un infiltrat
Tableau 4. Signes d’alerte devant faire e´ voquer
le diagnostic de de´ficits immunitaires primitifs
chez l’adulte (source CEREDIH et Clinical
Imunology Society).
1) Plus de 2 otites par an
2) Plus de 2 sinusites aigu€ es par an ou sinusite chronique
3) Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou
ne´cessite´ d’un traitement antibiotique par voie intraveineuse
4) 2 pneumopathies par an
5) Diarrhe´e chronique avec perte de poids
6) E
´pisodes re´currents de forte fie` vre inexplique´e
7) Mycose cutane´o-muqueuse persistante
8) 2 infections se´ve`res dans l’anne´e
9) Cas d’immunode´ficience connu dans la famille
10) Manifestations auto-immunes et/ou granulomatose
11) Infections virales re´pe´te´ es ou chroniques (herpe`s, zona,
verrues, aphtes, condylome, infections ge´nitales chez la
femme)
12) Dilatations des bronches et/ou bronchites re´pe´te´es sans
cause connue
466 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n86, juin 2013
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.