Prise en charge des effets secondaires dermatologiques des
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M ini-revue Prise en charge des effets secondaires dermatologiques des thérapeutiques ciblées Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Management of skin toxicity of molecular targeted drugs Nathalie Marques, Stéphane Dalle, Alice Phan, Luc Thomas Service de dermatologie, centre hospitalier Lyon Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69645 Pierre Bénite, France e-mail : <[email protected]> Résumé Les thérapeutiques ciblées, en particulier les anti-EGFRI, sont à la fois très efficaces contre les tumeurs et ont peu d’effets toxiques comparés à ceux des chimiothérapies traditionnelles. L’effet secondaire le plus commun des EGFRI est une éruption acnéiforme concernant les régions séborrhéiques : cette réaction est dose et individu dépendante. Plusieurs études ont démontré que l’intensité de l’éruption est corrélée à l’efficacité du traitement mais les effets secondaires contribuent à une moindre compliance du traitement. D’autres effets secondaires cutanés peuvent apparaître tels qu’une xérose pouvant évoluer vers un eczéma ou des fissures hyperalgiques des extrémités, une paronychie, une modification des cheveux, ou une hypertrichose des cils et des sourcils. Dans l’avenir, l’utilisation des EGFRI devra permettre de minimiser ces effets secondaires tout en améliorant la qualité de vie et l’efficacité du traitement. A ce jour, les traitements sont empiriques : des experts recommandent une approche multidisciplinaire, basée sur l’éducation du patient, et la stratification des traitements selon le grade d’atteinte cutanée. Les progrès sur la diminution des effets secondaires cutanés passeront par une meilleure connaissance de la biologie cutanée et des facteurs de variabilité individuelle. n Mots clés : inhibiteur du récepteur de l’EGF, thérapeutique ciblée, inhibiteur de la tyrosine kinase, anticorps, cancer gastro-intestinal doi: 10.1684/hpg.2009.0370 Abstract HEPATO GASTRO et Oncologie digestive n Molecular targeted drugs, especially epithelial growth factor receptor inhibitors (EGFRI) combine higher efficiency treatment against tumours and less toxicity than traditional chemotherapeutics. Acneiform eruption in sebaceous areas is the most common cutaneous reactions of EGFRI: its intensity is dose and patient dependent. Severity of the skin rash is associated with EGFRI treatment efficiency but might be a drawback to treatment compliance. Some other cutaneous toxicity reactions can be enhanced like xerosis with scaly, painful fissures in hands and feet, paronychia, hair abnormality, trichomegaly of eyelashes. Managing EGFRI treatments in balance with skin toxicity is a promising way to minimise the detrimental effects of the rash on patients, improve their quality of life without sacrificed the treatment efficiency. No evidence-based treatment guidelines nowadays exist. However expert panels recommend a multidisciplinary approach including patient education and use of a grade-based treatment algorithm. Greater knowledge of skin biology and of individual variability HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 25 factors will lead to a better use of EGFRI treatment and consequently will diminish the cutaneous toxicity. n Key words: epidermal growth factor receptor inhibitor, EGFRI, molecular targeted drugs, tyrosine kinase inhibitor, monoclonal antibodies, gastrointestinal cancer es thérapeutiques ciblées en cancérologie sont des agents dirigés contre une ou plusieurs molécule(s) ou contre une voie métabolique responsable(s) de l’initiation ou de la progression tumorale. Ces thérapeutiques ont récemment ouvert de nouvelles perspectives et viennent étoffer l’arsenal thérapeutique en monothérapie ou en complément des chimiothérapies ou des radiothérapies traditionnelles [1]. Il existe différents types de thérapeutiques ciblées, classifiés en fonction de la cible à atteindre : – les anticorps monoclonaux sont dirigés contre une cible spécifique de la partie extracellulaire d’une protéine transmembranaire (ex. cetuximab ciblant la partie extracellulaire du récepteur EGF1), – les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), petites molécules qui s’introduisent dans la cellule et qui ont une seule cible unique sur la partie intracytoplasmique du récepteur ou sur voie métabolique (ex : erlotinib contre la partie intracellulaire du REGF) ou multicible (imatinib). L’activation du récepteur EGF se fait par homo ou hétérodidémérisation activant plusieurs cascades enzymatiques intracytoplasmiques telles que : – la voie RAS ; – la voie MAPK (mitogen activated protein kinase pathway) ; – la voie PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) AKT pathway ; – la voie STAT (signal transducer and activator of transcription pathway); – l’inhibition de la voie C-KIT. Ces cascades enzymatiques régulent des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’apoptose, l’angiogenèse et la migration cellulaire [3]. Le récepteur EGF est surexprimé dans la cellule cancéreuse. C’est un facteur de mauvais pronostic, marqueur d’une chimiorésistance et d’un potentiel métastatique. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L Les effets secondaires Ils sont essentiellement dermatologiques. On note parfois quelques effets systémiques peu sévères tels que : fièvre, 1 Le récepteur à l’EGF est surexprimé [2] : – dans de nombreux cancers gastro-intestinaux ; – entre 72 à 82 % dans le cancer colorectal métastatique ; – entre 40 à 70 % dans le cancer oesophagien ; – entre 30 à 60 % dans le cancer gastrique ; – et dans près de 90 % des cancers pancréatiques. Cette surexpression est souvent liée à un facteur de moins bon pronostic. 26 asthénie, troubles digestifs, hématotoxicité et perturbation du bilan hépatique. Les effets secondaires dermatologiques, très fréquents, engagent rarement le pronostic vital mais sont visibles et peuvent nuire à la qualité de vie des patients. Or, la qualité de vie dans les indications palliatives est un paramètre essentiel agissant sur la compliance des patients au traitement. La prise en charge de ces effets secondaires n’est pas consensuelle et n’a pas encore fait l’objet de réelles études prospectives. Les effets secondaires les plus précoces et les plus fréquemment rencontrés sont décrits ci-dessous. Érythème papuleux (ou papulopustuleux) Cette éruption appelée à tort acnéiforme ou pseudoacnéiforme, d’étendue et d’intensité variables, touche de 45 à 100 % des patients selon les études et apparaît entre le 7e et le 21e jour suivant le début du traitement [4]. Tous les anticorps monoclonaux et les TKI peuvent donner cet effet secondaire. Cette éruption se différencie de l’acné commune principalement par l’absence de comédons et de séborrhée. • Description clinique Il s’agit d’une dermatose amicrobienne, se manifestant par des papules ou papulopustules folliculaires, monomorphes, plus ou moins confluentes et prurigineuses [5]. Elle se localise principalement au niveau des zones séborrhéiques (zone centrofaciale, décolleté, nuque, dos, rétro-auriculaire, épaule, cuir chevelu) (figures 1 et 2). Elle peut parfois être diffuse dans les formes sévères [4]. Les paumes et plantes sont moins souvent touchées car dépourvues de glandes sébacées. Des télangiectasies peuvent apparaître souvent associées à un érythème prédominant au niveau de la face, des oreilles, du décolleté [6, 7]. Des études ont montré que le cetuximab était plus souvent associé à des atteintes plus profuses et à l’apparition de croûtes hémorragiques [8, 9]. L’intensité de l’éruption est dose dépendante et connaît une variabilité intra- et interindividuelle [8]. On note une tendance à l’amélioration spontanée dans près de 26 % des cas après plusieurs semaines y compris lorsque le traitement est maintenu à des doses identiques. Plusieurs études ont mis en évidence une corrélation positive entre l’intensité de la folliculite et la survie des patients [23] (tableau 1). HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mini-revue Figure 1. Érythème papuleux (ou papulopustuleux) facial. Figure 2. Érythème papuleux (ou papulopustuleux) dorsal et du torse. • Physiopathologie La physiopathologie est mal connue [10]. L’EGFR est exprimé par les kératinocytes, les cellules des muscles piloérecteurs, le média des artérioles dermiques, glandes sébacées, canal dermique, glande sudorale eccrine. Ils sont davantage présents dans la gaine épithéliale externe du follicule pileux, la couche basale de l’épiderme. Le blocage des récepteurs EGF entraînerait une rupture de l’homéostasie. Il se produit alors une désorganisation des kératinocytes infundibulaires, une stimulation des kératinocytes de la couche basale de l’épiderme et une inhibition de la différenciation terminale. Il en résulte une anomalie de la croissance et de la migration kératinocytaire. La couche cornée devient fine et compacte et obstrue les follicules pileux HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 27 Tableau 1. Classification de l’étendue et la sévérité de l’atteinte selon NCI-CTC version 3a. Description Fréquence [23] Grade 1 Éruption maculopapuleuse à disposition séborrhéique peu, ou pas symptomatique. > 50 % des cas. Grade 2 Éruption papulopustuleuse prurigineuse, interférant peu sur l’activité quotidienne et touchant moins de 50 % de la surface corporelle. 33 % des cas. Grade 3 Éruption papulopustuleuse douloureuse confluente atteignant plus de 50 % de la surface corporelle, ayant un impact sur l’activité quotidienne 3 à 4 % des cas Grade 4 Sévère. Se caractérise par une toxidermie desquamative, ulcérée avec un pronostic vital engagé. Rare Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. a National Cancer Institut, Common Terminology Criterial for Adverse Events v3.0 (CTCAE), http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf. [11-14]. Cela favoriserait une réaction inflammatoire par l’action de chémokines, la fuite de sébum dans le derme, ou l’action directe du fragment FC de l’anticorps monoclonal [5]. Il apparaît alors une folliculite mettant en jeu un infiltrat lymphohistiocytaire autour du follicule pileux, puis des polynucléaires neutrophiles formant une pustule folliculaire. Quant aux télangiectasies retrouvées parfois, elles seraient expliquées par le blocage des R-EGF au niveau du média des artérioles dermiques. • Histologie En premier lieu les monocytes, les macrophages et les éosinophiles affluent vers l’épiderme. L’infandibulum est obstrué par un bouchon de kératine. Puis un infiltrat de lymphocytes T vient entourer l’infundibulum folliculaire. Enfin, se forme une folliculite neutrophilique suppurative, formant des pustules stériles [5, 15] (figure 3). Les rares bactéries retrouvées dans certaines études (Mallasezia Furfur, Propionobacter Acnes, Staphylocoque Aureus) sont de probables contaminants [5, 15]. Figure 3. Coupe histologique d’une folliculite suppurative neutrophilique. 28 • Traitements Il n’existe à ce jour aucun traitement préventif des effets secondaires cutanés même si l’utilisation de doxycycline dans cette indication est à l’étude [16]. Les traitements sont donc essentiellement symptomatiques et empiriques : ils agissent principalement sur la composante inflammatoire [17]. Il faut donc, en premier lieu, informer le patient des risques probables avant de débuter le traitement. La thérapeutique dépend du grade de l’atteinte cutanée (tableau 1) et de la tolérance du patient qui est un critère majeur conditionnant l’observance du traitement. Initialement l’évaluation doit se faire régulièrement toutes les deux semaines. Dans tous les cas, on conseillera au patient [1, 17-19] : – d’éviter l’exposition au soleil ; – de préférer les douches tièdes aux bains chauds ; – d’utiliser du savon ou une lotion douce et des émollients sans alcool ; – de ne pas utiliser de topiques occlusifs ou comédogènes. Néanmoins, l’utilisation de méthodes de camouflage tel le maquillage non comédogène peut être dans les formes mineures d’une bonne aide. On utilisera dès les formes mineures [8, 20] : – les dermocorticoïdes d’activité modérée (type bêtaméthasone) pour les formes érythémateuses et œdémateuses sont régulièrement efficaces si utilisées précocement et sur des durées courtes (5 jours par semaine pendant 3 à 4 semaines) ; – d’autres traitements ont été proposés par fausse analogie aux traitements de l’acné : – des antibiotiques locaux : érythromycine, clindamycine, métrodinazole ; – le peroxyde de benzoyle ; – les alpha-hydroxydes acides ; Ces traitements s’avèrent donc le plus souvent inefficaces ou inappropriés. Si le traitement local de première intention est insuffisant. Il peut être proposé une intensification de ce traitement ou l’utilisation de traitements systémiques [21, 22] : HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mini-revue – la doxycycline à 100 mg/j pendant une période d’un à trois mois et des auteurs préconisent même d’atteindre 200 mg/j si l’atteinte cutanée est prononcée (grade 3). L’utilisation de minocycline à 100 mg, 2 fois par jour, est controversée en raison de ses effets secondaires (risque notamment de pigmentation du visage ou toxidermies sévères) ; – les dermocorticoïdes d’activité forte ; – les anticalcineurines topiques : pimécrolimus et tracolimus. Des traitements moins consensuels sont l’utilisation de rétinoides (en raison des effets de xérose cutanée), Adapalene®, Colloïdal sulfure®, Triamcinolome crème® ; – les corticoïdes per os (tels la méthylpredisolone ou prednisone) durant une période courte de 7 à 10 jours avec diminution des doses EGFRI ou l’arrêt temporaire si les traitements sus-cités sont insuffisants. La reprise est possible dès l’amélioration des symptômes. Concernant les formes très sévères mettant en jeu le pronostic vital, l’arrêt immédiat et définitif des EGFRI s’impose : un avis spécialisé doit être obtenu et un transfert en unité de soins intensifs ou réanimation peut s’avérer nécessaire (dans de rares cas). • Traitements associés [17, 22, 23] – Soutien psychologique des patients – Traitement antalgique (50 % des formes seraient douloureuses). – Traitements antihistaminiques des formes prurigineuses (80 % cas sont prurigineux). – Particularités de l’atteinte du scalp : une association de topiques avec de la clindamycine 2 %, de la triamcinolone acétonique à 0,1 % et du propylène glycol peut être utilisée en plus du kétoconazole crème, du ciclopirox crème à 1 %, des shampoings de fluocinonide à 0,05 % et des dermocorticoïdes. Xérose et éruption eczématiforme La xérose cutanée se localise essentiellement sur les zones touchées par l’éruption folliculaire, les membres, les extrémités et les muqueuses. Elle touche 10 à 35 % des patients dans les 2 à 4 semaines suivant le début du traitement [13, 17, 28, 29]. • Description clinique La xérose donne une peau sèche, squameuse et très prurigineuse. Elle se manifeste au niveau des extrémités sous la forme de pulpites sèches des doigts et des talons avec des fissurations douloureuses et au niveau des muqueuses sous forme d’ulcérations. Elle est plus fréquente chez le sujet âgé, les patients ayant déjà reçu plusieurs lignes de chimiothérapies ainsi que chez les patients aux antécédents d’atopie [5, 28]. Elle évolue parfois vers une éruption eczématiforme. Cet eczéma se caractérise par des plaques érythématosquameuses parfois vésiculeuses débutant au visage ou sur les membres avec une tendance à l’extension et la chronicisation, ayant parfois un caractère photodistribué. Dans des formes chroniques, on peut voir apparaître un eczéma craquelé [30, 31] (figure 4). • Physiopathologie La xérose serait due à l’action paradoxale du traitement qui augmente la différenciation terminale des kératinocytes tout en inhibant la prolifération kératocytaire. Cela donne lieu à la formation d’une cornée fine et compacte créant une parakératose. • Traitement • Evolution à long terme [13, 25-27] La xérose et l’eczéma sont réversibles à l’arrêt du traitement. Le traitement est préventif (éviction solaire, écran total à fort indice) et symptomatique (émollients, antihistaminiques). Cette évolution est très variable. Il existe pour certains patients une amélioration progressive malgré la poursuite du traitement à l’identique. Toutefois, pour d’autres patients, l’atteinte cutanée s’aggrave progressivement devant faire considérer une réduction ou l’arrêt du traitement causal. L’éruption s’améliore souvent avec le temps même sans modification des doses. Lors de l’arrêt éventuel des anti-EGFRI, la guérison est la règle ne laissant habituellement pas de cicatrice. Dans environ 10 % des cas, il demeure une hyperpigmentation postinflammatoire aggravée surtout sur les peaux de phototype foncé. Cette hyperpigmentation peut être prévenue par une protection solaire pendant et après le traitement. L’hyperpigmentation s’améliore progressivement. L’utilisation de crèmes dépigmentantes n’est pas recommandée. Figure 4. Eczéma craquelé. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 29 Le traitement symptomatique se base sur des émollients (cerat de Gallien) sans alcool, avec de préférence l’utilisation de pommade, de pain surgras et d’antihistaminiques. L’acide salicylique et les hydrocolloïdes sont parfois utilisés pour les fissures des extrémités [32, 33]. Le syndrome mains-pieds Réactions de type allergie La forme d’hyperallergie immédiate apparaît dans 5 % des cas, essentiellement avec le cetuximab, anticorps chimérique [9, 35]. On note parfois l’apparition plus ou moins précocement d’une urticaire. Ainsi l’utilisation d’antihistaminique au début du traitement est conseillée. • Description clinique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Ce syndrome se caractérise par sa précocité dès la deuxième semaine du traitement et la fréquence de lésions d’hyperkératose jaunâtre palmoplantaire bordée d’un liseré inflammatoire érythémato-œdemateux pouvant être associée à la présence de décollement bulleux [17, 24]. Il touche la face latérale des pieds, les zones non pressionnelles des extrémités et parfois la région périanale. Son caractère douloureux peut parfois entraîner des troubles de la marche. Cet effet secondaire est assez spécifique du sorafenib (dans 60 % des cas) et le sunitinib (dans 20 % des cas). La forme plus commune en chimiothérapie érythrodysthésique palmoplantaire est retrouvée sous Avastin® [34]. • Physiopathologie Peu spécifique avec une dégénérescence vacuolaire des kératinocytes dyskératosiques, avec des corps hyalins intracytoplasmiques dans le corps muqueux, et présence d’une hyperacanthose. • Traitement Le traitement comprend [24] : – mesures podopréventives (chaussettes en coton) ; – utilisation de kératolytiques à base d’urée ou de lactate d’ammonium et des dermocorticoïdes sur les zones inflammatoires si l’atteinte est particulièrement sévère, diminuera voir on arrêtera les EGFRI ; – utilisation de semelles mousse ou en gel pour un effet antalgique et un meilleur équilibre orthopédique ; – hydratation par des émollients ; – dermocorticoïdes. Réactions de type infectieux Une surinfection cutanée secondaire peut se produire sur des phanères fragilisés. On peut voir différents grades de la simple impétiginisation, l’érysipèle, la cellulite, le sepis, à l’épidermolyse staphylococcique [21, 36]. Effets secondaires fréquents mais plus tardifs Paronychie • Description clinique Elle se voit dans la plupart des anti-EGFR, mais plus typiquement avec le cetuximab, le Sutent. et le Tarceva®. Elle touche 10 à 15 % des patients et apparaît le plus souvent vers le 2e mois (entre 1 à 12 mois). L’atteinte du gros orteil et du pouce est typique, mais les autres doigts et orteils peuvent être atteints également. La modification unguéale se caractérise par une papule érythémateuse, douloureuse, œdémateuse des replis unguéaux latéraux, constituant un bourgeon charnu saignant au moindre traumatisme et associé à un ongle fragile et une onycholyse (figure 5). On peut noter parfois une décoloration unguéale, une ponctuation unguéale, un œdème craquelé des replis unguéaux, un arrêt de la croissance de l’ongle, voire une perte partielle ou totale de l’ongle [5, 13, 17]. Les hémorragies sous-unguéales en flammèche Ces hémorragies sont fréquentes avec le sorafénib (50 % des patients), le sunitinib (18 %) et erlotinib. Elles sont distales et indolores et apparaissent essentiellement au niveau des ongles des doigts entre la deuxième et la troisième semaine de traitement. Elles disparaissent spontanément au cours du deuxième à troisième mois de traitement non interrompu. 30 Figure 5. Paronychie avec onycholyse. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Mini-revue Cela ressemble à un pseudo-ongle incarné stérile douloureux pouvant évoluer vers la surinfection : abcès périunguéal, granulome pyogénique. L’amincissement du stratum corneum donne un ongle fin, cassant, avec une croissance ralentie des kératinocytes. Elle s’associe à la pénétration de l’ongle dans le repli unguéal inflammatoire aggravé par les traumatismes. La rupture de l’homéostasie – due à l’utilisation des EGFRI sur les récepteurs EGF présents sur les cellules de la gaine épithéliale externe des follicules pileux – provoque des effets paradoxaux sur la longueur et les autres caractéristiques du poil perturbées. Ces effets sont spécifiques à chaque région du corps et varient suivant la topographie de chaque poil. Car le cycle pilaire diffère selon chaque zone corporelle. • Traitement • Traitement L’évolution est spontanément réversible après quelques semaines d’interruption du traitement. Le soutien moral est important car aucun traitement n’a montré de résultats notables. Les mesures préventives consistent à réduire au maximum les traumatismes unguéaux : ne pas couper les ongles trop courts, ne pas mettre des chaussures serrées, éviter les activités traumatisantes pour les pieds, traiter l’hyperkératose avant de débuter le traitement. Le traitement symptomatique comprend des bains antiseptiques, l’utilisation de nitrate d’argent aqueux, d’acide trichloracétique, d’émollients antiseptiques ainsi que des dermocorticoïdes [13, 27, 37]. Si une surinfection apparaît, on pourra utiliser des antibiotiques per os. Les cyclines (minocycline ou la doxycycline à dose de 200 mg/j) ont montré, grâce à leur propriété antiinflammatoire, une efficacité le temps de leur utilisation, mais l’arrêt du traitement provoque la récidive, notamment en cas d’abcès [38, 39]. En dernière intention, on utilisera la chirurgie avec l’utilisation de l’électrodissection et parfois injection de corticoïdes en intralésionnel [40]. Ces effets secondaires s’améliorent généralement 1 mois environ après l’arrêt du traitement. Les traitements sont avant tout symptomatiques : épilation, coupe des cils pour diminuer le risque ophtalmologique de kératoconjonctivite et d’ulcère de cornée. • Physiopathologie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. • Physiopathologie La modification de la pilosité et de la pousse des cheveux Atteintes des muqueuses non spécifiques Elles sont surtout rencontrées lors de l’utilisation du sunitinib et de l’erlotinib. Figure 6. Alopécie de type androgénique. Elle se rencontre dans de nombreux anti-EGFR, notamment le cetuximab, le sunitinib, l’erlotinib, le panitumunab et l’imatinib. Elle apparaît en général entre le 2e et le 5e mois après le début du traitement. • Description clinique [1, 13, 17, 24, 27, 31] Cette modification se caractérise par une hypertrichose du visage : les poils sont longs, épais, durs et incurvés, parallèlement à un allongement des cils et des sourcils. Paradoxalement, on note parfois une baisse de la fréquence de rasage associée à une raréfaction des poils des membres [40]. La vitesse de croissance des cheveux diminue, ils deviennent fins, cassants, bouclés [41]. On peut noter également des chutes de cheveux allant jusqu’à une alopécie de type androgénique (figures 6 et 7). Figure 7. Alopécie associée à une éruption érythématopapuleuse du cuir cheveu. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 31 Elles se manifestent le plus souvent par le saignement ou l’apparition d’ulcérations aphtoïdes buccales, nasales et génitales. On note parfois une chéilite, une glossite, une mucite ou une perlèche (figure 8). Le traitement est symptomatique. nombre de dinucléotide CA dans l’intron1 du gène EGFR [46, 53-56] ; les mutations de l’exon 16 à 21 du gène EGFR activatrices du domaine kinase [2, 46, 49, 51]). Impact sur la qualité de vie du patient Liens entre les effets secondaires cutanés et l’efficacité thérapeutique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. De nombreuses études établissent une corrélation positive entre la sévérité de l’éruption cutanée secondaire et la survie des patients [2, 43-45]. D’autres études ont démontré une corrélation entre la dose anti-EGFR et l’éruption cutanée [42]. Mais la relation entre le degré d’expression du récepteur EGF et la réponse au traitement est discutée : il y aurait probablement un effet seuil. La corrélation entre la dose anti-EGF et l’efficacité thérapeutique n’a pas été démontrée : on note une augmentation des toxicités sans augmentation des bénéfices [47]. Ainsi la relation entre ces différents facteurs est complexe. Si aucune piste n’est clairement démontrée, l’explication de cette corrélation semble être plurifactorielle. Les études réalisées se basent essentiellement sur les étiologies de la variabilité d’efficacité du traitement et peu sur les effets secondaires cutanés associés. Ces études permettent d’individualiser : – des facteurs de variabilité constitutionnels ou environnementaux : état général, sexe, tabac, ethnie ; – des facteurs propres aux tumeurs : a) l’histologie de la tumeur ; b) l’état du récepteur EGFR sous forme homodimère (EGFR-EGFR) favoriserait l’activation du récepteur davantage que la forme hétérodimère (EGFR-HER2) [48] ; c) l’état du gène codant pour EGFR : – l’expression de molécules des voies de signalisation du gène de l’EGFR [2, 3, 50] : K-RAS, BRAF, PIK3/AKT, MAPK ; – Les polymorphismes du gène EGFR qui favoriseraient l’état d’activation du EGFR (génotype A61G [52] ; génotype 216G/T (l’allèle T semble activatrice) [53] ; baisse du Figure 8. Chéilite associée à une perlèche. 32 L’accompagnement doit prendre en compte les répercussions psychologiques et les incidences sur la qualité de vie du patient. L’atteinte cutanée très fréquente et affichante nécessite absolument une information claire et adaptée du patient avant tout traitement. Toutefois, le clinicien doit rappeler au patient que l’éruption est un marqueur démontrant l’efficacité du traitement de la tumeur et que les effets secondaires peuvent eux-mêmes être traités s’ils s’avèrent trop gênants [57-61]. Le clinicien doit toujours rechercher des signes précurseurs de baisse d’estime de soi, d’isolement social, de dépression voire d’inobservance du traitement. L’utilisation d’une échelle standardisée évaluant la répercussion esthétique et fonctionnelle est nécessaire [16]. Il n’existe pas d’échelle spécifique aux effets dermatologiques des thérapeutiques ciblées. L’échelle de Skindex (http://cat.inist.fr/) reste néanmoins plus adaptée que l’échelle DLQI (celle-ci cote par exemple le travail et le sport, ce qui biaise l’évaluation pour des patients rendus le plus souvent peu actifs par leurs maladies). Conclusion Pour l’heure, il n’existe pas de consensus thérapeutiques. Des réunions d’experts préconisent néanmoins une approche globale [62-64] : – priorité sur l’information faite au patient et contrôle des effets secondaires psychologiques (échelle d’évaluation) et cutanés afin de minimiser l’impact sur sa qualité de vie et d’obtenir de lui une meilleure observance du traitement, stratification des traitements selon le grade d’atteinte cutanée (tableau 2) ; – approche pluridisciplinaire impliquant en particuliers les spécialistes en dermatologie. Au final, cette approche globale permet d’améliorer la qualité de vie de la majorité des patients et on constate une augmentation de la survie surtout chez les patients étant KRAS non muté après plusieurs lignes de traitement dans le cancer du côlon métastatique. Les futures avancées sur le terrain des traitements des effets secondaires se feront par une meilleure connaissance de l’histopathologie de la toxicité cutanée, pour obtenir des traitements plus spécifiques. A titre d’exemple, une récente étude prometteuse révèle par exemple la possibilité d’utilisation sous forme topique cutanée de la menadione, inhin bitrice de phosphatase et activatrice des EGFR [65]. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 2. Effets indésirables cutanés et des phanères des thérapeutiques ciblées et leur traitement. Effets secondaires Traitements de 1re intention Traitements de 2e intention Traitements de 3e intention Érythème papuleux Traitements symptomatiques : - dermocorticoïdes d’activité modérée, - des antibiotiques locaux - (érythromycine, clindamycine) - métrodinazole, - peroxyde de benzoyle, - alpha hydroxydes acides - Doxycycline à 100 mg/j pendant une période d’un à trois mois - Dermocorticoïdes d’activité forte - Pimecrolimus et tracolimus - Corticoïdes per os Arrêt immédiat et définitif des EGFRI. Un avis spécialisé doit être obtenu Éruption eczématiforme diffuse ou eczéma craquelé Traitements symptomatiques : - émollients, - antihistaminiques - - Xérose cutanée Traitements symptomatiques : - émollients sans alcool (Cerat de Gallien) - antihistaminiques - - Le syndrome mains-pieds Traitements symptomatiques : - kératolytiques à base d’urée ou de lactate d’ammonium - dermocorticoïdes - émollients - - Hémorragies sousunguéales en flammèche - - Paronychie Si surinfection : minocycline ou doxycycline à dose de 200 mg/j - Chirurgie - Injection de corticoïdes - Si abcès : arrêt du traitement Modification de la pilosité Traitements symptomatiques et de la pousse des cheveux - - Atteintes des muqueuses Traitements symptomatiques non spécifiques - - Traitements symptomatiques : - Prévention des traumatismes, - Prévention de l’hyperkératose, - Bains antiseptiques à base de nitrate d’argent aqueux, d’acide trichloracétique ainsi que des dermocorticoïdes. Références 1. Li T, Perez-Soler R. 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