EFFETS SECONDAIRES - du Fi-LMC

JOURNEE PATIENTS LMC
4ème édition
Samedi 17 novembre 2012
Pourquoi cette journée ?
2 objectifs
Permettre un échange libre entre malades,
familles et médecins,
en dehors du contexte de la consultation ou
de l’hospitalisation
Permettre une information des familles et
des patients sur la maladie, ses évolutions,
et les progrès thérapeutiques actuels
Groupe Fi LMC, qui sommes nous ?
Un groupe scientifique national de médecins
hospitaliers spécialisés dans la prise en
charge des maladies du sang
et sur-spécialisés dans la prise en charge
de la Leucémie Myéloïde Chronique
Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(ϕ)LMC),
association loi 1901
en Janvier 2000
http://www.lmc-cml.org/fr/
Président: Pr François Guilhot (CHU de Poitiers)
Le programme de cette journée
Rappels généraux sur la LMC
Les traitements actuels de la LMC
Echec de traitement
Perspectives
Témoignages
Discussion
(Rappel du programme 2011:
L’Imatinib et ses alternatives, les traitements de première ligne et les perspectives)
La Leucémie Myéloïde Chronique
Qu’est ce que c’est ?
Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à :
Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant un
excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle
osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde).
Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate
(Splénomégalie). Parfois excès de production de plaquettes associé
(Thrombocytose). Possible baisse des globules rouges (Anémie).
Incidence (: nombre de nouveaux cas/an)
600-700 nouvelles personnes touchées chaque année en France (soit
environ 1 cas pour 100 000 habitants)
15% des leucémies chez l’adulte
Augmentation avec l’âge
Age médian au diagnostic : 59 ans (très rare chez l’enfant)
Les examens nécessaires au diagnostic
Caryotype (moelle)
montre le chromosome Philadelphie
Myélogramme (moelle)
Détermine la phase de la maladie
Biologie moléculaire (sang)
Représente indirectement le nombre de
cellules leucémiques présentes dans
l’organisme
Les traitements actuels
de la LMC
• Avant les années 2000, le traitement initial de la
LMC nouvellement diagnostiquée reposait sur la
greffe de moelle osseuse chez les patients
pouvant en bénéficier ou sur un traitement basé
sur l'interféron alpha.
• A partir des années 2000, le traitement de la LMC
a radicalement changé avec la découverte d'une
nouvelle classe de médicament appelé Inhibiteur
de Tyrosine Kinase (ITK).
• Le premier médicament utilisé, Imatinib (Glivec®)
a obtenu son AMM (autorisation de mise sur le
marché) en 2001 dans la LMC en phase chronique
après échec d'un traitement par Interféron alpha,
puis étendu en 2002 à la LMC nouvellement
diagnostiquée.
• En 2007 deux nouvelles molécules ont été mises
à disposition, appelées ITK de 2ème génération :
– Nilotinib ou Tasigna®
– Dasatinib ou Sprycel®
• Indiquées dans la LMC en phase chronique, chez
les patients résistants ou intolérants au Glivec®
• Le Tasigna® est donné par voie orale à distance
des repas en 2 prises par jour
• Le Sprycel® est donné par voie orale en une
prise par jour
• En 2010, l'indication du Nilotinib (Tasigna®)
et du Dasatinib (Sprycel®) a été étendue à
la LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée
• La disponibilité et le remboursement du
Tasigna® 150 mg sont effectifs depuis
février 2012
• Le Sprycel® a obtenu l’AMM mais pas son
remboursement
• Aujourd'hui de nouvelles molécules sont en cours de
développement (Bosutinib et Omacétaxine)
• Un ITK de 3éme génération (Ponatinib) est en cours de
développement
• Des associations d'ITK et Interféron retard (Pegasys®)
sont en cours d'évaluation dans le cadre de protocoles
thérapeutiques. D’autres ont déjà été évaluées.
• La greffe de CSH reste possible chez des patients en
échec de traitement.
INHIBITEURS DE TYROSINE
KINASE (ITK)
Tolérance et prise en charge
des effets secondaires
EFFETS SECONDAIRES:
Généralités
• Les effets secondaires sont des effets non voulus des médicaments
se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme
• Tout médicament peut engendrer des effets secondaires: c’est
l’importance respective des avantages et des inconvénients d’un
médicament qui est prise en compte (balance bénéfice/risque) lors
de la prescription
• Les effets secondaires ne sont pas automatiques
• Leur nature, gravité, durée et fréquence varient d’un individu à un
autre
– Susceptibilité individuelle
– Autres médicaments associés
– Autres maladies associées
• Attention aux diagnostics différentiels: certains effets apparaissant
comme indésirables peuvent ne pas être engendrés par le
médicament mais être liés à d’autres causes.
EFFETS SECONDAIRES COMMUNS
AUX 3 ITKs
• Les troubles hématologiques:
- Anémie (baisse de l’hémoglobine)
- Neutropénie (baisse des neutrophiles)
- Thrombopénie (baisse des plaquettes)
• L’asthénie
• Les céphalées
• L’hypophosphatémie
IMATINIB
Tolérance et prise en charge
des effets secondaires
spécifiques
Prendre l’IM au milieu du repas
Les troubles digestifs
Modifier le mode de prise de l’IM
Modifier l’alimentation
Diarrhées
Smecta®, tiorfan®, imodium®
Nausées
Vogalène®, primpéran®…zophren®
Vomissements
Douleurs abdominales
Spasfon®
Souvent contraignants (vie quotidienne) mais peu graves
Les hémorragies conjonctivales
Les oedèmes
Oedèmes des paupières et oedèmes péri-orbitaires
Très fréquents, souvent matinaux
Ressentis très différents (âge, sexe..)
Diurétiques
Rarement chirurgie
Oedèmes (périphériques++) 10 à 15%
Attention aux prises de poids chez le sujet âgé
Les troubles musculaires
Crampes
Myalgies
Inflammations
Hexaquine®
Massages
Très fréquemment rapportés, peu graves mais pouvant être invalidants:
troubles du sommeil (crampes nocturnes), troubles de la marche…
NILOTINIB
Tolérance et prise en charge
des effets secondaires
spécifiques
L’AMM DU NILOTINIB
• LMC en phase chronique ou accélérée après échec d’un
traitement antérieur incluant l’imatinib
– Posologie: 400mgx2/jour
– Modalités: 2 prises à 12 heures d’intervalle environ en
dehors des repas
• LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
– Posologie: 300mgx2/j
– Modalités: 2 prises à 12 heures d’intervalle environ en
dehors des repas
Ref RCP Tasigna 150/200
EFFETS SECONDAIRES SPECIFIQUES
DU NILOTINIB
• Non hématologiques
– Hypokaliémie
– Hypocalcémie
– Hyperglycémie
– Hypercholestérolémie
– Hyperlipasémie
– Perturbations du bilan hépatique
• Troubles cutanés
– Eruption cutanée
– Prurit
– Sécheresse cutanée
EFFETS SECONDAIRES DU NILOTINIB
Risques émergents:
•
Il semble que le risque d’accidents artériels soit plus important chez les
patients traités par nilotinib que chez les patients traités par imatinib1
•
D’où l’importance du dépistage des facteurs de risque cardiovasculaire
avant initiation du traitement et lors du suivi
–
–
–
–
•
Antécédents personnels et familiaux
Interrogatoire et examen clinique (symptomatologie, pouls périphériques)
Bilan lipidique avant traitement puis tous les 6 à 12 mois
Consultation de médecine vasculaire si besoin
Prudence particulière en cas de:
–
–
–
–
1Clark
Maladie coronarienne
Accident vasculaire cérébral ischémique
Artériopathie des membres inférieurs
Facteurs de risque cardiovasculaire
R. et al. EHA 2012 abstract 0583. LeCoutre et al. JNCI 2011.
EFFETS SECONDAIRES DU NILOTINIB
En pratique:
• Informer
– En particulier des Évènements Indésirables (EI) les plus fréquents
– Du rapport bénéfice/risque
• Anticiper et Prévenir
– Certains EI, en particulier cutanés, sont évitables grâce à certaines
mesures préventives
– Respect des modalités de prescription
• Dépister
– Dialogue patient/médecin
– Examen clinique
– Examens complémentaires
• Traiter
– Mesures hygiénodiététiques, médicaments associés, diminution de
dose en dernier recours, arrêt définitif parfois nécessaire
DASATINIB
Tolérance et prise en charge
des effets secondaires
spécifiques
EFFETS SECONDAIRES SPECIFIQUES
DU DASATINIB
Les épanchements de la plèvre (présence de liquide dans la
plèvre) peuvent survenir chez 10 à 20% des patients traités
Comment les détecter ?
- Par des signes physiques :
douleurs à la base du thorax
essoufflement inhabituel
toux inhabituelle
- Par la radiographie du thorax
Une ponction pleurale peut être
nécessaire pour le diagnostic mais
aussi pour le traitement
Les épanchements de la plèvre
Que faire ?
• Alerter votre médecin devant tout signe respiratoire
inhabituel
Comment traiter ?
• Rarement en urgence
• Il faut suspendre le dasatinib jusqu‘à résolution
• On peut s‘aider d‘un traitement par cortisone
• La reprise du dasatinib est possible à doses réduites
sous contrôle médical strict
EFFETS SECONDAIRES DU DASATINIB
Risque émergent:
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
→ maladie rare (15/1000 000) qui possède un
gène de susceptibilité (BMPR2)
HTAP et dasatinib:
→ une complication rare du dasatinib (<<1%)
→ les symptômes : essoufflement, fatigue
→ 9 cas décrits, 8 femmes et 1 homme
→ réversible (au moins partiellement) à l’arrêt du traitement
→ un registre des cas en France existe
Qualité de vie sous ITK
La qualité de vie est définie comme la
perception qu’un individu a de sa place
dans la vie, dans le contexte de la culture
et du système de valeurs dans lequel il vit,
en relation avec ses objectifs, ses attentes,
ses normes et ses inquiétudes (Définition
OMS)
Il s’agit d’un axe du plan cancer 2
Evaluation
• Par des questionnaires
• Lors de la consultation: écoute du ressenti du patient,
importance de la relation médecin-patient
• La qualité de vie évalue le bien être général
– Etat physique
– Etat psychique
– Ressenti de la maladie
• Des études ont montré que la qualité de vie est moins
bonne chez les jeunes et chez les femmes
Evaluation
• Les critères d’évaluation sont à la fois
objectifs et subjectifs
difficultés
• Il n’existe pas d’outils spécifiques de
mesure dans le cadre de la LMC
le développement de tels outils ainsi
qu’une éducation thérapeutique adaptée à
la LMC est en projet.
Echecs de traitement
Définitions
Les examens à pratiquer
Les alternatives
Echecs de traitement:
Définition
« Une issue favorable est improbable. Le
patient doit recevoir un autre traitement
quand c’est possible et applicable »
M. Baccarani et coll. Journal of Clinical Oncology 2009
Echecs de traitement:
Définitions
1er niveau:
Echec
Primaire
Echec hématologique
Echec cytogénétique
2ème niveau:
Echec
Secondaire
Rechute hématologique/Maladie progressive
Rechute cytogénétique
Progression Moléculaire
Echecs de traitement:
Types de résistances
BCR-ABL DEPENDANTS
Faibles
Concentrations
Intra-cellulaires
d’Imatinib
Amplification
de BCR-ABL
BCR-ABL INDEPENDANTS
Mutation
de BCR-ABL
Mutations additionnelles
Anomalies Chromosomiques
Additionnelles
Activation d’autres oncogènes
• Dosage
plasmatique
d’Imatinib
• Transporteurs
• OBSERVANCE
FISH
pour
BCR-ABL
H. Labussière et al, Bull Cancer 2007
PCR
+
Séquençage ABL
Caryotype
Activation SRC, Ras…
~20% des cas: Aucune cause retrouvée !
Les examens à pratiquer
Numération
Immunophénotype
BCR-ABL
Cytologie
Examen clinique
Mutation
Dosage d’ITK
Myélogramme
Caryotype
Echecs de traitement: Les alternatives
• Augmentation de dose de Glivec® ?
• Changement d’inhibiteur de tyrosine kinase ?
• Sprycel® ?
• Tasigna® ?
• Ponatinib ?
• Omacetaxine ?
• Interféron-α ?
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ?
Traitement de la LMC
L’observance
Qu’est ce que l’observance ?
• Définition OMS (Organisation Mondiale de la Santé) :
concordance entre
– le comportement d’une personne (prise d’un médicament, suivi d’un régime,
modification du mode de vie…)
– et les recommandations d’un soignant
Synonymes : adhérence
compliance
• Au cours de la LMC, le respect des règles suivantes est
particulièrement important :
– prendre la dose prescrite du médicament inhibiteur de tyrosine kinase
– respecter la régularité des prises et leur horaire par rapport aux repas
– éviter certains aliments et médicaments pouvant interférer avec le
traitement de la LMC, ne pas se soigner par auto-médication
– respecter le calendrier des analyses biologiques
Pourquoi une bonne observance
est-elle nécessaire ?
L’observance assure le succès du traitement
Cas 1
Cas 2
observance
réponse
au traitement
< 90% de la
dose prescrite
seulement
3 « oublis »
par mois !
trois fois
moins de
réponse
moléculaire
majeure
< 80% de la
dose prescrite
aucune réponse
moléculaire
complète
évolution à
long terme
moins de chances de rester
en phase chronique
de LMC, sans transformation
agressive
aucune chance d’arrêter
le traitement au bout de
quelques années
Comment mesure-t-on l’observance ?
• plusieurs méthodes peuvent être associées (interrogatoire,
suivi des ordonnances, taux sanguin de médicament…)
• car toutes les méthodes sous-estiment les défauts
d’observance
– seulement 15% des patients sont parfaitement observants
– 25% des patients prennent moins de 90% de la dose
prescrite
Les soignants ne sont pas des « gendarmes » !
Le souci de l’observance fait partie d’un soin de qualité
Pourquoi l’observance n’est-elle pas
toujours respectée ?
• Deux types d’omission :
– intentionnelle : crainte d’un effet secondaire, évènement
social
– non intentionnelle : oubli, rupture d’approvisionnement
• Facteurs favorisant la mauvaise observance
– liés au patient : âge, mode de vie, effets indésirables,
autres médications
– liés aux soignants et à la structure de soins : expérience,
confiance
L’observance, c’est l’affaire du
patient et l’affaire du soignant
Comment améliorer l’observance ?
• En comprenant ses mécanismes
– écoute du ressenti et des attentes du patient
– rôle des psychologues
• En informant et éduquant
– actions d’Education Thérapeutique : Journée Patients,
brochures, vidéos
– rôle des Associations de Patients +++
• En impliquant le patient et ses proches
– conseils de vie quotidienne
Le patient doit bien se connaître
et bien connaître son traitement.
PERSPECTIVES
Est il possible de faire mieux
sur le plan thérapeutique ?
Les raisons:
→ Obtenir une bonne observance
→ Eviter les résistances
→ Obtenir une réponse optimale
→ Tenter d’obtenir une maladie indétectable?
Importance des
essais thérapeutiques
Est il possible de faire mieux
sur le plan thérapeutique ?
Les moyens :
• Association de traitements agissant de manière différente sur la maladie
→ Association de l’Imatinib (ou d’un autre ITK) et de l’Interféron alpha, association de
2 ITK, association d’un ITK et d’un inhibiteur d’une autre famille
• Utilisation d’autres traitements plus puissants de la même famille que
l’Imatinib
→ Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2ème génération: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib
→ Construire la stratégie en fonction de la réponse moléculaire à 3 mois?
• Des traitements efficaces en situation de résistance ou d’intolérance à
l’Imatinib
Peut on arrêter son traitement ?
• En se basant sur l’expérience des arrêts
d’interféron….
• Proposition d’arrêt de l’Imatinib sous
surveillance stricte après bilan complet (moelle
et sang)=> protocole STIM
• L’arrêt des ITK de 2ème génération, en cours
d’évaluation, est possible sous surveillance
stricte
Protocole STIM
LMC en phase chronique
Imatinib ≥ 3 ans
Reprise Imatinib
Perte RMC
RMC ≥ 2 ans
BM centralisée/mois
RMC persistante
Vérification
Résultats
• 100 patients en réponse moléculaire complète
ont accepté de tenter un arrêt d’Imatinib
– Traités par Imatinib depuis environ 50 mois
– En réponse moléculaire complète depuis environ 35
mois
• Evolution
– Environ 40% des patients restent en RMC avec un
recul d’environ 24 mois après l’arrêt de l’Imatinib…
– La grande majorité des rechutes se produit dans les 6
premiers mois d’arrêt de l’Imatinib
– Les patients en rechute moléculaire ont été à
nouveau sensibles à l’Imatinib
• Adresse du site internet du groupe Fi LMC:
http://www.lmc-cml.org/fr/
• Associations de patients:
- LMC France: http://www.lmc-france.fr/
- Vivre avec la LMC: http://www.vivreaveclalmc.org/
- Un questionnaire de satisfaction vous a été remis, merci
de bien vouloir le compléter et le remettre aux hôtesses
en partant.