De´ffcits immunitaires primitifs : quand y penser et quel bilan de
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M ini-revue Déficits immunitaires primitifs : quand y penser et quel bilan de première intention ? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Primary immunodeficiency diseases: In which clinical situations should we think about it and what is the first line investigations? phane Nancey, Gilles Boschetti, Ste Bernard Flourie Centre Hospitalier Lyon-Sud, service de gastroenterologie, 69495 Pierre-B enite, France ; INSERM U1111, Facult e de M edecine Lyon-Sud Charles M erieux, Oullins, France e-mail : <[email protected]> sume Re Les d eficits immunitaires primitifs (DIP) sont des entit es cliniques peu fr equentes, parfois complexes dont les manifestations digestives sont loin d’^ etre rares. En effet, au-del a des manifestations infectieuses pr edominantes, les DIP sont associ es a un tableau digestif pr esent chez pr es d’un patient sur deux dans certaines s eries. Une diarrh ee chronique repr esente la principale manifestation digestive des DIP et doit syst ematiquement conduire le gastroent erologue a co ^ t evoquer ce diagnostic lors de l’exploration d’une diarrh ee chronique. A e d’une origine infectieuse a la diarrh ee, une atrophie villositaire en l’absence de maladie cœliaque est fr equemment associ ee. Une hyperplasie nodulaire lymphoı̈de diffuse, une gastrite chronique atrophique, une atteinte inflamma^lon mimant une maladie inflammatoire chronique de toire du gr^ ele et/ou du co l’intestin, une atteinte hepatique sont autant d’autres manifestations classiques des DIP. La d emarche diagnostique doit ^ etre rigoureuse et repose sur un interrogatoire, un examen clinique et une exploration immuno-biologique simple en premi ere intention avec une etape de d epistage en pr esence de signes cliniques d’appel apr es avoir elimin e une cause d’immunod epression secondaire suivie d’une etape de caract erisation du DIP conduisant a son diagnostic pr ecis et ere etape a sa prise en charge. Dans certaines situations complexes, cette derni n ecessite une prise en charge multidisciplinaire en s’aidant des conseils du Centre de r ef erence des d eficits immunitaires h er editaires (CEREDIH). s : deficit immunitaire primitif, diarrhee chronique, deficit immunitaire commun n Mots cle variable, deficit en IgA y HEPATO GASTRO et Oncologie digestive Tir es a part : G. Boschetti 462 Pour citer cet article : Boschetti G, Nancey S, Flourie B. Deficits immunitaires primitifs : quand y penser et quel bilan de premiere intention ? Hepato Gastro 2013 ; 20 : 462-472. doi : 10.1684/ hpg.2013.0891 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 doi: 10.1684/hpg.2013.0891 Abstract Primary immune disorders (PID) are rare clinical entities, sometimes complex frequently associated with digestive manifestations. Besides infectious manifestations, the proportion of gastrointestinal manifestations in patients with PID raised 50% in some series. A chronic diarrhoea represents the main digestive manifestation of PID and it is recommended to exclude a DIP during the investigations of a chronic diarrhoea. Besides infections, chronic diarrhoea may be often associated with villous atrophia, malabsorption without celiac disease. Diffuse lymphoid nodular hyperplasia, chronic atrophic gastritis or a chronic inflammatory bowel diseases, liver disorders represent various liver and gastrointestinal manifestations in DIP. The diagnosis process should be rigorous and is based on the medical history, physical examination and also on relatively easy immune laboratory parameters by first intention. In front of clinical evidences of DIP, a screening phase of the disease represents the first step (after Deficits immunitaires primitifs en gastroenterologie having excluded a secondary immunosuppression) followed by its characterization leading to its diagnosis and its therapeutic management. In some complex clinical situations, this latter step should be done with the help of the Reference Center of the Primary Immune Disorders. n Key words: primary immune disorders, chronic diarrhoea, common variable immunodeficiency, IgA deficiency immunite est divis ee en syst eme immunitaire inn e et adaptatif. Tandis que le premier, principalement represente par les polynucl eaires neutrophiles, les macrophages, les lymphocytes NK (natural killer) et les prot eines du complement, assure une d efense rapide contre les pathogenes, le second, m edi e par les lymphocytes, correspond a une v eritable « m emoire immunitaire » qui permet apres un premier contact avec un antig ene ou un agent pathogene la mise en place d’une r eponse specifique et plus rapide lors d’un contact ult erieur. Le syst eme immunitaire adaptatif est constitu e des lymphocytes B Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’ (producteurs d’immunoglobulines) et des lymphocytes T (CD4 ou CD8) (figure 1). Les syst emes immunitaires inn e et adaptatif interagissent ensemble et assurent conjointement la d efense de l’organisme contre les agents pathog enes, le maintien de l’hom eostasie (tol erance du soi et lutte contre l’auto-immunit e) et une immunosurveillance contre le d eveloppement de n eoplasie. Parce que le tube digestif est constamment expos e a de nombreux antig enes d’origine bact erienne, parasitaire, virale ou alimentaire, l’intestin est maintenu dans un etat « d’inflammation physiologique » [1]. Le syst eme Immunité innée Immunité adaptative Pathogènes Pathogènes et antigènes alimentaires Ig G LB Ig M LB Ig A Lymphocytes B Immunoglobulines Muqueuse digestive Lymphocytes T CD4+ Cellules présentatrices d’antigènes Macrophages CD4 CD4 Polynucléaires Neutrophiles Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes NK CD8 CD8 Pathogènes Lymphocytes T CD8+ Complément Heures 0 6 Jours 12 1 Temps post-infection 3 5 Figure 1. Repr esentation schematique des reponses immunitaires innees et adaptatives en presence d’un pathogene. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 463 lymphoı̈de associ e a l’intestin (« gut-associated-lymphoid ^le critique dans la balance tissue » : GALT) joue ainsi un ro entre inflammation et tol erance immune [2]. Une anomalie du systeme immunitaire se manifestera principalement par la survenue d’infections r ep et ees mais aussi parfois par le developpement de pathologies auto-immunes ou de processus neoplasiques. ‘‘ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Parce que le tube digestif est constamment exposé à de nombreux antigènes d’origine bactérienne, parasitaire, virale ou alimentaire, l’intestin est maintenu dans un état « d’inflammation physiologique » crits et environ 130 150 types de DIP ont et e a ce jour de sont caract eris es sur le plan g en etique (tableau 1) [3]. La majorit e des DIP sont diagnostiqu es durant l’enfance (d eficits s ev eres impliquant l’immunit e cellulaire et associ es a des syndromes polymalformatifs). Toutefois, un certain nombre de DIP (en g en eral des d eficits de l’immunit e humorale) ne s’expriment v eritablement qu’ a l’^ age adulte ; bien que la plupart des patients atteints de DIP presentent des infections de la sph ere ORL ou pulmonaire, les troubles digestifs (en particulier la diarrh ee) peuvent ^ etre le signe clinique pr edominant voire l’unique manifestation du DIP. ’’ ficits immunitaires secondaires ou On distingue les de acquis (sida, traitement immunosuppresseur ou cytotoxique) qui sont de loin les plus fr equents et les d eficits immunitaires primitifs (DIP) d’origine g en etique et qui font l’objet de cette mini-revue. Les DIP sont rares avec en France une prevalence estim ee en 2013 a 5,47/100 000 habitants et une incidence comprise entre 1/5 000 a 10 000 naissances d’apr es les chiffres du CEREDIH (Centre de reference des d eficits immunitaires h er editaires). Plus de ‘‘ Les déficit immunitaires primitifs sont rares avec en France une prévalence estimée en 2013 à 5,47/100 000 habitants et une incidence comprise entre 1/5 000 à 10 000 naissances ’’ L’objectif de cette mini-revue est i) d’exposer les situations cliniques fr equemment associ ees aux DIP et en particulier les principales manifestations digestives, ii) de proposer une d emarche diagnostique simple permettant aux gastroent erologues de r ealiser un bilan de premi ere intention. Tableau 1. Principaux déficits immunitaires primitifs et anomalies du système immunitaire associées. 464 Principaux déficits immunitaires primitifs Anomalies du système immunitaire Déficit immunitaire commun variable Défaut de production d’immunoglobulines (déficit en IgG associé à un déficit en IgA ou IgM) anomalies fonctions lymphocytaires T Déficit en IgA Déficit de production des IgA (taux sérique d’IgA inférieur à 5 mg/dL) Agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) Anomalie de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes conduisant à un déficit global en immunoglobulines Syndrome hyper-IgM Baisse des IgA et IgG avec élévation polyclonale des IgM (déficit CD40L, CD40 ou AID) Déficit immunitaire combiné sévère Anomalies lymphocytaires T et B avec diminution drastique ou absence de lymphocytes T circulants Granulomatose septique chronique Anomalie de la phagocytose (mutation de la NADPH oxydase) Neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) Neutropénie Syndrome de Wiskott-Aldrich Lymphopénie, déficit en IgM et augmentation des IgA et IgE Ataxie-télangiectasie Lymphopénie T principalement CD4+ et baisse globale des immunoglobulines sauf IgM Syndrome de Di-George Lymphopénie T IPEX Déficit en lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+) Déficit en complément Déficit en C3, C4 ou C1 inhibiteur HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 Deficits immunitaires primitifs en gastroenterologie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 2. Principaux pathogènes en fonction de l’atteinte du système immunitaire et déficits immunitaires primitifs associés. Atteinte du système immunitaire Pathogènes Principaux DIP associés Déficit de l’immunité humorale (lymphocytes B/ immunoglobulines) Bactéries encapsulées : Streptococcus pneumoniiae, Haemophilus influenzae Parasites : Giardia lamblia Entérovirus : echovirus, coxsackie, poliovirus – – – – Déficit immunitaire commun variable (DICV) Déficit en IgA Agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) Syndrome de l’hyper-IgM Déficit de l’immunité cellulaire T (lymphocytes T CD4/CD8) – Bactéries encapsulées, germes intracellulaires, bacilles gram négatifs – Champignons : Candida – Virus à ADN : CMV – Mycobactéries : Mycobacterium avium – Infections opportunistes : Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium – – – – – Déficit immunitaire combiné sévère Syndrome de Wiskott-Aldrich Ataxie-télangiectasie Syndrome de Di-George IPEX Déficit de la phagocytose Bactéries gram négatifs : Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Serratia Champignons : Aspergillus sp. – Granulomatose septique chronique – Neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) Anomalies du complément Neisseria meningitidis – Déficit en C3 – Déficit en C5-9 – Déficit en C1q inhibiteur Devant quelles situations cliniques évoquer le diagnostic de DIP ? Les DIP sont responsables d’une susceptibilit e aux maladies infectieuses, auto-immunes ou n eoplasiques. En pratique, la grande majorite des DIP sont diagnostiqu es devant des manifestations infectieuses atypiques par leur fr equence, leur localisation, leur gravit e ou la nature des pathog enes impliques. Ainsi, la survenue d’une infection a germes opportunistes (exemples : Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii), une infection s ev ere a germe banal (disseminee a plusieurs organes et/ou r esistante aux antibiotiques habituels) ou une r ep etition d’ episodes infectieux doivent faire evoquer un DIP. En fonction du type de DIP responsable d’anomalies soit de l’immunit e humorale, soit cellulaire ou du syst eme du compl ement, la nature des pathogenes impliqu es est diff erente et constitue parfois une aide pour orienter le diagnostic (tableau 2). certains cas s’accompagner de syndromes polymalformatifs (exemples : syndrome de Di-George, ataxiet elangiectasie). Chez l’adulte, la plupart des DIP concerne l’immunit e humorale se manifestant par un d eficit de production d’anticorps avec, par ordre de fr equence, le d eficit en IgA et le d eficit immunitaire commun variable (DICV). Un certain nombre de signes cliniques devant faire evoquer le diagnostic de DIP chez l’enfant (tableau 3) et Tableau 3. Signes d’alerte devant faire évoquer le diagnostic de déficits immunitaires primitifs chez l’enfant (source CEREDIH). 1) Plus de 8 otites par an 2) Plus de 2 sinusites par an 3) Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou nécessité d’un traitement antibiotique par voie intraveineuse 4) 2 pneumopathies par an ‘‘ La survenue d’une infection à germes opportunistes, une infection sévère à germe banal ou une répétition d’épisodes infectieux doit faire évoquer un déficit immunitaire primitif ’’ 5) Cassure de la courbe de croissance 6) Épisodes récurrents de forte fièvre 7) Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique 8) Diarrhée chronique s chez l’enfant Environ 80 % des DIP sont diagnostique avant 6 ans et concernent en majorit e l’immunit e cellulaire (exemple : deficit combin e s ev ere ou non) pouvant dans 9) 2 infections sévères dans l’année 10) Cas d’immunodéficience connu dans la famille HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 465 mission. La recherche d’un DIP doit de p eriodes de re ainsi ^ etre syst ematiquement r ealis ee au cours de l’exploration d’une diarrh ee inexpliqu ee chronique ou r ecidivante [6]. On estime entre 20 et 40 % la fr equence de la diarrh ee chez les patients porteurs d’un DICV [7]. Tableau 4. Signes d’alerte devant faire évoquer le diagnostic de déficits immunitaires primitifs chez l’adulte (source CEREDIH et Clinical Imunology Society). 1) Plus de 2 otites par an €s par an ou sinusite chronique 2) Plus de 2 sinusites aigue ‘‘ La diarrhée constitue la principale manifestation digestive des déficits immunitaires primitifs, elle est soit chronique, soit récidivante entrecoupée de périodes de rémission 3) Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou nécessité d’un traitement antibiotique par voie intraveineuse 4) 2 pneumopathies par an Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 5) Diarrhée chronique avec perte de poids 6) Épisodes récurrents de forte fièvre inexpliquée 7) Mycose cutanéo-muqueuse persistante 8) 2 infections sévères dans l’année 9) Cas d’immunodéficience connu dans la famille 10) Manifestations auto-immunes et/ou granulomatose 11) Infections virales répétées ou chroniques (herpès, zona, verrues, aphtes, condylome, infections génitales chez la femme) 12) Dilatations des bronches et/ou bronchites répétées sans cause connue chez l’adulte (tableau 4) ont et e propos es par les experts du CEREDIH. Ces recommandations rejoignent celles diffus ees en 2009 par les soci et es d’immunologie et d’allergologie americaines qui pr econisent la recherche d’un DIP devant la presence d’au moins 2 signes cliniques d’alerte [4]. ‘‘ ‘‘ La recherche d’un déficit immunitaire ^ tre systématiquement réalisée primitif doit e au cours de l’exploration d’une diarrhée inexpliquée chronique ou récidivante Chez l’adulte, la plupart des déficits immunitaires primitifs concerne l’immunité humorale se manifestant par un déficit de production d’anticorps ’’ Atrophie villositaire Les symptômes et anomalies histologiques du tube digestif rencontrés en cas de déficits immunitaires primitifs Bien que les signes infectieux, notamment ORL et/ou bronchopulmonaires, pr edominent, la pr esence de symp^mes digestifs au cours des DIP n’est pas rare. En effet, to selon le type de DIP, la pr evalence des manifestations digestives varie de 5 a 50 % [5] (tableau 5). La diarrhée La diarrhee constitue la principale manifestation digestive des DIP, elle est soit chronique, soit r ecidivante entrecoup ee 466 ’’ L’infection chronique par le parasite Giardia lamblia en est la principale cause. D’autres pathog enes peuvent ^ etre a l’origine de diarrh ee r ecurrente d’origine bact erienne (Salmonella, Campylobacter. . .), virale (ent erovirus, rotavirus, ad enovirus, CMV. . .) ou parasitaire (Cryptosporidium) en fonction du type de DIP (tableau 2). Le diagnostic microbiologique repose sur les coprocultures, l’examen parasitologique des selles fraı̂ches (r ep et e au moins 3 fois) et parfois sur l’analyse histologique des biopsies intestinales [8]. La giardiase peut egalement ^ etre diagnostiqu ee a partir d’un echantillon de selles par la d etection d’antig enes de Giardia lamblia dont la sensibilit e et la sp ecificit e sont ^t et la disponibilit excellentes, mais le cou e de ce test limitent son utilisation en France. La diarrh ee chronique associ ee aux DIP peut ^ etre li ee a une atrophie villositaire responsable eventuellement d’un syndrome de malabsorpa des l esions tion, a une hyperplasie lymphoı̈de diffuse ou inflammatoires chroniques de l’intestin. ’’ Une atrophie villositaire est fr equente au cours du DICV (pr es de 50 % des patients) [7]. D’autres DIP, comme le d eficit immunitaire combin e s ev ere, le syndrome d’immunod er egulation, la polyendocrinopathie, l’ent eropathie autoimmune li ee au chromosome X appel ee syndrome IPEX (responsable d’un d eficit du d eveloppement des lymphocytes T r egulateurs), le syndrome de Di-George et le d eficit en IgA peuvent egalement s’accompagner d’une atrophie villositaire. L’atrophie villositaire associ ee aux DIP peut mimer l’expression clinique d’une maladie cœliaque avec une diarrh ee chronique, une malabsorption des graisses, un m et eorisme abdominal et une perte de poids. Au cours du DICV, l’analyse histologique des biopsies intestinales r ev ele, comme d ecrits au cours de la maladie cœliaque, un infiltrat HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 Deficits immunitaires primitifs en gastroenterologie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 5. Principaux symptômes et anomalies histologiques rencontrés au cours des déficits immunitaires primitifs. Manifestations digestives Principaux DIP associés Diarrhée Observée dans la grande majorité des DIP par atteinte infectieuse, inflammatoire, atrophie villositaire, hyperplasie nodulaire lymphoı̈de diffuse Atrophie villositaire – – – – – Hyperplasie nodulaire lymphoı̈de – DICV – Déficit en IgA – Agammaglobulinémie Gastrite chronique atrophique « Biermer-like » – Déficit en IgA – DICV Lésions inflammatoires chroniques intestinales « MICI-like » – – – – DICV Déficit en IgA Agammaglobulinémie Granulomatose septique chronique Cancers digestifs (adénocarcinomes et/ou lymphomes) – – – – – – DICV Agammaglobulinémie Déficit en IgA Déficit immunitaire combiné sévère Ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Atteintes hépatiques – – – – DICV Déficit en IgA Syndrome hyper-IgM Granulomatose septique chronique Douleurs abdominales Déficit en C1 inhibiteur Déficit en IgA DICV Déficit immunitaire combiné sévère Syndrome de Di-George IPEX de lymphocytes T intra- epith eliaux mais, a la diff erence de la maladie cœliaque, il existe une rar efaction des plasmocytes du chorion. ‘‘ ‘‘ Le déficit en IgA est associé à la maladie cœliaque chez 2 à 3 % des patients Hyperplasie nodulaire lymphoı̈de Une atrophie villositaire est fréquente au cours du déficit immunitaire commun variable (près de 50 % des patients) ’’ Le deficit en IgA est associ e a la maladie cœliaque chez 2 a 3 % des patients ce qui rend l’interpr etation du dosage des IgA anti-transglutaminases tissulaires difficile en l’absence du dosage ponderal des IgA. Dans cette situation le dosage des anticorps IgG anti-transglutaminases peut permettre de redresser le diagnostic. Enfin, a la diff erence de la maladie cœliaque, la r eponse au r egime sans gluten semble peu efficace en cas d’atrophie villositaire associ ee a un DICV [9, 10]. ’’ L’hyperplasie nodulaire lymphoı̈de de l’intestin se caract erise par une diss emination r eguli ere de nodules (quelques mm de diam etre) a la surface de la muqueuse intestinale. Ces nodules correspondent a une hyperplasie des centres germinatifs lymphoı̈des de la lamina propria. L’hyperplasie nodulaire lymphoı̈de limit ee a l’il eon terminal ^lon droit est banale, en particulier chez les sujets et au co jeunes, et n’a pas de signification pathologique. Au cours des DIP, l’hyperplasie nodulaire lymphoı̈de est diffuse, peut ^lon et ^ affecter l’ensemble de l’intestin gr^ ele et du co etre responsable d’une r eduction de la surface d’absorption des nutriments a l’origine d’une diarrh ee et m^ eme dans certains cas d’invagination intestinale [4]. L’hyperplasie HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 467 nodulaire lymphoı̈de au cours du DICV pourrait constituer une reponse compensatrice a l’absence de plasmocytes producteurs d’immunoglobulines dans la lamina propria. Enfin, l’hyperplasie nodulaire lymphoı̈de repr esente vraisemblablement un facteur de risque de lymphomes digestifs au cours des DIP. ‘‘ Un déficit immunitaire primitif se révèle parfois par une anémie macrocytaire évoquant une maladie de Biermer ou par la découverte d’une atrophie gastrique à l’endoscopie Les atteintes hépatiques ‘‘ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Au cours des déficits immunitaires primitifs, l’hyperplasie nodulaire lymphoı̈de peut ^ le affecter l’ensemble de l’intestin gre et du côlon ’’ Lésions inflammatoires chroniques de l’intestin Un risque accru de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ( a la fois maladie de Crohn et rectocolite h emorragique) est observ e chez les patients porteurs d’un DIP en particulier au cours du DICV, du d eficit en IgA, de l’agammaglobulin emie li ee a l’X et de la granulomatose septique chronique. Dans le cas de la granulomatose septique chronique, les atteintes endoscopiques coliques peuvent mimer celles observ ees lors des MICI (« MICIlike ») avec parfois la pr esence de granulomes sur les biopsies intestinales. C’est la mise en evidence de macrophages pigment es, d’un grand nombre d’ eosinophiles contrastant avec l’absence de polynucl eaires neutrophiles qui permet d’orienter le diagnostic vers la granulomatose septique chronique [11]. En cas de DICV et de d eficit en IgA, il peut exister egalement des atteintes « MICI-like » avec dans ce cas une rar efaction des plasmocytes du chorion. ‘‘ Dans la granulomatose septique chronique les atteintes endoscopiques coliques peuvent mimer celles observées lors des MICI (« MICI-like ») avec la présence de granulomes La gastrite chronique atrophique ’’ mie macrocytaire Un DIP se revele parfois par une ane voquant une maladie de Biermer ou par la d e ecouverte d’une atrophie gastrique a l’endoscopie. Les biopsies gastriques confirment une atrophie glandulaire pr edominant au niveau du fundus et correspondant a des formes dites de DIP « Biermer-like ». Ces atteintes gastriques sont frequentes au cours du d eficit en IgA et, dans une moindre mesure, au cours du DICV. Une de leurs caract eristiques serait leur survenue a un ^ age plus pr ecoce (autour de 30 ans) que chez les sujets non immuno-d eprim es [8]. 468 ’’ Des h epatites auto-immunes sont d ecrites chez les patients pr esentant un d eficit en IgA ou un DICV [10, 12]. Les complications h epatiques sont fr equentes au cours du DICV (20 % des patients) avec principalement des h epatites cholestatiques pouvant evoluer vers une cirrhose biliaire secondaire avec hypertension portale [10]. Histologiquement on peut aussi observer une hyperplasie nodulaire r eg en erative, une infiltration lymphoı̈de, voire une granulomatose h epatique [13]. Des l esions de cholangite scl erosante secondaire a une infection par Cryptosporidium ont egalement et e d ecrites au cours du syndrome hyper-IgM [14, 15] avec une evolution cirrhotique et carcinomateuse fatale chez la majorit e des patients. Enfin, la survenue d’abc es h epatique a Staphylococcus aureus est une complication fr equente des granulomatoses septiques chroniques (environ 25 % des malades) [16]. ‘‘ Les complications hépatiques sont fréquentes au cours du déficit immunitaire commun variable avec des hépatites cholestatiques pouvant évoluer vers une cirrhose biliaire secondaire ’’ Les cancers digestifs oplasique accru, notamLes DIP exposent a un risque ne ment de cancers digestifs. Le risque de d evelopper un cancer (tous DIP confondus) est estim e ^ etre 100 fois sup erieur a celui de la population g en erale [8]. Certains DIP tels que l’ataxie-t elangiectasie et le syndrome de WiskottAldrich sont particuli erement a risque puisque la fr equence de cancers au cours de ces 2 affections est de l’ordre de 15 %. Les d eficits de l’immunit e humorale comme le d eficit en IgA, le DICV et l’agammaglobulin emie li ee a l’X exposent egalement a un sur-risque de cancers. Ainsi, les cancers gastriques d evelopp es principalement sur muqueuse atrophique seraient 50 fois plus fr equents en cas de DICV que dans la population g en erale [7]. Ce risque, certes plus r eduit, existe aussi en cas de d eficit en IgA et d’agammaglobulin emie [17, 18]. D’autres ad enocarcinomes notamment coliques sont plus fr equents au cours des DIP en particulier au cours de l’agammaglobulin emie li ee a l’X (risque X30) [8]. Enfin, le risque de lymphomes digestifs est augment e en cas de DIP et notamment en pr esence HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 Deficits immunitaires primitifs en gastroenterologie ‘‘ ’’ Le déficit en C1 inhibiteur est à l’origine de l’angio-œdème bradykinique héréditaire d’une hyperplasie nodulaire lymphoı̈de diffuse qui serait un facteur de risque surajout e [19]. Il est a noter que les d eficits de la phagocytose ou des prot eines du compl ement ne predisposent pas aux cancers. ‘‘ Démarche diagnostique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les déficits immunitaires primitifs exposent à un risque néoplasique accru, notamment de cancers digestifs L’angio-œdème voqu Apr es avoir e e le diagnostic de DIP devant la couverte d’un ou plusieurs signes d’alerte list de es dans les tableaux 3 et 4 ou devant une manifestation clinique atypique, il convient de confirmer l’existence d’un DIP et si possible le caract eriser, puis le cas ech eant orienter le patient vers un centre de r ef erence [21]. La d emarche diagnostique est sch ematis ee dans la figure 2. ’’ Le deficit en proteine de la voie classique du compl ement et en particulier le d eficit en C1 inhibiteur est a l’origine de l’angio-œdeme bradykinique h er editaire. Ce d eficit entraı̂ne une augmentation de la perm eabilit e vasculaire et l’apparition d’angio-œd emes sous-cutan es et muqueux qui ^mes sont evoluent par crise de survenue brutale. Les sympto domines par des douleurs abdominales « pseudo-chirurgicales », des œdemes r ecidivants des extr emit es, de la face et des muqueuses sans prurit, ni rougeur, pouvant s’accompagner de naus ees, de diarrh ee, d’une dysphagie voire d’un veritable œd eme de Quincke. Le facteur d eclenchant des crises est en g en eral un traumatisme minime physique (ORL, stomatologique. . .) ou psychique. Bien que de transmission autosomique dominante, la r evelation clinique du d eficit en C1 inhibiteur se fait dans plus de 50 % des cas apr es l’^ age de 10 ans [20]. L’interrogatoire doit s’attacher à préciser i) Les ant ec edents infectieux notamment ORL et pulmo naires (frequence, dur ee, recours a des antibioth erapies r ep et ees) ; ii) Le statut vaccinal (carnet vaccinal, notion de r eaction a certains vaccins en particulier les vaccins vivants (BCGite), la survenue d’infections chez un sujet pourtant pr ealablement vaccin e contre celles-ci) ; iii) Des ant ec edents de pathologies associ ees aux DIP : maladies auto-immunes (an emie h emolytique, purpura thrombop enique, vitiligo, maladie de Biermer, thyroı̈dite, €gren, lupus. . .), allergie (asthme, allergie syndrome de Sjo alimentaire. . .), tumeur (lymphome, ad enocarcinome. . .) ; - Anamnèse - Éliminer déficit secondaire Contexte évocateur 1ère intention NFP - Dosage pondéral des lg - Sérologies Anomalie Pas d’anomalie Déficit immunité humorale : DICV Déficit en IgA Granulomatose septique Déficit en complément Syndrome hyper-IgM Déficit immunité cellulaire : Déficit combiné Déficit combiné sévère Phénotypage lymphocytes T, B et NK Étude fonctionnelle des lymphocytes 2e intention Étude fonctionnelle des polynucléaires Exploration du complément Dosage IgE et sous-classes d’IgG Figure 2. D emarche diagnostique en cas de suspicion de DIP. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 469 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. ficits immunitaires ou iv) Des antecedents familiaux de de de signes cliniques evocateurs et la r ealisation d’un arbre g enealogique (consanguinit e, mortalit e infantile pr ecoce et inexpliquee) [22]. mie et/ou variations spontan ees. La pr esence d’une ane d’une thrombop enie peut correspondre egalement a une atteinte auto-immune associ ee au DIP. Avant d’affirmer le diagnostic de DIP, il convient d’ eliminer systematiquement un d eficit immunitaire secondaire. La recherche d’une infection par le VIH, d’une h emopathie (leucemie lymphoı̈de chronique et my elome) ou la prise d’un traitement immunosuppresseur (corticoı̈des, azathioprine, cyclosporine. . .) s’int egrant ou non dans un contexte de transplantation d’organe doivent ^ etre syst ematiquement recherches. Dosage pondéral des immunoglobulines Examen clinique rechercher, surtout chez L’examen clinique s’attachera a l’enfant, des elements en faveur d’un syndrome polymalformatif (albinisme, t elangiectasie, dysmorphie, ataxie, retard mental. . .) mais egalement un retard staturoponderal. Une hepato-spl enom egalie, des ad enopathies p eripheriques devront egalement ^ etre recherch ees. Outre les manifestations digestives expos ees pr ec edemment, des signes en faveur d’une infection chronique pulmonaire, ORL, sinusienne ou encore cutan eo-muqueuse seront systematiquement explor es. ‘‘ Avant d’affirmer le diagnostic de déficit immunitaire primitif il convient d’éliminer systématiquement un déficit immunitaire secondaire ’’ Examens biologiques Des examens biologiques simples pourront ^ etre r ealis es en premiere intention (numeration formule sanguine, dosage ponderal des immunoglobulines, s erologies post-vaccinales et post-infectieuses) permettant d’orienter vers les DIP les plus frequents notamment a l’^ age adulte. Les examens de seconde intention (immunoph enotypage lymphocytaire, etude fonctionnelle des lymphocytes ou des polynucleaires, exploration du compl ement, etudes genetiques) sont en g en eral r eserv es a des centres specialises dans la prise en charge des DIP. Numération formule plaquettes La realisation d’une NFS-plaquettes permettra de chercher principalement une lymphop enie ou une neutropenie. Les r esultats sont a interpr eter en fonction de l’^ age du patient et il ne faut pas h esiter a confirmer un d eficit sur un second prelevement afin de ne pas m econnaı̂tre une lymphop enie transitoire secondaire a une infection virale. De m^ eme, une etre neutropenie, en g en eral en dessous de 500/mm3, peut ^ meconnue a partir d’un seul pr el evement en raison de 470 Il permet de mesurer dans le sang le taux des immunoglobulines d’isotypes A, M et G. Le r esultat doit ^ etre interpr et e en fonction de l’^ age du patient, en particulier chez l’enfant. Une diminution des taux d’une ou plusieurs immunoglobulines peut correspondre, soit a un d eficit de l’immunit e humorale (DICV, d eficit en IgA, agammaglobulin emie), soit a un d eficit combin e (lymphocytes B et T). Plus rarement, le dosage des immunoglobulines E ou D ainsi que des sous-classes d’immunoglobulines G peut ^ etre utile. Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses tanos, diphte rie, polioLes s erologies post-vaccinales (te my elite, pneumocoque, Haemophilus) permettent de tester la r eponse vaccinale et donc la capacit e du syst eme immunitaire a produire des anticorps en r eponse a une stimulation antig enique. Certains vaccins s’accompagnent de la production d’anticorps antipeptidiques qui requi erent une coop eration lymphocytaire B-T pour leur formation alors que les anticorps de type antipolysaccharides ne n ecessitent qu’une r eponse lymphocytaire B pour leur production. Certaines infections comme celles li ees au pneumocoque induisent la production d’anticorps de type antipolysaccharides que l’on peut doser dans le cadre d’une s erologie post-infectieuse. Immunophénotypage lymphocytaire B, T et NK Cette etude est r ealis ee a partir d’un pr el evement sanguin par la technique de cytom etrie en flux qui permet gr^ ace a des anticorps fluorescents de d etecter des mol ecules de surface caract eristiques des diff erentes sous-populations lymphocytaires et de les quantifier. On distingue ainsi les lymphocytes T CD4 (CD3+CD4+), les lymphocytes T CD8 (CD3+CD8+), les lymphocytes B (CD19+/CD20+) et etation des les lymphocytes NK (CD16+CD56+). L’interpr r esultats n ecessite la prise en compte de l’^ age du sujet. Enfin, d’autres anticorps sont disponibles pour affiner le typage des lymphocytes par cytom etrie en flux, permettant la mise en evidence d’un d efaut de sous-populations pr ecises de lymphocytes correspondant a un DIP particulier (par exemple pour les lymphocytes B m emoires ou pour les lymphocytes T r egulateurs). Étude fonctionnelle des lymphocytes T Il s’agit avec ce test d’ evaluer la capacit e des lymphocytes T a prolif erer in vitro apr es une stimulation non sp ecifique HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 6, juin 2013 Deficits immunitaires primitifs en gastroenterologie cifique a comme avec la phytoh ematoglutinine ou spe l’aide d’antigenes connus et auxquels le patient a et e anterieurement sensibilis e (ex : anatoxine t etanique, virus herpes, etc.). Ce test est connu egalement sous le nom de test in vitro de transformation lymphoblastique. ‘‘ En première intention (numération formule sanguine, dosage pondéral des immunoglobulines, sérologies post-vaccinales et post-infectieuses) permettant d’orienter vers les déficits immunitaires primitifs les plus fréquents notamment à l’âge adulte ’’ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Étude fonctionnelle des polynucléaires Les polynucleaires sont fonctionnels s’ils peuvent atteindre leur cible et assurer la phagocytose et la destruction de micro-organismes. Des tests d’adh esion et de chimiotactisme permettent de v erifier les capacit es de d eplacement des polynucleaires. L’ etude des fonctions phagocytaires evalue principalement la capacit e de r eduction des polynucleaires gr^ace a la production d’ions super-oxyde au moyen de test colorim etrique ( epreuve au nitro bleu de tetrazolium). Exploration du complément On peut etudier soit la voie classique par le dosage du complexe hemolytique 50 (CH50) dont la baisse traduit un deficit en proteines de C1 a C9, soit la voie alterne par le dosage de l’AP50 dont la baisse doit faire rechercher une anomalie des compos es D, H, I et properdine. Il est enfin possible de doser le C1 inhibiteur et d’ evaluer sa fonction dans le cadre de l’angio-œd eme bradykinique h ereditaire. Conclusion L’identification d’un DIP est importante pour la prise en charge et le pronostic des patients. En d epit de sa raret e et compte tenu de la fr equence des manifestations digestives, le gastroent erologue doit reconnaı̂tre les principaux signes d’appel devant conduire a un interrogatoire orient e, un examen clinique minutieux et a la prescription d’un bilan biologique de routine. En cas de doute diagnostique, l’aide de cliniciens immunologistes doit ^ etre sollicit ee pour orienter au mieux l’exploration de ces patients et permettre leur prise en charge pr ecoce et ad equate. clarent n’avoir aucun lien re ^ts : Les auteurs de Liens d’inte & d’int er^ et en rapport avec l’article Références Les r ef erences importantes apparaissent en gras 1. Khala I, Sellin JH. Common variable immunodeficiency and the gastrointestinal tract. Curr Gastroenterol Rep 2004 ; 6 : 377-83. 2. Spahn TW, Kucharzik T. Modulating the intestinal immune system: the role of lymphotoxin and GALT organs. Gut 2004 ; 53 : 456-65. T ake home messages & Des infections inhabituelles et/ou d’ evolution inhabituelle et/ou recidivantes doivent faire evoquer et rechercher un deficit immunitaire primitif (DIP). quen& Les manifestations digestives des DIP sont fre tes, souvent sous forme d’une diarrh ee chronique dont l’origine peut ^etre multifactorielle. & Une gastrite atrophique, une atrophie villositaire, une hyperplasie lymphoı̈de nodulaire diffuse, une ^lon atteinte inflammatoire du gr^ ele et/ou du co representent les manifestations digestives les plus communes des DIP. & Devant des signes cliniques d’appel, les examens de d epistage simples comprennent la prescription d’un h emogramme, d’un dosage pond eral des immunoglobulines et de s erologies post-vaccinales et postinfectieuses. L’aide du Centre de r ef erence des DIP a la caracterisation et a la prise en charge des patients atteints de DIP est souvent utile. 3. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, et al. 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