Évaluation des médicaments après leur commercialisation

L
e médicament est le bien de santé le mieux évalué en
amont de sa commercialisation. Le processus de déve-
loppement, qui conduit à l’obtention de l’autorisation
de mise sur le marché (AMM), repose sur la démonstration de
l’efficacité, de la tolérance et de la qualité pharmaceutique du médi-
cament sur un échantillon de patients sélectionnés lors des essais
cliniques, selon des critères fixés par les autorités d’enregistre-
ment (1). La durée du développement est estimée à 10 ans, et son
coût ne cesse de croître. Il est évalué aujourd’hui à plus de
800 millions d’euros, soit plus du double de ce qu’il était il y a
10 ans.
Une fois mis sur le marché, le médicament accède à une utilisa-
tion plus large au niveau de la population. Ce passage de l’expéri-
mentation à la “vraie vie” comporte une part inévitable d’incerti-
tude liée essentiellement à deux questions : quelle est la population
rejointe, c’est-à-dire celle qui bénéficie du produit en situation
réelle ? Quelles sont les conditions d’utilisation du médicament
par les patients en situation réelle ? L’objectif de l’évaluation
postcommercialisation (EPoC) est de répondre à cette incertitude.
Dès lors, un certain nombre de questions pourront être posées.
Ces questions sont nombreuses, diverses et complémentaires de
celles qui se posent lors du développement du médicament :
conditions de prescription et de délivrance (conformité aux indi-
cations thérapeutiques et aux référentiels, conformité des schémas,
etc.) ; conditions d’utilisation par le patient (profil des patients,
typologie de la population rejointe, observance thérapeutique,
etc.) ; conditions d’efficacité en situation réelle (patients répon-
deurs, efficacité sur d’autres populations et avec d’autres critères
que ceux des essais cliniques, intérêt de santé publique, etc.). Si
elles sont toujours légitimes, ces questions ne sont pas systémati-
quement pertinentes. Chaque situation résulte en réalité de l’inter-
action entre une pathologie, un médicament et un système de santé.
Il y a lieu, par conséquent, d’avoir une réflexion ad hoc sur les
éléments à explorer au cas par cas.
Sur le plan méthodologique, l’approche peut être expérimentale
ou observationnelle en fonction de la question posée, des considé-
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Évaluation des médicaments après leur commercialisation
Post-market assessment of drugs
● A. El Hasnaoui*, J.N. Bail*
121
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - n
o
3 - mai-juin 2004
* Direction des affaires économiques et gouvernementales, laboratoire
GlaxoSmithKline, Marly-le-Roi.
Résumé : Le médicament est le bien de santé le mieux évalué en amont de sa commercialisation dans le cadre du processus
expérimental. Néanmoins, le passage de l’expérimentation à la “vraie vie” comporte une part inévitable d’incertitude. L’objectif de
l’évaluation postcommercialisation du médicament est de répondre à cette incertitude. Cette évaluation porte sur des ques-
tions diverses et complète le développement clinique : population rejointe par le médicament, conditions réelles d’utilisation, effi-
cacité et tolérance en situation réelle, impact sur l’état de santé de la population et impact sur le système de santé. Pour
répondre à ces questions, les études peuvent s’appuyer sur des approches expérimentales ou des approches observationnelles
en fonction de la typologie des questions et de la faisabilité. Dans certains cas, elles peuvent recourir aux techniques de modé-
lisation, qui permettent d’obtenir des conclusions plus rapidement, surtout lorsque la faisabilité des études est discutable.
Mots-clés : Évaluation postcommercialisation - Études d’utilisation des médicaments - Efficacité en situation réelle - Intérêt
de santé publique.
Summary: Drugs are the health goods the best evaluated before marketing in the context of the experimental process. Never-
theless, passing from experimentation to “real life” necessarily includes a certain amount of uncertainty. The aim of post-marketing
evaluation of a drug is to respond to this uncertainty.
This evaluation adresses very varied questions which complement the clinical development: population in contact with the drug,
actual conditions of use, safety and efficacy in the “real life”, impact on the state of health of the population as well as impact
on the health system. To reply to these questions, studies may use experimental methods or observational approaches depen-
ding on the type of questions and on feasibility. In certain cases, answering questions may resort to modelling techniques that
will enable conclusions to be obtained more rapidly, especially when the feasibility of studies is debatable.
Keywords: Post-marketing evaluation - Drug utilisation review - “Real life” studies - Interest for public health.

rations éthiques et de la faisabilité. Elle repose essentiellement sur
une discipline : la pharmaco-épidémiologie, qui est régie aujourd’hui
par un certain nombre de textes de bonnes pratiques (2-4).
PLACE DE L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION
DANS LE DÉVELOPPEMENT DU MÉDICAMENT
L’évaluation postcommercialisation est complémentaire de l’éva-
luation précommercialisation (EPrC), non seulement de par les
questions posées, mais également en ce qui concerne les approches
analytiques et les perspectives considérées. Si l’EPrC s’appuie
sur une approche explicative visant à démontrer la valeur intrin-
sèque du médicament dans un cadre expérimental pur, obéissant
aux recommandations publiées par les autorités d’enregistrement,
l’EPoC s’appuie sur une approche pragmatique visant à apprécier
la valeur du médicament dans le cadre de la population rejointe,
des conditions réelles d’utilisation, et dans un système de santé
donné. Enfin, les perspectives sont complémentaires : l’EPrC appré-
hende la dimension individuelle du bénéfice et du risque du médi-
cament alors que l’EPoC en appréhende la dimension collective.
QUELLES QUESTIONS SE POSENT
LORS DE L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION ?
Trois grandes catégories de questions peuvent schématiquement
être définies : les conditions d’utilisation du médicament, le rapport
bénéfice/risque en situation réelle et l’intérêt de santé publique.
Évaluation des conditions réelles d’utilisation
du médicament
Cette évaluation désigne l’analyse à la fois du devenir d’un médi-
cament dans une population et des facteurs qui déterminent ce
devenir. Cette analyse recouvre différentes perspectives, qui peuvent
être classées dans quatre catégories en fonction de leur objectif
principal. On peut s’intéresser à l’un des quatre “P” suivants : le
prescripteur, la prise en charge, le patient et la population.
L’analyse concernant le prescripteur porte sur les études de pra-
tiques, dont l’objectif consiste souvent à évaluer le niveau de con-
naissance des référentiels scientifiques ou réglementaires et sur-
tout leur niveau d’applicabilité dans la pratique. Parfois, l’objectif
est plus généralement d’identifier le rationnel qui amène à telle
ou telle démarche diagnostique ou thérapeutique, avec la cons-
truction, dans certains cas, de véritables modèles explicatifs.
L’analyse de la prise en charge s’interroge sur l’adéquation entre
les connaissances scientifiques et les pratiques thérapeutiques :
les patients traités sont-ils justifiables du traitement concerné ? Quels
outils ont permis de porter le diagnostic ? Les schémas thérapeu-
tiques sont-ils en phase avec les référentiels, et le suivi des patients
répond-il aux exigences de surveillance préconisées ?
Le patient peut lui-même être l’objet de l’analyse, en tant qu’acteur
principal par rapport à l’utilisation des médicaments en situation
réelle. Il en est l’usager, et sa capacité à être mieux informé contri-
bue à lui donner un pouvoir nouveau sur la prescription. Un autre
aspect étudié est celui du comportement du patient par rapport
au médicament, avec notamment deux notions importantes :
l’automédication et l’observance.
Enfin, l’objectif de l’étude de la population bénéficiant du médi-
cament est de connaître l’adéquation entre la population cible, telle
qu’elle peut être évaluée qualitativement et quantitativement en
fonction des indications, de la stratégie thérapeutique et des recom-
mandations, et la population rejointe, qui est celle bénéficiant
réellement du produit après sa commercialisation.
Évaluation de l’efficacité et de la tolérance
en situation réelle
L’efficacité ainsi que la sécurité intrinsèques du médicament sont
démontrées en amont de la commercialisation, en vue de l’obten-
tion de l’AMM. Lorsque le médicament accède à une utilisation
plus large au niveau de la population, la question suivante se pose
l é g i t i m e m e n t : est-ce que l’efficacité et la tolérance démontrées dans
les essais cliniques sont vérifiées auprès de la population rejointe
par le médicament, et dans ses conditions d’utilisation réelles ?
Cette question sera d’autant plus pertinente que seront réunies trois
conditions : décalage entre la population des essais cliniques et celle
rejointe par le médicament ; décalage entre les conditions proto-
colisées d’administration du médicament dans les essais cliniques
et les conditions de sa prescription et de son utilisation auprès de
la population rejointe ; sensibilité des résultats en termes d’effi-
cacité et de tolérance par rapport aux profils des patients traités et
aux conditions d’utilisation. Ainsi, par exemple, lorsque la répar-
tition des formes cliniques dans une maladie est significativement
différente dans la population des essais cliniques et dans celle rejointe
par le médicament, et lorsque les conditions de l’efficacité et de la
tolérance sont très liées aux formes cliniques, alors la question du
rapport bénéfice/risque en situation réelle peut s’avérer pertinente.
A contrario, si la population rejointe est très proche de la popu-
lation des essais cliniques et que les conditions d’utilisation sont
similaires, la notion d’efficacité et de tolérance en situation réelle
est moins pertinente.
Au-delà des études ad hoc qui concernent une question spécifique,
un suivi systématique des événements indésirables est également
mis en œuvre après la commercialisation. Il s’agit de la p h a r m a-
covigilance, effectuée dans un cadre réglementaire et selon des
modèles de surveillance épidémiologique. Les données sont f o r-
malisées épisodiquement dans un rapport PSUR (Periodic Safety
Update Report)qui dresse un bilan synoptique des événements indé-
sirables enregistrés. La pharmacovigilance n’a pas de valeur démons-
trative, mais elle constitue un véritable système d’alerte permet-
tant de susciter des études spécifiques pour confirmer ou infirmer.
Intérêt de santé publique
Il s’agit de l’appréciation de la valeur du médicament dans sa
dimension populationnelle. Un rapport de la Direction générale de
la santé (DGS) a défini ce critère d’intérêt de santé publique (ISP)
ainsi que la manière de l’apprécier (5). Selon ce rapport, l’ISP
d’un médicament s’évalue au travers de son impact direct ou indi-
rect sur l’état de santé de la population. Les indicateurs considérés
dans cette évaluation sont ceux rencontrés dans toute intervention
en santé publique, et en particulier :
– l’impact sur l’état de santé de la population en termes de morta-
lité et/ou morbidité évitées ou en termes d’amélioration de la qua-
lité de vie ;
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– l’impact sur le système de santé, défini comme “les transforma-
tions attendues ou induites par la prescription du médicament dans
les pratiques médicales et l’utilisation des services de santé”.
QUELLES MÉTHODES S’APPLIQUENT
À L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION ?
Trois grandes catégories d’approches méthodologiques s’appliquent
dans la recherche en santé humaine : l’approche expérimentale,
l’approche observationnelle et l’approche par modélisation. Les
deux premières consistent à produire des résultats sur la base d’un
protocole d’étude, alors que la troisième consiste à simuler des
résultats sur la base d’un certain nombre d’hypothèses et en
s’appuyant sur des modèles mathématiques appropriés. Ces trois
approches s’appliquent à l’EpoC, et chacune peut être recom-
mandée dans des situations particulières, en fonction de la question
posée et en fonction de considérations de faisabilité économique
et/ou éthique.
Les sources de données pour des études EpoC sont soit des études
ad hoc mises en œuvre pour répondre à une problématique donnée,
soit des bases de données épidémiologiques préexistantes, dont
il existe un grand nombre en France. Un recueil non exhaustif de
ces bases de données est disponible dans le répertoire de données
françaises de morbidité (6).
Le t a b l e a u ci-dessous reprend quelques définitions générales des
p r i n c i p a u x termes utilisés dans ce paragraphe.
Méthodes pour l’évaluation des conditions réelles
d’utilisation des médicaments
Les études observationnelles sont quasiment les seules qui per-
mettent de décrire les conditions réelles d’utilisation des médi-
caments. Ici, les études expérimentales, même pragmatiques,
ainsi que les modélisations ont très peu de place. Les études obser-
vationnelles peuvent être rétrospectives ou prospectives. Les
études prospectives constituent souvent l’option de choix. Leur
avantage réside dans le fait qu’elles permettent de générer direc-
tement l’information requise par les objectifs. Dans les études rétro-
spectives, seule l’information disponible dans des dossiers patients,
au sein de bases de données ou après recours à la mémoire est
récupérable. Cette information est souvent moins complète, moins
exhaustive, moins fiable comparée aux données prospectives.
Néanmoins, le choix d’une approche rétrospective peut parfois être
réalisé pour des raisons de faisabilité ou lorsque, pour un objec-
tif donné, l’approche prospective est susceptible d’induire un biais
d’observation difficilement contrôlable. Les deux approches (pros-
pective et rétrospective) ne sont néanmoins pas antinomiques,
et il existe des méthodes qui les combinent : par exemple, en
procédant à la constitution d’une cohorte de patients à partir d’une
base de données rétrospectives, puis au suivi prospectif de cette
c o h o r t e . Ces méthodes combinées, parfois appelées “historico-
p r o s p e c t i v e s ” , sont particulièrement intéressantes en pharmaco-
épidémiologie.
Méthodes pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque
en situation réelle
La méthodologie de l’essai clinique randomisé est considérée
comme le “Gold Standard” pour établir l’évidence médicale.
S’agissant de l’efficacité du médicament en situation réelle d’uti-
lisation, les essais cliniques pragmatiques avec randomisation
constituent le modèle de référence pour démontrer cette effica-
cité avec un niveau de preuve satisfaisant. Les études observation-
nelles comparatives de type “cohortes” ou “cas-témoins” peuvent
être utilisées dans une perspective confirmatoire, mais elles
n’apportent pas le même niveau de preuve. De nombreuses com-
paraisons entre études expérimentales et observationnelles pour
établir l’efficacité d’un médicament ont été rapportées dans la lit-
t érature. Certaines comparaisons (7-11) suggèrent que les études
observationnelles tendent à surestimer systématiquement l’effet
positif d’un traitement par comparaison avec les essais randomisés.
Cette conclusion est contredite par deux travaux récents (11, 12),
qui ont identifié 24 traitements différents dont l’efficacité a fait
l’objet d’études rapportées dans la littérature et fondées à la fois
sur des approches observationnelles et des approches expéri-
mentales. Un total de 238 études expérimentales ou observa-
tionnelles ont été recensées dans la littérature entre 1985 et 1998,
et les auteurs (12, 13) ne mettent pas en évidence une différence
qualitative ou quantitative entre les résultats des études selon
les deux approches. La synthèse de l’ensemble des travaux
anciens et récents suggère qu’il n’y a pas de surestimation
systématique de l’effet d’un traitement dans les études obser-
vationnelles, mais que, néanmoins, les biais inhérents à ces études
peuvent dans certaines situations conduire à des conclusions
erronées.
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Approche expérimentale Mise en œuvre d’une intervention
(par exemple, administration d’un traitement)
dans un cadre protocolisé, avec pour objectif
d’en mesurer l’effet.
Approche observationnelle Observation naturalistique d’événements de
santé (par exemple, prise d’un traitement)
sans les influencer, avec pour objectif
soit d’en décrire les modalités,
soit d’en mesurer l’effet.
Approche par modélisation Simulation, sur la base d’un modèle
mathématique, d’un événement de santé
ou d’une intervention, avec pour objectif
d’en mesurer l’effet.
Étude comparative Comparaison de deux ou plusieurs groupes
préalablement définis.
Étude randomisée Étude comparative où les sujets sont répartis
en différents groupes par tirage au sort
afin d’en optimiser la comparabilité initiale,
avant une intervention.
Étude de cohorte Suivi longitudinal d’un échantillon
représentatif de la population pour évaluer
l’émergence d’un événement de santé en
fonction d’une exposition donnée.
Étude cas-témoins Comparaison entre un groupe caractérisé
par l’existence d’un événement de santé
(les cas) et un groupe de référence (les témoins),
avec recherche dans les antécédents
des deux groupes d’une exposition donnée.
Randomisation par cluster L’unité de randomisation n’est plus le sujet,
mais un groupe de sujets (par exemple,
tous les sujets inclus par le même investigateur).

S’agissant de la tolérance en situation réelle, les conclusions
peuvent être les mêmes que pour l’efficacité. Il existe néanmoins
deux particularités sur l’étude de la tolérance. Tout d’abord, il n’est
pas fréquent de conduire des essais cliniques avec un critère de
tolérance comme objectif principal. En outre, les événements secon-
daires peuvent être rares et rendent par conséquent difficile le
recours aux essais cliniques dans leurs tailles d’échantillons habi-
tuelles. Pour ces raisons, l’approche observationnelle compara-
tive a davantage sa place dans l’étude de la tolérance en situation
réelle, et offre même un modèle de choix de par sa faisabilité.
Méthodes pour l’évaluation de l’intérêt de santé publique
Il y a trois types de critères qui appellent des approches différentes :
les critères de mortalité ou de morbidité, les critères de qualité de
vie et les critères d’impact sur le système de santé. Concernant
les critères de qualité de vie, la situation est comparable à l’étude
de l’efficacité en conditions réelles, et appelle donc les mêmes
conclusions. S’agissant des critères de mortalité ou de morbidité,
et compte tenu de la rareté habituelle des événements, la situation
est proche de l’étude de la tolérance en conditions réelles. Un tra-
vail récent de mise au point méthodologique a été consacré parti-
culièrement à cette question (14, 15) : validité de l’évaluation de
l’effet des traitements sur la mortalité et la morbidité grave par
les essais cliniques et par les études observationnelles. Les auteurs
concluent que les deux approches, observationnelle et expéri-
mentale, contribuent de façon complémentaire à mettre en évi-
dence l’effet des traitements sur la mortalité et la morbidité grave.
En particulier, les études observationnelles ont un rôle important
à jouer dans l’évaluation des effets de large amplitude sur des
critères rares, et permettent d’identifier les conditions de généra-
lisation des essais cliniques à la “vraie vie”.
Concernant l’impact sur le système de santé, l’analyse s’appuie
sur les méthodes de l’économie de la santé. Les essais cliniques
ont peu de place, compte tenu du nombre important de critères
et de leur grande complexité. Les méthodes de randomisation par
cluster peuvent néanmoins avoir une utilité. Les études observa-
tionnelles sont davantage utilisées, et les modélisations prennent
ici toute leur importance.
CONCLUSION
L’évaluation postcommercialisation répond à des questions légi-
times sur l’utilisation des médicaments en situation réelle, et fait
appel à des méthodologies adaptées. L’intérêt des études réside
tant dans la connaissance de l’usage des médicaments que dans
la démonstration de bénéfices potentiels aux plans médical ou
médico-économique.
■
R
É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
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4
e
Symposium international de Québec
Du 8 au 10 mai 2005, au centre des congrès de Québec.
Ce symposium est organisé par l’université de Laval, l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de l’hôpital Laval
et le Collège québécois de la famille. Il sera consacré à la prévention et à la réadaptation cardiorespiratoire et laissera une large part
aux questions concernant les traitements et les interventions sur mesure.
Pour plus de renseignements, un site : www.symposiumrehabiliation.org
BLOCNOTES