Syndromes paranéoplasiques

CURRICULUM Forum Med Suisse No48 27 novembre 2002 1139
Introduction
Cet article se propose de passer en revue les
syndromes paranéoplasiques (SPN) les plus
fréquents. Par syndromes paranéoplasiques,
on entend des manifestations hétérogènes oc-
casionnées par des tumeurs qui ne sont dues ni
à l’accroissement local des tumeurs ni aux mé-
tastases d’une tumeur primaire. Les syndromes
paranéoplasiques peuvent précéder ou appa-
raître simultanément à la découverte d’une
tumeur, ou même persister après la guérison
réussie de la tumeur primaire. Les données sur
la fréquence des syndromes paranéoplasiques
varient entre 2 et 15% des patients oncolo-
giques [1, 2]. Les cancers bronchiques et mam-
maires ainsi que les tumeurs digestives comp-
tent parmi les tumeurs les plus fréquemment
associées à un SPN. Le diagnostic d’un syn-
drome paranéoplasique peut contribuer au
diagnostic précoce d’un cancer.
Les syndromes paranéoplasiques peuvent être
compris comme manifestation à distance des
tumeurs dues à la sécrétion de différents mé-
diateurs, mais le mécanisme d’action demeure
cependant obscur dans un grand nombre de
cas. Le mécanisme d’action par la sécrétion
d’hormones ou de substances hormonoïdes est
le mieux étudié, car fréquent, comme par ex. la
sécrétion ectopique d’ACTH par le cancer bron-
chique à petites cellules ou la sécrétion de pep-
tides n’étant pas sécrétés par une personne
saine (par ex. PTH-related protein). Il existe par
ailleurs des mécanismes d’action dus à la sé-
crétion d’immunoglobulines, de cytokines,
d’auto-anticorps, et au blocage compétitif des
hormones normales. Quelques manifestations
choisies vont être détaillées ci-dessous (voir le
tableau 1).
Syndromes
paranéoplasiques cutanés
Une trentaine de différents SPN cutanés ont été
reconnus à ce jour [3].
Il faut clairement faire la distinction entre des
syndromes paranéoplasiques cutanés et les
métastases cutanées ou l’infiltration locale
d’une tumeur primaire. Les critères suivant
doivent être remplis d’après Curth [4] pour que
l’on puisse parler de SPN cutané:
– apparition simultanée d’une tumeur et de la
manifestation cutanée
– évolution parallèle de la tumeur et du SPN
cutané
– un SPN spécifique est associé à une tumeur
spécifique
– l’association entre la tumeur et le SPN cu-
tané est statistiquement significative.
Mais il existe cependant des cas décrits dans la
littérature où la corrélation temporelle diffère
de cette simultanéité postulée.
Acanthosis nigricans
Ce syndrome peut survenir comme tableau cli-
nique autonome chez des patients souffrant
d’obésité ou d’endocrinopathie (par ex. ovaires
polykystiques) ou survenir en tant que syn-
drome paranéoplasique. Il se manifeste clini-
quement par un épaississement velouté de
peau hyperpigmentée atteignant en prédilec-
tion les régions du cou, des aisselles et ingui-
nales. Les lésions peuvent également atteindre
les lèvres et les muqueuses des joues.
Contrairement aux formes bénignes d’acan-
those, les acanthoses paranéoplasiques tou-
chent fréquemment aussi les surfaces de flexion
des doigts et des orteils, ainsi que la plante des
pieds et les paumes des mains.
L’acanthosis nigricans comme syndrome para-
néoplasique touche surtout les adultes, la tu-
meur primaire est abdominale dans 80–90%
des cas, et dans 60% des cas il s’agit d’un can-
cer gastrique [5]. L’acanthosis nigricans peut
être aussi associée entre autres aux cancers de
l’utérus, du foie, de la prostate, des ovaires.
La manifestation cutanée est synchrone à l’ap-
parition de la tumeur dans 60% des cas, mais
elle peut apparaître bien avant ou bien après le
diagnostic de la tumeur.
Une tumeur primaire doit être particulièrement
recherchée lors d’apparition d’acanthosis ni-
gricans chez un adulte jeune et mince.
Le principe thérapeutique consiste dans le trai-
tement de la tumeur primaire. Un traitement
symptomatique topique local ou systémique
peut soulager le prurit (voir figure 1).
Ichtyose acquise
Une ichtyose acquise peut être un syndrome pa-
ranéoplasique. Elle est souvent associée à un
lymphome non-hodgkinien ou à d’autres néo-
plasies. Il faut la distinguer d’une xérodermice.
Le traitement symptomatique consiste en pom-
made grasse et éventuellement kératolytique.
Les savons sont à éviter.
Syndromes paranéoplasiques
T. Meyer-Heim, M. Stäubli
Correspondance:
Dr Tatjana Meyer-Heim
Spital Zollikerberg
Trichtenhauserstr. 20
CH–8125 Zollikerberg
Tatjana.Meyer-Heim@
spitalzollikerberg.ch

CURRICULUM Forum Med Suisse No48 27 novembre 2002 1140
Dermatomyosite
Le tableau clinique est caractérisé par un exan-
thème lilas localisé avant tout aux paupières,
sur le nez, les joues, le front, le thorax, les
coudes, les genoux et péri-unguéal.
Une dermatomyosite est, chez près de 50% des
patients adultes de plus de 40 ans, associée à
une tumeur, principalement le cancer bron-
chique ou une tumeur gynécologique. Une tu-
meur doit être exclue lors d’apparition d’une
dermatomyosite nouvelle chez un adulte, mais
les investigations sont souvent rendues diffi-
ciles par le fait qu’une tumeur primaire n’est
souvent pas encore décelable au moment des
manifestations cutanées.
Le syndrome de Sweet
Cette dermatose accompagnée de températures
élevées et d’un syndrome de laboratoire in-
flammatoire est caractérisée par des papules
douloureuses bleu-rouge ou des nodules prin-
cipalement au niveau des extrémités supé-
rieures. S’il est paranéoplasique, ce syndrome
est le plus souvent associé à une leucémie ou à
d’autres tumeurs hématologiques, mais il peut
aussi être une manifestation paranéoplasique
de tumeurs solides uro-génitales, lors de can-
cer du sein ou de tumeurs gastro-intestinales.
Elle peut être traitée par des stéroïdes, par ex.
60 mg de prédnisone comme dose initiale, puis
en dose décroissante sur quelques semaines.
Bien que le syndrome de Sweet puisse aussi
survenir dans le cadre de maladies immunolo-
giques et infectieuses ou être associé à la pres-
cription de certains médicaments, il convient de
le considérer d’abord comme l’expression d’un
syndrome paranéoplasique. Dans une étude
publiée par Bourke et al., 18% des patients
souffrant d’un syndrome de Sweet avaient un
cancer ou une précancérose [6].
Syndromes paranéoplasiques
hématologiques
L’anémie tumorale est bien connue dans la pra-
tique quotidienne. Elle est due à des étiologies
multiples, telle l’action toxique des cytosta-
tiques, les pertes de sang occultes, les hémo-
lyses, les anémies dues à un hypersplénisme ou
à l’infiltration tumorale directe de la moelle. Ces
différents mécanismes ne correspondent pas à
la définition d’un syndrome paranéoplasique.
Mais la suppression de l’érythropoïèse par la
Figure 1.
Acanthosis nigricans.
Figure 2.
Sweet-Syndrom.

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tumeur correspond à un réel syndrome para-
néoplasique. L’anémie lors de maladie chro-
nique correspond à une anémie normo-
chrome, normocytaire et hyporégénérative
avec un taux sérique ferrique diminué et satu-
ration de la transferrine avec un taux sérique
de ferritine normal ou même augmenté. Diffé-
rents mécanismes ont été postulés pour cette
anémie modulée par des cytokines. Il s’agit
d’une part de l’effet myélosuppresseur des TNF
(tumor necrosis factor), interféron et interleu-
kine-1. Ceux-ci peuvent diminuer la formation
d’érythropoïétine induite par l’hypoxie. D’autre
part, la demi-vie des érythrocytes est diminuée
par ces cytokines.
Une érythrocytose peut survenir en raison de
la production ectopique d’érythropoïétine lors
d’hypernéphrome, mais également aussi lors
d’hépatome et d’hémangioblastome cérébel-
leux. En plus de la formation accrue d’érythro-
poïétine, une diminution du catabolisme de
cette hormone est également discutée, dont le
mécanisme reste obscur [7].
Une leucocytose sans déviation gauche appa-
raît chez un tiers des patients souffrant de tu-
meurs solides. Les patients souffrant de cancer
bronchique ou de tumeurs digestives sont par-
ticulièrement concernés. Les Granulocyte co-
lony stimulating factors (G-CSF), les Granulo-
cyte-Macrocyte colony stimulating factors et
l’interleukine-6 ont été décrits comme média-
teurs. Le traitement est celui de la tumeur pri-
maire.
On parle de réaction leucémoïde chez les pa-
tients, avec une formule ressemblant à une leu-
cémie, mais dont l’évolution permet de réfuter
ce diagnostic. Certains auteurs parlent de réac-
tions leucémoïdes à partir de 50 000 Lc/ml,
d’autres en font dépendre de la proportion de
blastes.
Ce tableau peut être déclenché par des infec-
tions, des intoxications, des hémorragies/hé-
molyses sévères ou aussi par des tumeurs ma-
lignes.
Des leucocytoses prononcées avec une grande
proportion de neutrophiles peuvent être obser-
vées entre autres lors de M. Hodgkin, de carci-
nome bronchique ou de tumeurs surréna-
liennes. Des leucocytoses avec une déviation
gauche et en partie des formes immatures res-
semblant à une leucémie myéloïde chronique
ont été décrites lors de différentes tumeurs
(souvent avec des métastases osseuses).
Des formules sanguines ressemblant à celle
d’une leucémie lymphatique chronique peuvent
survenir entre autres lors de mélanomes
métastatiques, de cancer de l’estomac et lors de
cancer du sein [8].
Une thrombocytose peut survenir surtout lors
de cancer bronchique ou lors de tumeurs gas-
tro-intestinales. On postule une médiation par
l’interleukine-6 et de thrombopoïétine [9].
Une éosinophilie paranéoplasique survient sur-
tout lors de lymphomes malins ou dans le cadre
de leucémies. Une dyspnée secondaire à une in-
filtration pulmonaire peut survenir lors d’éosi-
nophilie massive.
Les thromboses veineuses et des troubles de
coagulation intravasculaires disséminés peu-
vent survenir au cours d’une maladie tumorale
et même la précéder. Les patients immobilisés
pendant une chimiothérapie sont particulière-
ment exposés, de même ceux souffrant d’hy-
pernéphrome ou de cancer pancréatique. Des
thrombophlébites mouvantes et récidivantes
(Syndrome de Trousseau) sont classiquement
décrites lors de cancer du pancréas.
Des thromboses peuvent être vérifiées à l’au-
topsie chez 20 à 50% des patients avec des tu-
meurs métastasiques, une thrombose et/ou une
hémorragie sont cliniquement décelables dans
5 à 15% des cas [10].
Les patients présentant une thrombose idiopa-
thique (c’est-à-dire sans facteur de risque) dé-
velopperont d’après la littérature une tumeur
au cours de l’évolution jusque dans 7,6% des
cas, ce taux augmente même à 17% lors de
thromboses récidivantes [11]. Dans d’autres
études prospectives, une tumeur a même pu
être décelée dans 19% des cas de patients sans
facteurs de risques pour un épisode throm-
boembolique présentant une thrombose vei-
neuse profonde idiopathique [12]. La question
de savoir quels examens doivent être effectués
lors d’un premier épisode de thrombose idio-
pathique (en dehors d’une anamnèse exacte, un
examen physique soigné, une radio des pou-
mons, une formule sanguine, les tests hépa-
tiques, un contrôle de la fonction rénale et des
électrolytes) n’a pas encore reçu de réponse dé-
finitive.
Indépendamment d’une éventuelle tendance
connue aux thromboses, une maladie tumorale
doit être exclue lors d’une récidive de throm-
bose (et particulièrement si elle survient mal-
gré une anticoagulation orale correctement
prescrite).
Syndromes
paranéoplasiques rénaux
Les reins et les voies urinaires peuvent être tou-
chés de nombreuses manières au cours d’une
maladie tumorale, soit par des obstructions,
par le dépôt d’immunoglobulines, d’amyloïde,
d’acide urique ou par une action directement
toxique des médicaments et de la radiothéra-
pie. Les syndromes paranéoplasiques définis
plus restrictivement sont d’une part les glomé-
rulonéphrites paranéoplasiques et d’autre part
le syndrome de sécrétion inadéquate d’hor-
mone antidiurétique (SIADH).

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Glomérulonéphrites paranéoplasiques
Les glomérulonéphrites paranéoplasiques cor-
respondent histologiquement en premier lieu à
une glomérulonéphrite membraneuse et se ma-
nifestent cliniquement par une protéinurie. Les
tumeurs les plus souvent associées à une glo-
mérulonéphrite membraneuse sont le carci-
nome bronchique et les tumeurs gastro-intesti-
nales. L’exception est présentée par une glo-
mérulonéphrite à minimal change, apparais-
sant comme syndrome paranéoplasique sur-
tout lors de M. Hodgkin et chez un collectif de
patients plus jeunes [13].
D’autres manifestations paranéoplasiques ob-
servées sont les protéinuries dues aux dépôts
amyloïdes lors de syndrome néphrotique et les
néphropathies à IgA. Comme la littérature
mentionne une coïncidence allant jusqu’à 22%
entre un syndrome néphrotique (paranéopla-
sique) et une tumeur maligne chez une popula-
tion de plus de 60 ans, un bilan pour exclure un
cancer est justifié chez tout patient de plus de
50 ans présentant un syndrome néphrotique
d’apparition récente [14]. Une gloméruloné-
phrite membraneuse paranéoplasique précède
la manifestation de la tumeur dans 40% des cas.
Le traitement est causal, l’évolution de la glo-
mérulonéphrite dépend du type histologique de
la glomérulonéphrite, une rémission étant plus
fréquente lors de glomérulonéphrite à lésions
minimes que lors de glomérulonéphrite mem-
braneuse.
Syndrome de sécrétion inappropriée
d’ADH (SIADH)
Ce syndrome apparaissant dans différentes
maladies du SNC, pulmonaires, endocrinolo-
giques, pouvant être induit par des médica-
ments, peut également apparaître en tant que
syndrome paranéoplasique. Il est caractérisé
par une hyponatrémie, parfois une hyperglycé-
mie, et par une osmolarité sérique abaissée et
une osmolarité urinaire élevée.
Les troubles nerveux associés à l’hyponatrémie
peuvent aller d’une désorientation légère à un
état comateux.
Le SIADH est surtout associé au cancer bron-
chique à petites cellules, mais il peut aussi être
observé dans un grand nombre de tumeurs
telles les cancers, les cancers de l’intestin grêle,
du côlon ou du pancréas.
Le traitement consiste en une restriction hy-
drique suffisante, mais la prudence demande
une correction graduelle des troubles électroly-
tiques.
Syndrome de Stauffer
Le syndrome de Stauffer apparaît chez environ
15% des patients avec un hypernéphrome.
Cette dysfonction hépatique paranéoplasique
n’a pour l’instant été décrite qu’en rapport avec
les hypernéphromes, et avec un cas unique de
Leiomyosarcome [15]. Il est caractérisé par une
élévation des phosphatases alcalines et des
alphaglobulines, tandis que le temps de pro-
thrombine et l’albumine sont abaissés et en
l’absence de métastases hépatiques.
Syndromes
paranéoplasiques neurologiques
Les SPN neurologiques au sens strict sont pré-
sents dans environ 4–5% des patients oncolo-
giques. Ils peuvent atteindre aussi bien le cer-
veau/cervelet, la moelle, le système nerveux
périphérique que les muscles, respectivement
la jonction neuromusculaire. Les mécanismes
auto-immuns jouent un rôle pathophysiolo-
gique important, tels qu’ils ont pu être mis en
évidence lors de myasthénie grave et lors de
syndrome de Lambert-Eaton. Les SPN doivent
être distingués des symptômes neurologiques
dus aux métastases et aux suites de traitement.
Lambert-Eaton-Syndrom
Le syndrome de Lambert-Eaton fait partie des
SNP les plus fréquents. On estime qu’environ
1–2% des patients souffrant de cancer bron-
chique à petites cellules en sont touchés, les
hommes plus fréquemment que les femmes
[16]. Le syndrome de Lambert-Eaton apparaît
cependant dans un grand pourcentage en de-
hors de tout contexte néoplasique. Son méca-
nisme pathophysiologique s’explique par l’in-
hibition pré-synaptique par des anticorps de la
libération d’acétylcholine contrôlée par les ca-
naux calciques. Le tableau clinique comporte
une fatigue générale, des myalgies et une
faiblesse musculaire, particulièrement des
membres inférieurs, une ptose et une dysrégu-
lation neurovégétative (par ex. sécheresse de
bouche). Contrairement à la myasthénie grave,
le traitement d’épreuve avec Tensilon®(edro-
phonium chlorure) reste sans effet. Sur le plan
des examens de laboratoire, des anticorps anti-
Tableau 1. Tableau récapitulatif
des organes ou systèmes d’organes
le plus souvent touchés par des
paranéoplasies.
SPN cutané
SPN hématologiques
SPN rénaux
SPN neurologiques
SPN endocrinologiques
SPN vasculaires / SPN rheumatologiques
SPN divers (p.ex. fièvre, ostéoarthropathie)

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VGCC (anti-voltage-gated calcium channel)
peuvent être mis en évidence chez 85% des pa-
tients, comme occasionnellement des anticorps
anti-Hu.
Sur le plan thérapeutique, les immunosuppres-
seurs peuvent être prescrits, de même que l’hy-
drochloride de guanidine et la Diaminopyridine
3,4 qui entraînent un prolongement des poten-
tiels présynaptiques.
Myasthénie grave
La myasthénie grave est un autre SPN influen-
çant la transmission neuromusculaire. Elle
n’apparaît pas seulement en association avec
les thymomes malins, mais aussi lors d’hyper-
plasie du thymus, lors de thymomes bénins,
dans le cadre d’une thyréotoxicose, ou d’une
arthrite rhumatoïde. Contrairement au syn-
drome de Lambert-Eaton, une myasthénie à
l’effort apparaît lors de stimulations répétées,
avec diplopie, et troubles de la déglutition qui
s’améliorent rapidement au traitement
d’épreuve d’inhibiteurs de l’acétylcholinesté-
rase tels le Tensilon®(edrophonium chlorure).
Les anticorps bloquants fortement les récep-
teurs d’acétylcholine postsynaptiques peuvent
être mis en évidence dans le sérum. Les inhibi-
teurs de la cholinestérase telles la pyrostigmine
et la néostigmine sont un traitement efficace.
Neuropathies paranéoplasiques
La manifestation paranéoplasique neurologi-
que la plus fréquente est la polyneuropathie
sensitivomotrice. Malgré sa fréquence, ses mé-
canismes pathophysiologiques demeurent obs-
curs. Des réactions immunologiques et des vas-
culites sont postulées.
Neuropathie sensitivomotrice
Ces SNP se rencontrent lors de différentes tu-
meurs solides et hématologiques. L’étiologie
pathophysiologique et les symptômes sont dus
à une dégénérescence tant des axones que de
la myéline.
Neuropathie sensitive subaiguë
(Syndrome de Denny-Brown)
Cette paranéoplasie typique d’un cancer bron-
chique à petites cellules évolue progressive-
ment sur plusieurs semaines et mois sous forme
de paresthésies principalement distales, de
douleurs, de sensibilité profonde diminuée et
de dysfonctions autonomes précoces. Elle s’ex-
plique pathophysiologiquement par une in-
flammation ganglionaire suivie secondairement
par une dégénération axonale. Des anticorps
anti-Hu peuvent être mis en évidence [17].
Dégénération subaiguë
cortico-cérébelleuse
Les patients avec atteinte cérébelleuse dans le
cadre d’un syndrome paranéoplasique se font
remarquer par une ataxie progressive et occa-
sionnellement par une dysarthrie, une diplopie,
des vertiges, et un nystagmus. Une perte des
cellules de Purkinje est mise en évidence sur le
plan histologique. Ce SPN est plus souvent as-
socié aux tumeurs gynécologiques et les can-
cers bronchiques à petites cellules. Un grand
nombre d’anticorps a pu être mis en évidence
jusqu’à ce jour, entre autres Anti-Yo, Anti-Hu,
Anti-Tr und Anti-VGCC (les trois premières
abréviations se réfèrent aux initiales des pre-
miers patients). Dans la pratique, il faut re-
chercher une néoplasie lors d’une apparition
récente d’une ataxie non familiale et après
avoir exclu les étiologies toxiques et infec-
tieuses. Une dégénerescence cérébelleuse avec
la mise en évidence d’anticorps Anti-Yo est sur-
tout associée à des cancers ovariens et mam-
maires, tandis que les anticorps Anti-Tr sont
surtout associés à une dégénerescence cérébel-
leuse paranéoplasique dans le cadre d’un M.
Hodgkin [18].
Les options thérapeutiques comprennent les
traitements stéroïdiens à hautes doses, les im-
munoglobulines et l’azathioprine, les résultats
sont cependant décevants particulièrement
chez les patients avec une atteinte avancée [19].
On renoncera ici à la description d’autres syn-
dromes paranéoplasiques neurologiques plus
rares, tels par ex. le syndrome de l’homme
raide ou de l’encéphalomyélite paranéopla-
sique.
Syndromes paranéoplasiques
endocrinologiques
Ce groupe de SPN est certainement le plus fré-
quemment observé en pratique, comme par ex.
les hypercalcémies paranéoplasiques, qui for-
ment environ 40% des hypercalcémies.
Trois groupes d’hormones sont sécrétés: les
hormones stéroïdiennes, les monoamines, les
hormones peptidiques/protéiniques. Les syn-
dromes paranéoplasiques sont principalement
constitués par des hormones peptidiques et
protéiniques. Souvent les polypeptides sécrétés
par les cellules non endocriniennes diffèrent
des hormones normales dans leur structure
chimique, ce dont il faut parfois tenir compte
pour le diagnostic (par ex. PTHrP, Parathor-
mon-related Peptide). Cette activité hormonale
parfois altérée des peptides circulants explique
aussi pourquoi les patients restent souvent
asymptomatiques ou oligosymptomatiques.
Hypercalcémie paranéoplasique
Une hypercalcémie est présente chez environ
10% des patients souffrant de cancer bron-
chique, le plus souvent lors de cancers épithé-
liaux. Une hypercalcémie peut aussi être pré-
sente lors de cancer mammaire, pancréatique
ou lors d’hypernéphrome. Une hypercalcémie