Prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH

Journal Identification = JPC Article Identification = 0210 Date: June 15, 2012 Time: 9:7 am
Pour citer cet article : Giraud J, Bonnet B, Bocquentin M, Barrail-Tran A, Taburet AM. Prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH :
synthèse des recommandations du rapport Yeni. J Pharm Clin 2012 ; 31(2) : 89-103 doi:10.1684/jpc.2012.0210 89
Synthèse
J Pharm Clin 2012 ; 31 (2) : 89-103
Prise en charge thérapeutique
des patients infectés par le VIH :
synthèse des recommandations
du rapport Yeni
Treatment of HIV-infected patients,
synthesis of french guidelines (Yeni report)
Julie Giraud 1, Benjamin Bonnet 1, Muriel Bocquentin 1, Aurélie Barrail-Tran 1,2, Anne-Marie Taburet 1
1Département de pharmacie clinique, Hôpital Bicêtre, APHP, Hôpitaux Universitaires Paris Sud
<[email protected]>
2Faculté de pharmacie, EA4123 Barrières physiologiques et réponses thérapeutiques, Université Paris Sud
Résumé. La prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH s’est considérablement améliorée ces
dernières années du fait de la mise sur le marché de médicaments antirétroviraux efficaces, avec des formulations
galéniques améliorées, telles que des doses par unité de prise plus importantes ou des formes associant plusieurs
antirétroviraux et la mise sur le marché de molécules mieux tolérées. Une multithérapie est nécessaire pour éviter
la sélection de virus mutés résistants ; en première ligne de traitement, un traitement puissant associant deux
analogues nucléosidiques et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ou un inhibiteur de la
protéase associé à une faible dose de ritonavir est recommandé. Il n’en demeure pas moins que le traitement
du VIH est un traitement à vie et que le maintien d’une efficacité optimale sur le long terme nécessite non
seulement un traitement efficace mais également une adhésion du patient à son traitement. Cet article décrit
les principaux médicaments disponibles, avec leurs caractéristiques pharmacologiques et virologiques, puis les
différentes stratégies thérapeutiques recommandées par le rapport d’experts publié en 2010 sont présentées.
Mots clés : VIH, recommandations franc¸aises, stratégie thérapeutique, antirétroviraux
Abstract. A number of drugs are now available to inhibit HIV replication. Treatment of patients has improved as
new drugs have better pharmaceutical formulation, such as fixed dose combination and tolerance has improved. A
combination of two nucleoside analogs and a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor or a protease inhibitor
combined to a low dose of ritonavir (boost) is recommended as first line regimen to avoid selection of viral strain
with resistance mutations. However, antiretroviral treatment needs to be administered daily throughout one’s life,
and patient adherence needs to be optimal to avoid treatment failure. This article describes antiretroviral drugs
available in France and therapeutic strategies recommended for sustained efficacy and improved tolerance.
Key words: HIV, French guidelines, therapeutic strategy, antiretroviral drugs
Les premiers cas de sida, ou syndrome d’immuno-
déficience acquise, ont été décrits en juin 1981
aux États-Unis chez de jeunes homosexuels mascu-
lins, puis très rapidement également en Europe. Compte
Tirés à part : A.-M. Taburet
tenu des caractéristiques épidémiologiques de ce syn-
drome, un virus transmissible par voie sexuelle et
par voie sanguine a été rapidement suspecté comme
agent responsable. Le déficit immunitaire profond et la
présence de polyadénopathies persistantes, qui accom-
pagnent le plus souvent cette maladie, ont orienté la
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90 J Pharm Clin, vol. 31 n◦2, juin 2012
J. Giraud, et al.
recherche vers un virus dont le refuge serait les cellules
immunes des organes lymphoïdes. C’est ainsi qu’à par-
tir de cellules lymphoïdes ganglionnaires d’un patient fut
identifié, dès 1983, un rétrovirus humain encore inconnu
à l’époque, dénommé quelques années plus tard, le virus
de l’immunodéficience humaine (VIH). En 1985, la notion
de variabilité génétique du VIH était évoquée par l’analyse
de virus de différents patients et, en 1986, un second
virus, apparenté au premier, mais génétiquement distinct,
était découvert chez des patients originaires d’Afrique de
l’Ouest, et atteints eux aussi, d’un sida. Ces virus, de la
même famille, furent alors dénommés VIH-1 et VIH-2.
Le VIH affecte le système immunitaire en infectant
les cellules centrales de ce système : les cellules por-
teuses du récepteur CD4, lymphocytes CD4 et cellules
de la lignée monocytaire et macrophagique présentatrices
d’antigènes. Il s’ensuit un déficit de l’immunité cellulaire,
d’évolution progressive dominé par un déficit à la fois
quantitatif et qualitatif des lymphocytes T CD4, cible prin-
cipale du virus.
Les virus VIH possèdent une enveloppe composée de
deux glycoprotéines : la gp120 reconnaissant le récepteur
cellulaire lymphocytaire CD4 et la gp41 transmembra-
naire qui assure la fusion virus/cellule cible. À l’intérieur,
la capside (protéine p24, protéine p17) renferme deux
brins d’ARN génomique et trois enzymes : la transcrip-
tase inverse, une intégrase et une protéase. Ce sont ces
enzymes qui permettent la transcription du génome et
l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire.
Les traitements antirétroviraux ont beaucoup évolué
ces dernières années. Certes le traitement est un traite-
ment à vie car il n’est pas possible à l’heure actuelle
d’éradiquer le virus qui est intégré dans le génome
humain, mais seulement de diminuer sa multiplication
et donc l’ARN-VIH du plasma ou charge virale. Les
«trithérapies »disponibles sont efficaces et permettent
en diminuant la charge virale en dessous du seuil de
détectabilité, une restauration immunitaire. Les formes
galéniques ont été améliorées permettant de diminuer le
nombre de comprimés à ingérer et certains traitements
peuvent être administrés en une prise par jour ce qui
facilite l’observance.
Les principaux médicaments disponibles et les stra-
tégies thérapeutiques basées sur le rapport d’experts
coordonné par le Pr Yeni en 2010, vont être décrits dans
la suite de cet article.
Caractéristiques
pharmacologiques
des antirétroviraux
Les molécules antirétrovirales agissent au niveau des dif-
férentes étapes du cycle de multiplication du virus dans
la cellule hôte. On distingue ainsi 6 classes pharmacolo-
giques :
– les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la
transcriptase inverse du VIH (INTI). Ils bloquent la trans-
cription de l’ARN viral en ADN proviral en se substituant
aux nucléotides endogènes ;
– les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse du VIH (INNTI) dont la finalité est identique aux
INTI, mais le mode d’action par inhibition directe de
l’enzyme diffère ;
– les inhibiteurs de protéase virale (IP). Ils agissent en
inhibant le clivage des protéines virales et donc la forma-
tion de nouveaux virions ;
– les inhibiteurs d’intégrase qui bloquent l’intégration de
l’ADN viral dans le génome cellulaire ;
– les inhibiteurs d’entrée, inhibiteur du co-récepteur
CCR5. Ils agissent en inhibant l’entrée au niveau cellulaire
des virus à tropisme R5 ;
– les inhibiteurs de fusion de la particule virale avec la
cellule, empêchent l’entrée du virus dans la cellule.
Les formes galéniques et spécialités des différentes
classes thérapeutiques sont résumées dans le tableau 1.
Le tableau 2 synthétise les données pharmacocinétiques
à prendre en compte pour optimiser le traitement.
Les inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase inverse
En France, 6 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (emtricitabine, lamivudine, zidovudine, didano-
sine, stavudine, abacavir) et 1 inhibiteur nucléotidique de
la transcriptase inverse (ténofovir) disposent d’une AMM.
Les INTI sont des analogues de bases (purique ou
pyrimidique) qui seront intégrés dans l’ADN par la trans-
criptase inverse. À l’instar des nucléotides endogènes
qui doivent être triphosphorylés pour être intégrés dans
la structure de l’ADN par l’ADN polymérase, les inhi-
biteurs nucléosidiques nécessitent pour être actifs, une
triple phosphorylation dont la première est assurée par
une kinase cellulaire, les deux suivantes nécessitant des
kinases virales. Le ténofovir, analogue nucléotidique de
l’adénine, est actif sous forme de ténofovir diphosphate,
dont la phosphorylation dépend d’une kinase cellulaire.
Celui-ci reste donc actif sur certains virus résistant aux
INTI et dans les cellules quiescentes (macrophages, lym-
phocytes en phase latente).
Compte tenu de leur proximité structurale, la zido-
vudine et la stavudine (analogues de la thymidine) sont
antagonistes, par inhibition compétitive au niveau de la
transcriptase inverse. Il n’est pas non plus recommandé
d’associer didanosine et ténofovir.
Les caractéristiques pharmacocinétiques des INTI sont
résumées ci-après. D’une manière générale ils sont bien
absorbés par voie orale avec une bonne biodisponibilité
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Recommandations du rapport Yeni
Tableau 1. Synthèse des formes commerciales disponibles et posologies des différents antirétroviraux.
Nom commercial DCI Formes
disponibles
Posologie
par jour
NPJ* Recommandations
Formes combinées
Atripla®Ténofovir
Emtricitabine
Efavirenz
Comprimés
300/200/600 mg
1 cp 1 À prendre le soir
au coucher
À jeun
Combivir®Zidovudine
Lamivudine
Comprimés
300/150 mg
2cp 2
Kivexa®Abacavir
Lamivudine
Comprimés
600/300 mg
1cp 1
Trizivir®Zidovudine
Lamivudine
Abacavir
Comprimés
300/150/300 mg
2cp 2
Truvada®Tenofovir
Emtricitabine
Comprimés
300/200 mg
1 cp 1 Au cours d’un repas
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Emtriva®Emtricitabine Gélules 200 mg
Solution buvable
(10 mg/mL)
200 mg 1 (VHB)**
Epivir®Lamivudine Comprimés 150, 300 mg
Solution buvable
(10 mg/mL)
300 mg 1 ou 2 (VHB)
Retrovir®Zidovudine Gélules 100, 250 mg
Comprimés 300 mg
Solution buvable
(10 mg/mL)
Solution injectable 200 mg
600 mg 2
Videx®Didanosine Comprimés 25, 50, 100, 150,
200 mg
Gélules 125, 200, 250,
400 mg
Poudre pour solution buvable
(2 et 4 g =>10 mg/mL)
250 mg (si <65 kg)
400 mg (si >65 kg)
1 À prendre en dehors
des repas
Viread®Tenofovir Comprimés 245 mg 245 mg 1 Au cours d’un repas (VHB)
Ziagen®Abacavir Comprimés 300 mg
Solution buvable
(20 mg/mL)
600 mg 1 ou 2 Allèle HLA B*5701 négatif
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Intelence®Etravirine Comprimés 100 mg 400 mg 2 Au cours du repas ou
avec un grand verre d’eau
Sustiva®Efavirenz Comprimés 200,600 mg
Solution buvable
(30 mg/mL)
600 mg 1 En dehors des repas, le soir
CI grossesse
Viramune®Nevirapine Comprimés 200 mg
Solution buvable
(10 mg/mL)
200 mg
puis
400 mg
1
puis
2
Augmentation posologie
au bout de 15 jours
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Tableau 1. (Suite)
Nom commercial DCI Formes
disponibles
Posologie
par jour
NPJ* Recommandations
Inhibiteurs de protéase
Aptivus®Tipranavir Comprimés 250 mg 1 000 mg 2 À prendre de préférence
avec un repas
Conservation
au réfrigérateur
Crixivan®Indinavir Gélules à 100, 200,
400 mg
800-1 200 mg 2 Boire au moins
1,5 L d’eau
Invirase®Saquinavir Comprimés à mg
Gélules à 200 mg
2 000 mg 2 À prendre 2 h
après le repas
Kaletra®Lopinavir
Ritonavir
Comprimés à 100/25 mg
ou 200/50 mg
Sirop (80/20 mg/mL)
800 mg 2 Conservation du sirop
1 mois à moins 25 ◦C
Norvir®Ritonavir Comprimés à 100 mg
Solution buvable
(80 mg/mL)
A chaque prise d’IP
Prezista®Darunavir Comprimés à 300, 400,
600 mg
800 à 1 200 mg 1 ou 2 À prendre
pendant les repas
Reyataz®Atazanavir Gélules à 150, 200,
300 mg
300 mg 1 À prendre
pendant les repas
Telzir®Fos-amprenavir Comprimés 700 mg
Suspension buvable
(50 mg/mL)
1 400 mg 2
Inhibiteur d’intégrase
Isentress®Raltegravir Comprimés à 400 mg 800 mg 2
Inhibiteur d’entrée
Celsentri®Maraviroc Comprimés à 150, 300 mg 300 à 1 200 mg 2 Posologie en fonction
des associations
Inhibiteur de fusion
Fuzéon®Enfuvirtide Solution injectable
(90 mg/mL)
180 mg 2 SC
* NPJ : nombre de prise journalière ; ** activité sur le virus de l’hépatite B (VHB).
(>60-75 %) à l’exception du ténofovir (40 %) et de la
didanosine qui est détruite à pH acide et dont la forme
pharmaceutique est gastro-résistante. Ils sont peu fixés
aux protéines plasmatiques et éliminés dans les urines
sous forme inchangée, sauf la zidovudine et l’abacavir
qui sont en partie glucuronoconjugués (seul l’abacavir
ne nécessite pas d’adaptation de sa posologie en cas
d’insuffisance rénale sévère) et la didanosine éliminée
pour partie en hypoxanthine.
La toxicité mitochondriale des INTI peut expliquer
un certain nombre des effets indésirables observés avec
cette classe : lipoatrophie, neuropathie, pancréatite, myo-
pathie. Cette toxicité est associée biologiquement à une
acidose lactique. La sévérité et le délai d’apparition de
la toxicité mitochondriale sont variables en fonction des
molécules et des associations de molécules entre elles.
Du fait de cette toxicité importante pour la stavudine, sa
prescription n’est plus recommandée. Le ténofovir a un
profil métabolique plus favorable. Il possède cependant
une toxicité tubulaire rénale, responsable en début de
traitement d’hypophosphorémie, d’élévation de la créa-
tininémie, et exceptionnellement d’insuffisance rénale. Ils
présentent tous une mauvaise tolérance digestive (nau-
sées, vomissements, diarrhées).
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Tableau 2. Synthèse de la pharmacocinétique des molécules antirétrovirales.
DCI Élimination
rénale
Métabolisme Commentaires
Abacavir <5 % Glucuronoconjugaison et dérivé
carboxylé
Adaptation de la posologie
en cas d’insuffisance rénale
Didanosine 40-50 % Didéoxyribose et hypoxantine
Emtricitabine 80 % -
Lamivudine 60-80 % -
Tenofovir 70-80 % -
Zidovudine 15-25 % Glucuronoconjugaison
Efavirenz <1 % CYP 2B6
INDUCTEURS enzymatiques
Risque interactions médicamenteuses
Etravirine <1 % CYP 3A4, 2C9, 2C19
Nevirapine <15 % CYP 2B6 principalement et CYP 3A4
Atazanavir <10 %
Hépatique +++ CYP3A4
principalement
INHIBITEURS enzymatiques
Risque interactions médicamenteuses
(le tipranavir est également inducteur de
transporteurs, interactions très complexes)
Darunavir <10 %
Fosamprenavir <5%
Indinavir 10 %
Lopinavir <3%
Ritonavir <5%
Saquinavir <3%
Tipranavir <15 %
Raltegravir 30-35 % Glucuronoconjugaison
Maraviroc 24 % CYP 3A4 Adaptation en cas d’IR si associé
à des inhibiteurs enzymatiques
L’abacavir est responsable chez certains patients de
réactions d’hypersensibilité pouvant être sévères, en
particulier lors de la réintroduction après arrêt. Les
patients porteurs de l’allèle HLA B*5701 ont un risque
supérieur et l’abacavir ne doit pas être prescrit. Compte
tenu des résultats des études, il est recommandé de faire
un génotype HLA B*5701 avant de débuter un traitement
par l’abacavir. Chez les patients porteurs de l’haplotype
(fréquence des réactions d’hypersensibilité d’environ
50 %), l’abacavir ne doit pas être prescrit sauf en l’absence
d’alternative thérapeutique, après avoir pesé le rapport
bénéfice/risque. Dans ce cas, l’information du patient sur
les signes d’alerte d’une réaction d’hypersensibilité devra
être claire et la surveillance clinique renforcée.
Administrés en monothérapie, la sélection de virus
mutés résistants est rapide. Deux mécanismes différents
expliquent la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques
et nucléotidiques. L’excision de l’analogue nucléosidique
déjà incorporé est conférée par les mutations appelées
TAM (thymidine analog mutations). Elles sont sélection-
nées séquentiellement par les analogues de la thymidine,
zidovudine et stavudine. Les TAM sont responsables
d’une résistance à l’ensemble des INTI, sauf à la lami-
vudine, et cela à des niveaux divers. Cette résistance
croisée est variable en fonction du nombre de TAM et de
l’INTI. L’autre mécanisme de résistance est la diminution
d’incorporation des nucléosides ou nucléotides artificiels
au profit de nucléotides naturels, ce qui confère généra-
lement un haut niveau de résistance à tous les INTI.
Il faut noter que dans cette classe d’antirétroviraux, la
barrière génétique (apparition de résistance au médica-
ment antirétroviral en fonction du nombre de mutations
virales) est variable selon les molécules et en particulier
très faible pour la lamivudine et l’emtricitabine.
Les inbiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse
Il existe actuellement 3 inhibiteurs non nucléosidiques de
la transcriptase inverse (INNTI) : la nevirapine, l’efavirenz
et l’etravirine.
Ce sont des inhibiteurs non compétitifs, donc irré-
versibles, de la transcriptase inverse du VIH-1. Ils sont
non actifs vis-à-vis du VIH-2. Ils inhibent la synthèse de
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