Pharmacocinétique, choix et adaptation de posologie

Méthodologie
Pharmacocinétique, choix
et adaptation de posologie
Chantal Le Guellec
1
, Hélène Bourgoin
1
, Nicolas Simon
2
1
Université François Rabelais, EA3853 Immuno-pharmaco-génétique des anticorps
thérapeutiques, Service de pharmacologie, Laboratoire de pharmacologie et toxicologie,
Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, 37044 Tours cedex 9
2
Université d’Aix-Marseille II, EA3784 Variabilité pharmacologique liée aux facteurs
environnementaux et pathologiques, Laboratoire de pharmacologie médicale et clinique, 27
Bd Jean Moulin, 13385 Marseille cedex 5
L’administration d’un médicament s’accompagne d’un effet pharmacologique qui dépend le
plus souvent des concentrations en principe actif au niveau du site d’action. Celles-ci sont
difficiles à appréhender mais sont généralement en lien avec les concentrations sanguines qui
dépendent des processus d’absorption, de distribution et d’élimination du médicament,
c’est-à-dire de sa pharmacocinétique. Les caractéristiques pharmacocinétiques d’un médica-
ment déterminent ses modalités d’administration « standard » (posologie usuelle, voies
d’administration) mais permettent aussi d’identifier les circonstances au cours desquelles une
modification de ces modalités d’administration devra être envisagée. En effet, un certain
nombre de facteurs individuels, dont l’origine peut être physiologique, pathologique ou
environnementale (interactions médicamenteuses, tabac...), sont à l’origine de modifications
de la pharmacocinétique du médicament qui imposent de réévaluer ses modalités d’adminis-
tration, au risque d’obtenir un sous- ou un surdosage. Lors de la prescription, la prise en compte
des données pharmacocinétiques du médicament en rapport avec les caractéristiques indivi-
duelles du patient est donc indispensable.
Mots clés :pharmacocinétique, adaptation de posologie, suivi thérapeutique
pharmacologique
L’administration d’un médica-
ment s’accompagne d’un effet
pharmacologique dont l’intensité
et/ou la durée dépendent générale-
ment des concentrations en principe
actif au niveau du site d’action.
L’étude de la relation « dose-
concentration » est l’objet de la phar-
macocinétique. Elle a pour but d’étu-
dier les processus d’absorption, de
distribution et d’élimination des prin-
cipes actifs et de les quantifier par
l’intermédiaire des paramètres phar-
macocinétiques.
L’intérêt de la pharmacocinétique
pour le praticien est double. D’une
part, elle débouche sur l’établisse-
ment des modalités d’administration
des médicaments (voie d’administra-
tion, forme galénique, schéma poso-
logique) permettant d’obtenir les
concentrations thérapeutiques chez la
majorité des sujets. D’autre part,
connaissant les étapes du devenir du
principe actif dans l’organisme, elle
permet d’identifier les sources de
variabilité interindividuelle dont l’ori-
gine peut être physiologique (âge, fac-
teurs génétiques...), pathologique
(insuffisance rénale...) ou environne-
mentale (interactions médicamenteu-
ses, tabac...) et ainsi de proposer des
mesures d’adaptation de posologie
dans des circonstances particulières.
Le schéma posologique choisi
pour un médicament a généralement
pour but de maintenir les concentra-
tions sanguines dans l’intervalle théra-
peutique, c’est-à-dire dans la zone de
concentrations assurant l’effet théra-
peutique optimal tout en minimisant
le risque d’effets indésirables. Les
m
t
Tirés à part : C. Le Guellec
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paramètres pharmacocinétiques sont déterminés lors du
développement clinique des médicaments, principale-
ment au cours des études de phase I et II, dans des groupes
homogènes de sujets sains ou présentant la maladie pour
laquelle est développé le médicament. Ils doivent égale-
ment être définis dans des groupes de sujets ayant des
caractéristiques physiopathologiques variables (sujets
âgés, patients insuffisants rénaux, enfants, association
médicamenteuse à risque d’interaction...) afin de quanti-
fier l’impact de ces facteurs individuels sur les valeurs des
paramètres et donc sur l’évolution des concentrations. Ces
études sont généralement menées pendant les essais de
phase III et en post-AMM [1].
Lors de la prescription, il est parfois nécessaire de
proposer une adaptation individuelle de posologie, qui
reposera sur la prise en compte des modifications atten-
dues de la pharmacocinétique du médicament chez le
patient traité, si celles-ci s’accompagnent d’un risque de
modification de l’effet thérapeutique ou des effets indési-
rables.
Étapes du devenir des médicaments
dans l’organisme
et sources de variabilité
À partir de son site d’administration, le médicament va
subir différentes étapes de résorption, de distribution dans
les tissus et de métabolisme avant d’être finalement éli-
miné [2]. Pour chacune de ces étapes, la nature des
mécanismes mis en jeu et leur intensité diffèrent selon le
médicament, principalement en fonction de ses caracté-
ristiques physico-chimiques (lipophilie, degré d’ionisa-
tion...). Enfin, chacun de ces processus peut être modifié
sous l’influence de facteurs liés à l’individu ou à son
environnement et la pharmacocinétique d’un même
médicament varie selon les sujets.
La résorption
La résorption correspond au passage du principe actif
de son site d’administration vers la circulation générale.
Par commodité, les médicaments sont généralement
administrés par voie orale, ce qui peut entraîner une perte
en principe actif. La molécule peut être éliminée telle
quelle dans les selles, être dégradée par les sucs digestifs
ou être métabolisée lors de la traversée des entérocytes ou
du foie (effet de premier passage intestinal ou hépatique).
Au total, seule une fraction de la dose administrée parvient
dans la circulation générale : c’est la fraction biodisponi-
ble. Les médicaments non résorbés par voie orale sont
destinés à un usage local (antiseptiques intestinaux, anti-
acides, vancomycine dans le traitement de la colite
pseudo-membraneuse) ou sont administrés par voie
parentérale (aminosides, insuline). La voie intramuscu-
laire permet une résorption plus complète que la voie
orale mais la vitesse de résorption n’est pas toujours plus
rapide. La voie cutanée est utilisée lorsqu’un effet local est
recherché mais il faut cependant toujours considérer
qu’une fraction du principe actif peut être résorbée et
provoquer des effets systémiques. Cette voie est d’ailleurs
parfois utilisée en thérapeutique dans le but d’obtenir un
effet général à action retardée (œstrogènes ou dérivés
nitrés en patch ou gels).
La résorption par voie orale peut être modifiée par des
facteurs tels que l’âge, les altérations du transit gastro-
intestinal ou les interactions médicamenteuses, par exem-
ple avec les pansements gastriques. Le repas a également
souvent une influence qu’il n’est pas toujours facile de
prévoir en l’absence d’études spécifiques. Il n’y a donc pas
de règle fixe concernant la prise à jeun ou non des
médicaments, et ceci doit être envisagé au cas par cas
selon les informations disponibles. De même, le jus de
pamplemousse augmente (bêtabloquants, inhibiteurs cal-
ciques, inhibiteurs de la protéase du VIH) ou diminue
(ciclosporine, digoxine, etc.) la biodisponibilité des médi-
caments, mais avec une intensité variable selon les sujets,
et doit donc être évité. Enfin, certaines pathologies comme
l’insuffisance cardiaque, en diminuant le débit sanguin
intestinal, peuvent modifier la biodisponibilité de certains
médicaments.
La distribution
Le médicament se distribue plus ou moins intensément
dans les tissus, et notamment dans le tissu cible, en fonc-
tion de leur vascularisation et de leur composition confé-
rant un tropisme particulier, mais aussi selon la fixation du
médicament aux protéines plasmatiques. Les caractéristi-
ques physico-chimiques des principes actifs (lipophilie,
degré d’ionisation, etc.) et des tissus (teneur en eau, pH,
etc.) sont à l’origine de différences de répartition dans les
divers tissus.
La distribution tissulaire des principes actifs peut être
modifiée en cas d’altération de la fixation protéique
(hypoalbuminémie, compétition entre deux médicaments
pour les mêmes sites de fixation...) ou de modifications de
composition corporelle (sujets obèses, « troisième sec-
teur ») ou tissulaire (présence de protéines inflammatoires,
collections purulentes...).
La liaison aux protéines plasmatiques n’est générale-
ment pas limitante pour les effets (un médicament forte-
ment lié n’est pas forcément moins actif qu’un médica-
ment peu lié) ni pour le devenir du médicament. Il existe
bien des phénomènes de compétition entre certaines
substances ayant les mêmes sites de fixation, avec risque
de déplacement de l’un des médicaments, mais cette
compétition ne s’exprime cliniquement que pour un très
faible nombre de médicaments, et lorsque les phénomè-
nes compensateurs (élimination hépatique et rénale
notamment) ne permettent pas de rééquilibrer rapidement
la concentration. Ainsi, parmi les rares interactions impli-
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quant la fixation protéique, on peut citer l’ictère nucléaire
avec les sulfamides chez le prématuré, résultant en fait de
l’immaturité métabolique surajoutée et l’augmentation de
l’effet anticoagulant des AVK avec les AINS par diminution
simultanée de leur métabolisme hépatique.
Le métabolisme
Au cours de leur passage dans l’organisme, les médi-
caments subissent diverses transformations métaboliques
permettant de les rendre davantage hydrosolubles, donc
plus facilement éliminables. Le lieu habituel de ces bio-
transformations est le foie dans lequel les médicaments
sont transformés en métabolites actifs ou le plus souvent
inactifs. Les biotransformations sont catalysées par des
enzymes cellulaires, pouvant intervenir de manière
séquentielle dans le processus métabolique. Les principa-
les réactions mises en jeu sont les réactions d’oxydation,
catalysées par les cytochromes P450 (CYP) dont il existe
plusieurs isoformes (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2...) et les
réactions de conjugaison, catalysées notamment par les
UDP-glucuronyltransférases ou les N-acetyltransférases.
Les causes de variation du métabolisme des médica-
ments sont très nombreuses et ont des conséquences
souvent importantes sur les concentrations sanguines des
médicaments, donc sur leurs effets. Les principaux fac-
teurs de variabilité interindividuelle du métabolisme des
médicaments sont d’origine physiologique, pathologique
et environnementale. On peut citer par exemple l’imma-
turité enzymatique du nouveau-né qui, si elle n’est pas
prise en compte, expose à un risque de surdosage, les
altérations de la fonction hépatique et notamment l’insuf-
fisance hépatocellulaire pouvant conduire à un défaut
d’élimination ou encore les polymorphismes génétiques
de biotransformation, dont le plus connu concerne l’acé-
tylation (isoniazide, etc.) mais qui concernent également
l’oxydation dépendant du CYP2D6 (codéine, antidépres-
seurs tricycliques, etc.) ou du CYP2C19 (oméprazole, etc.)
ou d’autres réactions de conjugaison (azathioprine et
Thio-Purine Methyl Transférase, TPMT) et qui se traduisent
par des concentrations différentes, et donc des effets phar-
macologiques différents, selon le statut génétique du sujet.
Une attention particulière doit être portée aux interac-
tions médicamenteuses, le métabolisme étant le processus
pharmacocinétique le plus fréquemment concerné par ce
risque. Il peut s’agir d’inhibition ou d’induction enzyma-
tique avec risque de sur- ou de sous-dosage. Les interac-
tions peuvent être anticipées si les voies métaboliques des
médicaments en présence sont connues ; le plus souvent,
s’il existe un risque potentiel, elles auront été évaluées par
des études cliniques ad hoc. On note, parmi les plus
connues, des interactions médicamenteuses médiées par
le CYP3A4, responsables d’effets indésirables par surdo-
sage (inhibition du métabolisme des statines, de la ciclos-
porine, etc.) ou d’inefficacité par sous-dosage (induction
enzymatique et diminution des concentrations d’inhibi-
teurs de protéase du VIH, d’œstroprogestatifs, etc.).
L’élimination rénale
L’élimination des médicaments est souvent secondaire
aux biotransformations qui permettent au métabolite
d’être éliminable par voie rénale mais certains le sont
directement sous forme inchangée s’ils sont suffisamment
hydrosolubles. Le principal facteur de variation de l’élimi-
nation rénale des médicaments est la modification de la
filtration glomérulaire, bien que les processus de réab-
sorption et de sécrétion tubulaire puissent parfois interve-
nir. Certains médicaments subissent une excrétion biliaire
avec ou sans cycle entérohépatique et une élimination par
les fècès.
Les facteurs pouvant modifier l’élimination rénale des
médicaments sont principalement l’âge (prématurité et
sujets âgés) et l’insuffisance rénale aiguë ou chronique, qui
conduisent à une accumulation du médicament et à un
surdosage. Les interactions médicamenteuses par compé-
tition pour la sécrétion tubulaire rénale ne doivent pas être
méconnues (méthotrexate, pénicillines).
Les paramètres pharmacocinétiques
Le devenir du médicament dans l’organisme, et parti-
culièrement chacune des étapes décrites, peuvent être
quantifiés par des paramètres pharmacocinétiques dont
certains ont un intérêt direct pour le praticien.
La biodisponibilité
Elle est définie par la fraction de la dose qui atteint la
circulation générale à partir de son site d’administration et
la vitesse de ce processus. Le facteur de biodisponibilité
absolue (F (%)) est apprécié par rapport à la voie intravei-
neuse pour laquelle la totalité de la dose est disponible. La
vitesse de résorption est appréciée par la concentration
maximale (Cmax) et par le temps correspondant à l’obten-
tion de cette concentration (Tmax). La biodisponibilité
d’un principe actif est propre à une voie d’administration
et à une forme galénique données. Elle permet de déter-
miner les rapports de doses pour un même médicament
administré selon des modalités différentes. En pratique, si
la biodisponibilité absolue par voie orale est de 50 %, il
faut administrer le double de la voie IV pour avoir la même
quantité de médicament dans l’organisme.
L’aire sous la courbe (ASC)
Également appelée AUC (de l’anglais Area Under the
Curve) ou SSC (surface sous la courbe), l’aire sous la
courbe est un paramètre pharmacocinétique calculé à
partir des données expérimentales de concentrations d’un
médicament au cours du temps. L’ASC est un reflet de
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l’exposition de l’organisme au médicament dans l’inter-
valle de temps considéré. Elle est exprimée en unité de
concentration × unité de temps (ex : mg.L
–1
.h). La déter-
mination de l’ASC passe par une mesure précise des
concentrations à des temps variables (cinétique plasmati-
que ou tissulaire) et l’application de méthodes de calcul
adaptées. On peut procéder par la méthode des trapèzes
(analyse non compartimentale), où l’ASC est la somme des
trapèzes délimités par les points expérimentaux (figure 1).
On peut également déterminer l’équation exponentielle
décrivant l’évolution des concentrations en fonction du
temps et l’ASC est obtenue par l’intégrale de cette équa-
tion (analyse compartimentale). La qualité d’estimation de
l’ASC dépend étroitement du protocole expérimental
(nombre de points, fréquence et durée des prélève-
ments...).
L’ASC est à la base du calcul d’autres paramètres
pharmacocinétiques. Le facteur de biodisponibilité (F %)
est égal au rapport de l’ASC obtenue avec la forme médi-
camenteuse considérée sur l’ASC obtenue avec la même
dose par voie intraveineuse. De même, le rapport des ASC
tissulaires à l’ASC plasmatique sur un intervalle d’admi-
nistration permet d’apprécier l’intensité de la diffusion
tissulaire d’un médicament. Enfin, l’ASC est à la base du
calcul de la clairance d’un médicament (CL), selon l’équa-
tion CL = F.Dose / ASC.
L’ASC a également des applications thérapeutiques
directes. L’effet des médicaments n’est pas toujours bien
corrélé à la dose mais dépend fortement de l’exposition de
l’organisme au médicament, donc de l’ASC. Des relations
entre l’ASC et l’efficacité ou la toxicité sont bien établies
pour divers médicaments (anticancéreux, immunosup-
presseurs, antibiotiques...) et, comme nous le verrons plus
loin, ce paramètre peut être utilisé pour guider l’ajuste-
ment posologique individuel.
La demi-vie
Le temps de demi-vie est l’intervalle de temps néces-
saire pour qu’une concentration C d’un médicament dans
un liquide biologique ou un tissu atteigne la concentration
C/2. La demi-vie est exprimée en unité de temps (min, h ou
j). Le comportement d’une substance dans l’organisme
peut suivre un processus pluriexponentiel et il existe
autant de temps de demi-vie que d’exponentielles. On
distingue ainsi la demi-vie de distribution et la demi-vie
d’élimination pour une décroissance biexponentielle.
Le temps de demi-vie est très important pour définir la
périodicité des administrations des médicaments. À
l’échelle individuelle, la demi-vie d’un médicament peut
varier considérablement sous l’influence des facteurs
modifiant le métabolisme ou l’élimination (figure 2).
L’ajustement des intervalles d’administration sera alors
nécessaire pour maintenir le niveau de concentrations
souhaité si ces modifications ont des répercussions clini-
ques significatives.
Concentration (mg/L)
5
4
3
2
1
0
01234 101156789 12
Temps (h)
Figure 1. Calcul de l’ASC par la méthode des trapèzes. Les
points expérimentaux délimitent des trapèzes dont la surface est
calculée par l’application de formules simples. L’ASC correspond à
la somme de chacun des trapèzes. L’estimation de l’exposition
totale nécessite d’évaluer l’aire entre le dernier point expérimental
et le temps (infini) où la concentration devient nulle ; ceci n’est
possible que si l’on parvient à déterminer la demi-vie terminale
d’élimination.
t1/2 = 12 h t1/2 = 36 h
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 102030405060
Temps
Concentration
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 102030405060
Temps
Concentration
Figure 2. Comparaison de deux demi-vies (t1/2). Évolution moyenne des concentrations suite à l’administration orale d’une même dose
à un groupe de sujets normaux (A) et à un groupe de sujets insuffisants rénaux (B) chez qui la demi-vie est trois fois plus longue. La
réadministration du médicament, selon un intervalle identique aux sujets du groupe A et du groupe B, conduirait à des concentrations
beaucoup plus élevées dans le groupe B.
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Le volume de distribution
Le volume de distribution (Vd) correspond à l’espace
de dilution du médicament ; il est exprimé en unité de
volume, rapporté ou non à une unité de poids (L, L/kg...).
Le volume de distribution ne correspond pas à un volume
anatomique ; c’est le volume fictif dans lequel devrait se
diluer le médicament pour être à la même concentration
que dans le plasma. Le volume de distribution permet
d’apprécier la distribution tissulaire d’un médicament.
Ainsi, un volume de distribution élevé signifie que le
médicament est fortement concentré dans les tissus, donc
que sa diffusion est importante.
En pratique clinique, il est important de connaître les
causes de modification du volume de distribution (obésité,
grands brûlés, mucoviscidose, grossesse, ascite...) qui
influent sur les concentrations du médicament. Cepen-
dant, le sens de variation du Vd (augmentation ou dimi-
nution) dépend des caractéristiques physico-chimiques
du médicament et notamment de son degré d’hydrophilie
ou de lipophilie. Ainsi, dans le cas de l’obésité, le Vd des
médicaments liposolubles est augmenté. En revanche, le
Vd (absolu) des médicaments hydrosolubles n’est pas
modifié (alors que le Vd relatif au poids total est diminué)
et l’adaptation posologique doit être faite sur la base du
poids idéal corporel et non sur la base du poids réel, au
risque d’aboutir à un surdosage (figure 3) [3].
Le Cmax et le Cmin
À l’état d’équilibre, c’est-à-dire après administration
répétée du médicament pendant au moins 5 demi-vies, les
concentrations du médicament fluctuent entre une
concentration maximale (Cmax) et une concentration
minimale (Cmin). Ces paramètres sont importants à déter-
miner en pratique clinique lorsqu’une relation a été éta-
blie entre l’un d’eux et la réponse clinique. Le Cmax est,
Sujet 70 kg - Vd = 17,5 L soit 0,25 L/kg
Sujet 130 kg - Vd = 17,5 L soit 0,13 L/kg
Figure 3. Impact de l’obésité sur le volume de distribution
d’un médicament hydrosoluble, se distribuant dans l’eau
extracellulaire (bleu foncé). Pour un médicament hydrosoluble,
le Vd absolu n’est pas différent de celui d’un sujet non obèse et la
dose à administrer doit être la même, au risque de conduire à un
surdosage. Si le calcul de dose est fait en mg/kg, le poids
considéré doit donc être le poids idéal corporel.
Concentration
0
1
2
3
0 24 48 72 96 120 144
Temps (h)
Zone
thérapeutique
Risque accru de toxicité
Risque d'inefficacité
Figure 4. Intervalle thérapeutique d’un médicament dont la Cmin
doit rester entre 0,8 et 1,5 mg/L.
3,0
2,4
1,8
1,2
0,6
0,0 10/01 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
12
Cp (ng/mL)
Temps (Date)
1,8
0,8
3,0
2,4
1,8
1,2
0,6
0,0 10/01 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
23
Cp (ng/mL)
Temps (Date)
1,8
0,8
Figure 5. Évolution des concentrations sanguines de digoxine prescrite à posologie standard et à posologie adaptée aux
caractéristiques pharmacocinétiques individuelles. La posologie permettant d’obtenir des concentrations résiduelles (Cmin) compa-
rables est de 300 lg/24 h chez un sujet à fonction rénale normale (2) et de 125 lg/24 h chez un sujet insuffisant rénal (3). À noter que
le délai d’obtention de l’état d’équilibre est beaucoup plus long chez le sujet insuffisant rénal, conséquence de l’augmentation de la
demi-vie.
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