NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE AU COURS DU REJET CHRONIQUE
publicité
O. THAUNAT ET COLL. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE AU COURS DU REJET CHRONIQUE : UNE RÉPONSE HUMORALE ALLO-IMMUNE LOCALE par O. THAUNAT*, N. PATEY**, C. GAUTREAU***, E. MORELON*, J.-B. MICHEL**** et A. NICOLETTI***** La récente célébration du cinquantième anniversaire de la première transplantation rénale a été l’occasion de rappeler que si des progrès considérables ont été accomplis en ce qui concerne la survie des patients et le pourcentage de greffons fonctionnels à un an, le rythme de perte des greffons au delà de la première année est resté globalement stable traduisant notre impuissance devant le processus de rejet chronique [1, 2]. À cette constatation viennent s’ajouter le problème de la pénurie des greffons et ceux posés par la retransplantation d’un patient hyperimmunisé [2]. En utilisant le modèle d’interposition aortique chez le rat, un modèle de rejet chronique vasculaire, nous avons montré que l’infiltrat inflammatoire chronique s’organisait progressivement au sein du greffon rejeté pour constituer un tissu lymphoïde ectopique fonctionnel (organe lymphoïde tertiaire) supportant la synthèse locale d’allo-anticorps. Ces résultats, confirmés en clinique par l’analyse de greffons humains (cardiaques, pulmonaires et rénaux) détransplantés pour rejet chronique, suggèrent que l’organe rejeté est à la fois la cible et un des sites d’élaboration de la réponse allo-immune. Ce processus de néogenèse lymphoïde déjà décrit dans d’autres pathologies inflammatoires chroniques, survient avec une fréquence exceptionnelle au cours du rejet chronique, suggérant qu’un facteur additionnel agit de façon synergique dans cette situation pour initier la formation * Département de Transplantation et d’Immunologie clinique, Hôpital Édouard Herriot HCL, Lyon ; Université Claude Bernard Lyon-I, Lyon ; INSERM, U851, Lyon. ** Laboratoire d’Anatomopathologie, Hôpital Necker AP-HP, Paris. *** Laboratoire d’Immunologie et d’Histocompatibilité, Hôpital SaintLouis AP-HP, Paris. **** INSERM U698 et Université Denis Diderot-Paris 7, CHU Xavier Bichat, Paris. ***** Centre de Recherche des Cordeliers, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMR S 872, Paris ; Université Paris Descartes, UMR S 872, Paris ; INSERM, U872, Paris. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2008 (www.medecine.flammarion.com) NÉOGENÈSE LYMPHOÏ DE AU COURS DU REJET 114 O. THAUNAT ET COLL. des organes lymphoïdes tertiaires. Nous proposons que le défaut de drainage lymphatique des greffons rejetés joue ce rôle de facteur déclenchant et nous discutons la nature du dialogue se mettant en place entre néogenèse lymphoïde, lymphangiogenèse et rejet chronique au sein des greffons rejetés. Ce préambule souligne la nécessité d’améliorer notre connaissance de la physiopathologie du rejet chronique afin de proposer des solutions thérapeutiques innovantes qui permettront de prolonger la survie des greffons. REJET CHRONIQUE VASCULAIRE Sa physiopathologie est mal connue et sa définition reste essentiellement histologique : survenue retardée d’une fibrose oblitérante progressive des structures canalaires du greffon, avec destruction du parenchyme et perte de fonction. La traduction clinico-histologique du rejet chronique dépend bien sûr de l’organe transplanté (rein, cœur, poumon...). Cependant comme tous ces organes sont vascularisés, la composante vasculaire du rejet chronique (encore appelée artériosclérose du greffon) est une constante. C’est ce caractère « universel » qui justifie que de très nombreuses équipes aient fait le choix de focaliser leurs travaux sur le rejet chronique vasculaire. MODÈLE D’INTERPOSITION AORTIQUE Un modèle largement utilisé pour étudier le rejet chronique vasculaire consiste à réaliser une transplantation orthotopique de l’aorte abdominale sous-rénale entre deux souches de rat histo-incompatibles (BN→LEW) [3-5]. Les lésions observées au niveau des greffons aortiques sont tout à fait superposables à celles observées au niveau des artères des organes détransplantés pour rejet chronique terminal chez l’homme. Ces lésions associent une prolifération intimale oblitérative, une disparition des cellules musculaires lisses de la média et une infiltration inflammatoire périvasculaire adventitielle. Des travaux préliminaires, réalisés dans notre laboratoire [6] nous ont appris que le développement des lésions de rejet chronique vasculaire se déroulait en deux phases. La première se rapproche d’un rejet aigu : elle fait intervenir une réponse cellulaire cytotoxique responsable de la destruction rapide de l’endothélium du greffon. Elle est suivie par des processus de cicatrisation qui vont conduire à une prolifération néo-intimale oblitérative constituée par les cellules musculaires lisses (CML) du receveur (chimérisme). Les effecteurs cellulaires de cette première phase sont incapables d’atteindre les cibles allogéniques portées par les CML de la média qui sont protégées par les lames élastiques. Pour les détruire, le système immunitaire du receveur développe dans un deuxième temps une réponse humorale. Les allo-anticorps traversent les lames élastiques, se fixent sur les molécules du complexe d’histocompatibilité de la classe I (CMH I) allogéniques à la surface des CML médiales et induisent leur apoptose [7, 8]. L’implication du bras humoral de la réponse allo-immune dans le développement des lésions de rejet chronique vasculaire est un point essentiel de la validité du modèle puisque de très nombreux NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE AU COURS DU REJET CHRONIQUE 115 travaux expérimentaux [9-11] et cliniques [12, 13] ont démontré le rôle des alloanticorps dans la physiopathologie du rejet chronique. Nous avons, pour notre part, choisi de nous focaliser sur l’infiltrat inflammatoire adventitiel. En effet, sa disproportion par rapport au faible nombre de cibles allogéniques présentes dans cette couche, et son caractère très chronologiquement corrélé aux évènements se déroulant dans les autres couches de la paroi artérielle nous ont conduit à émettre l’hypothèse que cet infiltrat adventitiel pourrait jouer un rôle important dans le développement des lésions de rejet chronique vasculaire. MISE EN ÉVIDENCE D’UNE RÉPONSE ALLO-IMMUNE HUMORALE LOCALE DANS LE REJET CHRONIQUE EXPÉRIMENTAL Nous avons isolé l’adventice des greffons aortiques par microdissection, mis en suspension les cellules de l’infiltrat et analysé sa composition par cytométrie en flux. Les lymphocytes T constituent la population principale. Initialement (J10), l’infiltrat est majoritairement constitué de lymphocytes T CD8+ et présente une polarisation marquée vers le phénotype Th1 (production d’IFNγ). Progressivement, la proportion de lymphocytes T CD4+ présentant les caractéristiques phénotypiques associées à l’aide au développement des réponses humorales T-dépendantes (expression d’OX40, [14]) augmente. En cohérence avec ces résultats, nous avons également observé, un mois après la transplantation, la présence dans la partie externe de l’adventice des greffons de nodules lymphocytaires B. Étant donné que ces nodules étaient le siège d’une prolifération et d’une apoptose intenses, nous avons émis l’hypothèse qu’il s’agissait de centres germinatifs ectopiques. Pour tester cette hypothèse, nous avons mis au point une technique d’organoculture en condition hyperoxique des adventices des greffons rejetés et montré qu’elles sont le siège de la production d’allo-anticorps, établissant le caractère fonctionnel de ces tissus lymphoïdes ectopiques [15]. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE La mise en évidence de centres germinatifs ectopiques fonctionnels au sein des greffons aortiques rejetés était inattendue. En effet, les centres germinatifs sont des structures hautement spécialisées dont le développement (programmé lors de l’organogenèse) est supposé spécifique des tissus lymphoïdes secondaires (rate, ganglions, MALT…) eux-mêmes indispensables à la mise en place des réponses immunitaires adaptatives humorales. Le développement d’une réponse humorale T-dépendante dépend de la capacité du système immunitaire à réunir en un seul site l’antigène, les cellules assurant sa présentation et les effecteurs lymphocytaires (clones T et B spécifiques de cet antigène). Afin d’optimiser les chances de rencontre entre ces protagonistes, l’évolution a sélectionné les organes lymphoïdes secondaires. Dans ces organes hautement spécialisés, les clones lymphocytaires T et B n’ayant pas encore rencontré leur antigène sont stockés. Ils attendent au repos que les cellules présentatrices de l’antigène (en 116 O. THAUNAT ET COLL. particulier les cellules dendritiques) leurs présentent les peptides rencontrés dans les tissus qu’elles viennent de traverser. En réponse à une aide appropriée fournie par les clones lymphocytaires T, les clones B spécifiques du même antigène, entrent dans le centre germinatif où ils réalisent la commutation isotypique et les hypermutations somatiques qui vont permettre la production d’immunoglobulines plus affines et plus efficaces pour déclencher les mécanismes effecteurs. Cette mécanique complexe a longtemps été considérée comme spécifique des organes lymphoïdes secondaires. On sait cependant, depuis les travaux de Schröder [16] et de Kratz [17], que les infiltrats inflammatoires qui caractérisent les réponses immunitaires chroniques ont tendance à s’organiser et finissent par reproduire au sein de l’organe cible des structures lymphoïdes se comportant comme des centres germinatifs ectopiques. Ce processus, connu sous le nom de néogenèse lymphoïde, d’abord décrit dans diverses pathologies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde [16], syndrome de Sjögren [18], sclérose en plaque [19], thyroïdite [20]…), a ensuite été identifié au cours des réponses immunitaires antitumorales et lors d’infections chroniques (pour une revue complète des situations pathologiques associées à la néogenèse lymphoïde voir [21, 22]). Nos résultats [15], confirmés par un autre groupe [23] utilisant un modèle expérimental de rejet chronique différent (greffe cardiaque hétérotopique chez la souris), viennent compléter la liste des situations pathologiques associées à la néogenèse lymphoïde en suggérant que ce processus est également impliqué au cours du rejet chronique en transplantation. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE ET REJET CHRONIQUE EN TRANSPLANTATION CLINIQUE Pour établir, en clinique humaine, l’implication de la néogenèse lymphoïde au cours du rejet chronique, nous avons mis en place une collaboration avec les services d’anatomopathologie, d’urologie et de néphrologie des hôpitaux Foch (Suresnes), Henri Mondor (Créteil), Necker (Paris) et Pasteur (Nice). Les organes détransplantés (reins, cœurs, poumons) pour rejet chronique terminal ont été systématiquement recueillis pendant 4 ans et analysés selon les techniques mises au point dans notre modèle expérimental. Nous avons retrouvé des structures nodulaires lymphocytaires B dans 100 p. 100 des organes rejetés que nous avons analysés, tandis que les tissus témoins (tissu rénal provenant de pièces de néphrectomies pour tumeur et greffons rénaux détransplantés pour échec chirurgical primaire) en étaient dépourvus. Le caractère fonctionnel du tissu lymphoïde ectopique intragreffon a été suggéré par l’expression, au sein des nodules lymphocytaires B, d’AID (activation induced cytidine deaminase) : l’enzyme clé contrôlant la commutation isotypique et les hypermutations somatiques au cours de la réaction de centre germinatif [24]. En outre, l’analyse par technique Luminex® des surnageants de culture organotypique a permis de démontrer que les centres germinatifs ectopiques participaient au rejet puisque les anticorps produits localement sont dirigés contre les molécules HLA du greffon (allo-anticorps) (données personnelles en cours de publication). Ces résultats démontrent que les greffons rejetés sont non seulement la cible, mais aussi un des sites où la réponse allo-immune humorale s’élabore. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE AU COURS DU REJET CHRONIQUE 117 MÉCANISMES INITIATEURS DE LA NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE : UN DÉFAUT DE DRAINAGE LYMPHATIQUE ? Une des questions que soulève la mise en évidence de ces centres germinatifs ectopiques est la suivante : pourquoi le système immunitaire, qui dispose d’organes hautement spécialisés dans la mise en place des réponses humorales (ganglions lymphatiques), délègue-t-il cette fonction aux tissus cibles d’une inflammation chronique ? Même si, comme nous l’avons vu plus haut, le processus de néogenèse lymphoïde n’est pas spécifique au rejet chronique, cette pathologie offre une occasion privilégiée de répondre à cette question. En effet, si toutes les situations associées à la présence des centres germinatifs ectopiques partagent une stimulation chronique du système immunitaire par un (des) antigène(s) qu’il ne parvient pas à éliminer, cette condition (nécessaire) est non suffisante, puisque la fréquence avec laquelle les centres germinatifs ectopiques sont mis en évidence varie considérablement d’une pathologie à l’autre [21]. Le rejet chronique, pathologie dans laquelle nous avons retrouvé des nodules B dans 100 p. 100 des greffons analysés, paraît donc présenter une condition supplémentaire propice à l’initiation de la néogenèse lymphoïde. Plus que la nature de l’antigène (auto- versus allo-) ou que celle du tissu abritant la réponse, nous pensons que l’élément initiant la néogenèse lymphoïde au cours du rejet chronique pourrait être un défaut de drainage lymphatique [25]. Le réseau lymphatique est une voie majeure de communication pour le système immunitaire. En assurant le drainage des tissus, il permet de concentrer dans l’organe lymphoïde secondaire (le ganglion lymphatique drainant) les différents acteurs de la réponse immunitaire : cellules dendritiques matures présentant les antigènes, lymphocytes T et lymphocytes B. Des travaux pionniers ont montré que quelques jours étaient suffisants pour que le processus de cicatrisation assure le rétablissement de la continuité entre les réseaux lymphatiques du greffon et du receveur [26], mais très peu d’équipes se sont interrogées sur le rôle du réseau lymphatique dans la physiopathologie du rejet chronique. Demeteris et al. ont publié en 1997 ce qui est longtemps resté la seule contribution dans ce domaine [27]. Dans un modèle expérimental complexe de transplantation cardiaque chez le rat, ils ont observé que le développement des lésions de rejet chronique était corrélé avec la destruction des lymphatiques du donneur par la réponse allo-immune. À partir de ces résultats, ils ont formulé l’hypothèse que le défaut de drainage lymphatique intervenait dans la physiopathologie du rejet chronique en induisant l’accumulation de cytokines responsables de la prolifération des cellules musculaires lisses et de l’augmentation de synthèse de matrice extracellulaire. Le défaut de drainage lymphatique des organes rejetés a également été documenté dans un modèle expérimental de transplantation pulmonaire chez le chien [28]. Dans ce modèle, Ruggiero et al. ont en effet démontré que la survenue d’un rejet s’accompagnait d’un défaut de drainage lymphatique attesté par un retard à l’apparition du traceur radioactif dans les ganglions drainants. Le lien entre néogenèse lymphoïde et défaut de drainage est également suggéré par les travaux de Tabibiazar et al. [29] démontrant que l’interruption mécanique du drainage lymphatique induit l’expression, dans le tissu en amont, d’un panel 118 O. THAUNAT ET COLL. de gènes, et en particulier ceux qui sont responsables de la réponse immunitaire humorale (établissant un lien entre stase lymphatique et immunité B locale). Ainsi, la néogenèse lymphoïde peut-elle être vue comme un processus de secours sélectionné pour permettre d’assurer la défense d’un tissu, même lorsque les voies de communications de cet organe avec le système immunitaire sont interrompues. Le « prix à payer » pourrait être une réponse immunitaire moins bien contrôlée puisque se déroulant dans un tissu lymphoïde « non professionnel » et dans un environnement de « danger » immunologique (tissu avoisinant détruit), comme le laisse à penser le plus grand nombre de lymphomes observés dans les pathologies inflammatoires chroniques avec néogenèse lymphoïde [30]. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE ET LYMPHANGIOGENÈSE Cette vision de la relation entre néogenèse lymphoïde et rejet chronique doit aussi tenir compte des travaux de Kerjaschki et al. qui suggèrent que le développement du rejet chronique est associé à une densité augmentée de vaisseaux lymphatiques dans le tissu rejeté [31]. Nous pensons que ces données ne sont pas nécessairement contradictoires avec notre hypothèse puisqu’une densité augmentée de lymphatique ne préjuge pas de la fonctionnalité du réseau néoformé (c’est-à-dire de sa capacité à drainer l’antigène et les cellules capables de le présenter du tissu vers le ganglion drainant). Au contraire, le lien entre lymphocyte B et réseau lymphatique a récemment été élégamment mis en lumière par Angeli et al. [32]. Dans ce travail, les auteurs démontrent que les lymphocytes B activés du ganglion lymphatique orchestrent le remodelage du réseau lymphatique pour augmenter le drainage de l’antigène du tissu au ganglion drainant (et améliorer ainsi leur accès à « l’information immunitaire »). Dans le cas de la néogenèse lymphoïde, les lymphocytes B activés au sein du tissu pourraient agir de même (ceux du ganglion en seraient incapables puisque l’interruption du drainage aurait empêché leur activation). Ainsi les lymphatiques néoformés draineraient les antigènes vers les centres germinatifs ectopiques renforçant la déconnection du ganglion (un cercle vicieux est alors mis en place qui pourrait expliquer l’autonomisation et la chronicisation de la réponse immunitaire). CONCLUSION Au cours du rejet chronique, l’infiltrat inflammatoire s’organise progressivement pour donner naissance à un tissu lymphoïde ectopique fonctionnel (organe lymphoïde tertiaire) supportant une réponse allo-immune locale. Ce processus de néogenèse lymphoïde, quoique non spécifique à l’allo-immunité, semble se développer systématiquement dans les organes rejetés. Cette observation suggère qu’un facteur spécifique au rejet est indispensable (en plus de l’incapacité du système immunitaire à éliminer les antigènes cibles) pour initier le processus de néogenèse lymphoïde. Nous formulons l’hypothèse que cet élément initiateur est un défaut de drainage lymphatique des tissus rejetés. L’amélioration de notre compréhension des mécanismes impliqués dans la lymphangiogenèse devrait nous permettre de vérifier cette hypothèse. NÉOGENÈSE LYMPHOÏDE AU COURS DU REJET CHRONIQUE 119 De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la néogenèse lymphoïde nous permettrons peut-être de prolonger la survie des greffons en retardant l’apparition des lésions de rejet chronique. Remerciements Merci à Sophie Lechaton et aux services d’anatomopathologie, d’urologie et de néphrologie des hôpitaux Foch (Suresnes), Henri Mondor (Créteil), Necker (Paris) et Pasteur (Nice) pour leur aide lors du recueil des greffons détransplantés. Olivier Thaunat est soutenu par l’INSERM, la Fondation pour la Recherche Médicale et la Fondation du Rein. BIBLIOGRAPHIE 1. MEIER-KRIESCHE HU, SCHOLD JD, KAPLAN B. Long-term renal allograft survival : have we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies ? Am J Transplant, 2004 ; 4 : 1289-1295. 2. SAYEGH MH, CARPENTER CB. Transplantation 50 years later progress, challenges, and promises. N Engl J Med, 2004 ; 351 : 2761-2766. 3. MENNANDER A, TIISALA S, HALTTUNEN J et al. Chronic rejection in rat aortic allografts. An experimental model for transplant arteriosclerosis. Arterioscler Thromb, 1991 ; 11 : 671-680. 4. PLISSONNIER D, LEVY BI, SALZMANN JL et al. Allograft-induced arterial wall injury and response in normotensive and spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb, 1991 ; 11 : 1690-1699. 5. SCHMITZ-RIXEN T, MEGERMAN J, COLVIN RB et al. Immunosuppressive treatment of aortic allografts. J Vasc Surg, 1988 ; 7 : 82-92. 6. PLISSONNIER D, NOCHY D, PONCET P et al. Sequential immunological targeting of chronic experimental arterial allograft. Transplantation, 1995 ; 60 : 414-424. 7. PLISSONNIER D, HENAFF M, PONCET P et al. Involvement of antibody-dependent apoptosis in graft rejection. Transplantation, 2000 ; 69 : 2601-2608. 8. THAUNAT O, LOUEDEC L, JIANPING D et al. Direct and Indirect Effects of alloantibodies link neointimal and medial remodeling in graft arteriosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006 ; 26 : 2359-2369. 9. RUSSELL PS, CHASE CM, COLVIN RB. Alloantibody- and T cell-mediated immunity in the pathogenesis of transplant arteriosclerosis : lack of progression to sclerotic lesions in B cell-deficient mice. Transplantation, 1997 ; 64 : 1531-1536. 10. RUSSELL PS, CHASE CM, WINN HJ et al. Coronary atherosclerosis in transplanted mouse hearts. II. Importance of humoral immunity. J Immunol, 1994 ; 152 : 5135-5141. 11. SHI C, LEE WS, HE Q et al. Immunologic basis of transplant-associated arteriosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996 ; 93 : 4051-4056. 12. TERASAKI PI. Humoral theory of transplantation. Am J Transplant, 2003 ; 3 : 665-673. 13. TERASAKI PI, CAI J. Humoral theory of transplantation : further evidence. Curr Opin Immunol, 2005 ; 17 : 541-545. 14. STUBER E, STROBER W. The T cell-B cell interaction via OX40-OX40L is necessary for the T cell-dependent humoral immune response. J Exp Med, 1996 ; 183 : 979-989. 15. THAUNAT O, FIELD AC, DAI J et al. Lymphoid neogenesis in chronic rejection : evidence for a local humoral allo-immune response. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005 ; 102 : 1472314728. 16. SCHRODER AE, GREINER A, SEYFERT C et al. Differentiation of B cells in the nonlymphoid tissue of the synovial membrane of patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996 ; 93 : 221-225. 120 O. THAUNAT ET COLL. 17. KRATZ A, CAMPOS-NETO A, HANSON MS et al. Chronic inflammation caused by lymphotoxin is lymphoid neogenesis. J Exp Med, 1996 ; 183 : 1461-1472. 18. SALOMONSSON S, JONSSON MV, SKARSTEIN K et al. Cellular basis of ectopic germinal center formation and autoantibody production in the target organ of patients with Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum, 2003 ; 48 : 3187-3201. 19. PRINEAS JW. Multiple sclerosis : presence of lymphatic capillaries and lymphoid tissue in the brain and spinal cord. Science, 1979 ; 203 : 1123-1125. 20. ARMENGOL MP, JUAN M, LUCAS-MARTIN A et al. Thyroid autoimmune disease : demonstration of thyroid antigen-specific B cells and recombination-activating gene expression in chemokine-containing active intrathyroidal germinal centers. Am J Pathol, 2001 ; 159 : 861-873. 21. ALOISI F, PUJOL-BORRELL R. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases. Nat Rev Immunol, 2006 ; 6 : 205-217. 22. DRAYTON DL, LIAO S, MOUNZER RH et al. Lymphoid organ development : from ontogeny to neogenesis. Nat Immunol, 2006 ; 7 : 344-353. 23. BADDOURA FK, NASR IW, WROBEL B et al. Lymphoid neogenesis in murine cardiac allografts undergoing chronic rejection. Am J Transplant, 2005 ; 5 : 510-516. 24. THAUNAT O, PATEY N, MORELON E et al. Lymphoid neogenesis in chronic rejection : the murderer is in the house. Curr Opin Immunol, 2006 ; 18 : 576-579. 25. THAUNAT O, KERJASCHKI D, NICOLETTI A. Is defective lymphatic drainage a trigger for lymphoid neogenesis ? Trends Immunol, 2006 : 27 : 441-445. 26. MALEK P, VRUBEL J, KOLC J. Lymphatic aspects of experimental and clinical renal transplantation. Bull Soc Int Chir, 1969 ; 28 : 110-114. 27. DEMETRIS AJ, MURASE N, YE Q et al. Analysis of chronic rejection and obliterative arteriopathy. Possible contributions of donor antigen-presenting cells and lymphatic disruption. Am J Pathol, 1997 ; 150 : 563-578. 28. RUGGIERO R, FIETSAM R, JR., THOMAS GA et al. Detection of canine allograft lung rejection by pulmonary lymphoscintigraphy. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994 ; 108 : 253-258. 29. TABIBIAZAR R, CHEUNG L, HAN J et al. Inflammatory manifestations of experimental lymphatic insufficiency. PLoS Med, 2006 ; 3 : e254. 30. MAZZUCCHELLI L, BLASER A, KAPPELER A et al. BCA-1 is highly expressed in Helicobacter pyloriinduced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma. J Clin Invest, 1999 ; 104 : R49-54. 31. KERJASCHKI D, REGELE HM, MOOSBERGER I et al. Lymphatic neoangiogenesis in human kidney transplants is associated with immunologically active lymphocytic infiltrates. J Am Soc Nephrol, 2004 ; 15 : 603-612. 32. ANGELI V, GINHOUX F, LLODRA J et al. B cell-driven lymphangiogenesis in inflamed lymph nodes enhances dendritic cell mobilization. Immunity, 2006 ; 24 : 203-215.
