Prise en Charge des LMC Phase Chonique Tardive et Phase Avancée
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Prise en Charge des LMC Phase Chonique Tardive et Phase Avancée Dr Sélim CORM, Lille Dr Franck NICOLINI, Lyon Définitions (1) f Phase Chronique tardive (H. Kantarjian NEJM 2002). LMC phase chronique >2 ans après le diagnostic • • • • <15% blastes sanguins. <20% basophiles sanguins. <30% blastes+promyélocytes sanguins ou médullaires. >100 109/l plaquettes. f Phase Chronique tardive n’est pas synonyme de résistance ! Les patients en RCC et maladie moléculaire stable sous IFN, bien supporté doivent continuer ! Les patients en RMC sans traitement doivent être surveillés. Définitions (2) f Phase Accélérée (M. Talpaz Blood 2002). LMC avec: • • • • • >15% et <30% blastes sanguins. >30% blastes+promyélocytes sanguins ou médullaires. >20% basophiles sanguins. Plaquettes <100 109/l sans relation avec le traitement. Evolution clonale ? f Phase Blastique (H. Kantarjian Blood 2002). LMC avec: • • • • • >30% blastes sanguins ou médullaires. Atteinte extra-médullaire. Signes généraux. Anomalies chromosomiques associées. Phénotype myéloïde ou lymphoïde. Quelle population cibler ? (1) f Echecs d’imatinib : lesquels ? RHC (%) RCyM (%) RCyC (%) Poursuite IM (%) IM PC première ligne 98 92 86 72 IM PC post IFN 96 67 57 59.3 IM PA 39.8 27.6 20.4 17.7 IM PB 8.7 16.1 7.4 2.6 SSP / SSPAB (%) Facteurs prédictifs de survie n a / % 2 : 84 / 93 B P / A P n % / 69 RCy 3m/a 7 : PA/PB RCyM 12m, MRD 12m, Sokal 26.8 / Survie 90.3 79.1 38.8 < 20% Silver, ASH 2004 (48m suivi médian), Gambacorti, ASH 2005 (60m suivi médian), Simonsson, ASH 2005 (54m suivi médian) • > 95% des patients en RCyM à 12m • 100% des patients avec une baisse de 3 logs du transcrit BCR-ABL Pas de progression vers les PA/PB à 54 mois (IM première ligne) Quelle population cibler ? (2) f Rechutes post-allogreffe. 10-30% : moléculaires, cytogénétiques, hématologiques. Efficacité des DLI (mais toxicité potentielle : GVHD, cytopénies). Efficacité de l’imatinib (publications peu nombreuses). f Progression/Echappement sous interféron. f Progression sous traitement myélofreinateur. Résistants à l’Imatinib (1) f Définitions. Absence de RHC à 3 mois. Absence RCy mineure à 6 mois. Absence de RCy majeure à 12 mois. Absence de RCy complète à 18 mois. Augmentation confirmée transcrit (x2). Rechute cytogénétique ou hématologique. Progression vers une phase avancée (accélération, transformation aiguë). Résistants à l’Imatinib (2) f Mécanismes de résistance • Mutation site kinasique BCR-ABL. • Amplification BCR-ABL. • Efflux, séquestration. • Activation voies BCR-ABL indépendantes. • Cellules souches leucémiques. B. Huntly, D. Krause, NEJM 2005 Nature 2005 Résistants à l’Imatinib (3) f Mutations BCR-ABL • • • Variabilité de la résistance in vitro à l’IM. Résistances secondaires ++. P-loop/T315I : les plus fréquentes. Associées aux phases avancées/Impact pronostique négatif. 100 18 P-Loop 7 + 1 9 5 1 + 4 + 6 1 3 1 1 1 1 1 1 2 3 1 M244V L248V G250E/G250A Q252H/Q252E Y253H E255V/E255K E275K D276G L298V F311L T315I F317L Y320C L324Q M351T E355G F359C/F359L/F359V L364I V379I L387M H396R 2 6 Survie (%) 1 + 5 1 + 3 T315I 80 6 4 6 8 9 Autres 60 P-Loop 40 20 SG Phases Chroniques , p=0.01 0 0 10 20 30 40 50 Mois après J1 d’imatinib FE Nicolini, S Corm Leukemia 2005 Soumis Les Réponses aux Résistances (1) f Augmentation de dose d’imatinib. f Interféron-α ± AraCytine. f Homo-Harringtonine. f Inhibiteurs TK de 2° génération. AMN 107. BMS 354 825. f Allogreffe de CSH. f Chimiothérapie conventionnelle + imatinib (Transformations aiguës). Les Réponses aux Résistances (2) f Augmentation de dose d’imatinib (H. Kantarjian Blood 2003). 54 pts en phase chronique résistante à 400 mg/j. 600 (7 pts) ou 800 mg/j (47 pts). 20 pts en résistance hématologique: 13 réponses. 34 pts en résistance cytogénétique: 19 RCC+RCP. Mais la stabilité de la réponse est rare 9/36 (D. Marin Blood 2003). f L’IFN seul est une alternative possible pour les LMC en phase chronique résistantes à l’imatinib et naïves d’IFN ! f L’association imatinib-IFN est une option (Essai AFR 10). Les Réponses aux Résistances (3) f L’Homo-harringtonine (HHT). Seule (S. O’Brien Blood 1995): • • • 71 pts en phase chronique tardive. Monothérapie HHT IV 2,5 mg/m2 14j/mois. 72% RCH, 31% RCy dont 7% RCC. + IFN-α (S. O’Brien Cancer 2003): • • • 10 pts en phase chronique tardive. HHT IV 2,5 mg/m2 14j/mois + IFN-α 5 M ui/m2. 80% RCH, 50% RCy dont 40% RCMaj. Les Réponses aux Résistances (4) f Inhibiteurs TK de 2° génération. f AMN 107. Inhibiteur sélectif de BCR-ABL 20 à 50 x plus puissant que l’imatinib. Actif in vitro et in vivo sur tous les mutants BCR-ABL sauf T315I. Bonne biodisponibilité orale. (T. O’Hare Cancer Cell 2005, E. Weisberg Cancer Cell 2005). Les Réponses aux Résistances (5) f AMN 107 (Suite). Essai phase I (En cours, H. Kantarjian ASH 2005). • • • • • • 17 LMC phase chronique résistantes à l’imatinib. 56 LMC accélérées résistantes à l’imatinib. 33 LMC blastiques (myéloïdes 24, lymphoïdes 9). 13 LAL Ph1+ de novo résistantes à l’imatinib. 43 pts mutés BCR-ABL. AMN 107 50-1200 mg/j, Médiane de traitement 152 j (1-419). – – – – – – – LMC PC: RCH 92%, RCC 35%, RCym 18%. LMC PAcc:RCH 56%, RCC 33%, RCyP 47% LMC MyBC: RCH 8%, RCC 4%, RCyP 17%. Augmentation de la réponse avec la dose. Tolérance hématologique et extra-hématologique satisfaisante. MTD: 600 mg x 2/jour. Aucun pt en PC n’est décédé, 3/36 en PAcc, et 13/22 en MyBC le sont. Les Réponses aux Résistances (6) f BMS 354 825 (Dasatinib) Inhibiteur ABL/PDGFR/KIT + SRC 300x plus efficace que IM in vitro. Efficacité sur clones mutés sauf T315I. Liaison ABL forme active et inactive. (N.P. Shah, Science 2004 M.R. Burgess, PNAS 2005) BMS Les Réponses aux Résistances (7) fBMS 354 825 (Dasatinib) : Essais cliniques Phase II : Prise quotidienne orale 70 mg x 2/ (MTD 100 mg x 2). Nb Pts. Durée LMC / Suivi médian (m.) RHC/NEL (%) RCyM (%) RCC (%) PC 186 63.8 / 5.7 90 / 45 12 PAcc 107 91 / 5.6 33 / 26 30 21 MyBC 74 49 / 6.4 24 / 8 30 27 LyBC 42 21 / 7 50 (F. Guilhot, ASH 2005 ; A. Hocchaus, ASH 2005 ; M. Talpaz, ASH 2005 ; O. Ottman, ASH 2005 ) Enseignements de la phase I : 84 pts, escalade de dose. • Les réponses hématologiques peuvent être durables (PC/PAcc). Suivi médian 19 m et 13 m. (C. Sawyers, ASH 2005) Les Réponses aux Résistances (8) fBMS 354 825 (Dasatinib) : Toxicité. Hématologique : Myélosuppression (ph. avancées ++). Extra-hématologiques : Rarement grade 3-4. • Diarrhées (25-45%). • Céphalées (30-35%), Œdèmes superficiels (20-30%). • Epanchement pleural (10-20%), péricardique (0-5%). • Hémorragie digestive (5-10%). • Nausées, asthénie, vomissements, rash cutané, cytolyse. fBMS 354 825 (Dasatinib) : Mutations ABL. Efficacité clinique possible sauf si T315I. Les Réponses aux Résistances (9) fLMC: Allogreffes Conventionnelles. International Bone Marrow Transplant Registry: 1995-2003 Limitations : - Toxicité précoce. - Risque de rechute si phase avancée. 100% 100% Chronic Myelogenous Leukemia 90% 80% 80% 1995–2003 70% Survival 90% Survival of Adult Marrow Transplant Patients 60% 70% 60% 1st Chronic Phase (n = 1131) 50% 50% 40% 40% Accelerated and 2nd Chronic Phase (n = 445) 30% 20% 30% 20% Blastic Phase (n = 91) 10% 10% Log-Rank p-value < 0.0001 0% 0% 0 1 2 3 Years After Transplant www.marrow.org 4 5 Question : Résultats de l’allogreffe après échec IM ? Les Réponses aux Résistances (10) fLMC: Futur de l’allogreffe ? - Allogreffes de CSH à conditionnements atténués. 1.0 SURVIE GLOBALE ALLOGREFFES STANDARD LYON LMC PC et Acc. (N=70 Patients) 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 50 100 mois 150 200 SURVIE GLOBALE RICT SFGM -TC LMC PC et Acc. (N=41 Patients) 0 10 20 30 40 50 mois (FE. Nicolini, M Michallet, Communication personnelle 2004) Conclusions f Phase chroniques et avancées ne sont pas synonymes d’échec thérapeutique. f Les nouveaux inhibiteurs donnent des résultats prometteurs, mais le recul est insuffisant. f L’allogreffe de CSH reste un atout majeur dans l’arsenal thérapeutique des phases tardives et avancées résistantes. f Les mutations T315I restent un défi important.
