La physiologie de la douleur

La physiologie de la douleur
Hélène Batoz
MAR en anesthésie pédiatrique
SAR III
Introduction
• Douleur ≠ nociception
• Nociception
– Terme employé par Sherrington au début du siècle
– caractérise un stimulus dont l'intensité entraîne des réactions de
défense visant à sauvegarder l'intégrité de l'organisme
– Ne fait pas intervenir la nature consciente de la douleur
• Ex: rôle nociceptif de l’AG en bloquant les réactions douloureuses
peropératoires
• La douleur (définition de l’IASP)
– « une sensation désagréable associée à une expérience
émotionnelle en réponse à une lésion tissulaire réelle ou
potentielle, ou décrite en des termes signifiant une telle lésion »
– Multiples composantes
• Motrices, verbales, végétatives, sensori-discriminatives, cognitives..
Introduction
• Certains auteurs divisent la douleur en 2
catégories
– Douleur « adaptée » (« adaptative » en anglo-saxon)
• contribue à la survie par le signal d'alarme qu'elle procure
• Finalité: déclencher des réactions qui visent à diminuer la
cause et par suite de limiter les conséquences
• Déclenchée par des douleurs intenses (> seuil nociceptif)
– Douleur « inadaptée » (« maladaptative » en anglosaxon)
• expression d'un processus pathologique du système nerveux
• concerne les trois types de douleurs: inflammatoire,
neuropathique et fonctionnelle (mécanismes qui peuvent être
communs)
• Caractérisée par une modification dans la sensibilité aux
stimuli (allodynie, hyperalgésie..)
Conséquence de phénomènes de sensibilisation +++
Introduction
• La douleur aiguë
– Secondaire à une stimulation au niveau des nocicepteurs
périphériques
• Chirurgie, trauma, maladies aiguës, soins,
explorations…
• Stimulation de forte intensité
– Douleur neuropathique : liée à une lésion du SN
– Douleur idiopathique
– Douleur psychogène
• Phénomène d’allodynie
– Douleur produite par un stimulus non nociceptif
• Phénomène d’hyperalgésie
– Sensibilité accrue à un stimulus nociceptif
Font également partie du champ d’étude de la physiologie de la perception douloureuse
Introduction
• La douleur aiguë
– Processus physiologique « d’alarme »
• Avertit sujet qu’un stimulus « nociceptif » menace intégrité
physique
• Mise en jeu de mécanismes de défense
– localisation et mesure intensité du stimulus (caractère sensoridiscriminatif)
– Composante affective, cognitive (modification de l’attention,
anticipation, mémorisation)
– Réactions motrices, verbales, végétatives (tachycardie, HTA…)
– Dérèglement de ce système nociceptif
• Excès de nociception ou lésion neurologique sur voies
nociceptives
• Facteurs neurophysiologiques, psychologiques,
comportementaux et sociaux
Transformation du Sp initial « douleur aiguë » en douleur chronique
Ontogénèse de la douleur
• Ontogénèse
– Apparition des premiers récepteurs nociceptifs à 7 SA
(région péribuccale)
Poids < 1 g
Taille = 5-7 mm
– 20 SA: toute la surface cutanéo-muqueuse
–
–
–
–
fibres nerveuses A en premier mais immatures
fibres C ensuite
parfois, le circuit existe mais
il n’y a pas encore les neurotransmetteurs (à partir de
12 SA)
Ontogénèse de la douleur
• Les voies spino-thalamo-corticales
– débutent à 6 SA
– atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA
– au niveau du cortex à partir de 17 SA  26 30 SA
• Les circuits des influx nerveux nociceptifs
sont « fonctionnels » entre 24 et 30
semaines de la vie fœtale
Ontogénèse de la douleur
• Mais les systèmes sont immatures…
– Immaturité des filtres inhibiteurs médullaires
centraux:
• Augmente vulnérabilité des fœtus et NNé à la
douleur
– Myélinisation incomplète
– Champs récepteurs mal définis
La douleur doit être prise en charge dès la naissance de l’enfant
quelque soit son âge gestationnel
Ontogénèse de la douleur
• 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12
SA
– enképhalines
– récepteurs mu, kappa, delta
• Systèmes inhibiteurs se développent
surtout après la naissance
• Augmentation très importante des seuils
douloureux dans les 6 premiers mois de vie
• Surtout si évènements nociceptifs répétés+++
• Analyse de la NIRS et EEG : altération activité
corticale pendant ponction veineuse au talon
Ontogénèse de la douleur
• Ontogénèse des récepteurs opioïdes
– Au départ: seulement R κ et µ
– Distribution diffuse au niveau de la ME
– Diminution progressive des Rµ et localisation au
niveau des couches superficielles de la moelle
dorsale
– Prédominance des R κ à la naissance
• Intérêt des agonistes κ chez NNé? (chez le rat: morphine
plus efficace)
– Distribution différente des R
• R µ au niveau de toute la corne dorsale au départ
Ontogénèse de la douleur
• Effets de la douleur en période néonatale
– réponses physiologiques et comportementales
– À la base des outils d’évaluation de la douleur chez
NNé
– En recherche: analyse des modifications des
hormones de stress et des mesures d’activité
corticale
– Effets à long-terme
• Sensibilisation à la douleur avec altération future de la
réponse à la douleur (augmentation de la réponse à la
douleur) et possible altération de développement SNC
(circoncision sans AG ou chirurgie néonatale)
• Exemple: sucre (diminue la réponse à la douleur) mais ne
prévient pas des effets délétères de douleurs répétées
Physiologie de la nociception
• Message nociceptif
– Véhiculé de la périphérie jusqu’aux centres
supérieurs
• Nerfs périphériques: fibres afférentes primaires gagnent SNC
par racines rachidiennes POST, corps cellulaires dans
ganglions rachidiens: 1ers neurones (protoneurones)
• Moelle: 2ième neurone
• Tronc cérébral
• Thalamus
• Cortex
– A chaque niveau: modulation information nociceptive
• Influences excitatrices ou inhibitrices
Mécanismes périphériques
de la périphérie à la moelle
De la périphérie à la moelle
• Au niveau nocicepteurs périphériques
– Transduction
• transformation énergie mécanique, thermique,
chimique des stimulations nociceptives en énergie
électrique
– Potentiel d’action généré
• Transmis de la périphérie vers cordons POST de
la moelle via fibres Aδ (calibre fin, faiblement
myélinisées) et C (calibre très fin, amyéliques)
De la périphérie à la moelle
• Classification des nocicepteurs
– Il n’existe pas de cellule réceptrice spécialisée dans
la nocieption
– Messages nociceptifs générés au niveau
terminaisons libres fibres sensitives Aδ (calibre fin 2-5
mm, faiblement myélinisées) et C (calibre très fin,
amylinisées, conduction lente)
– Peau: fibres C type polymodal (répondant stim
thermiques, méca, chimiques..)
– Muscles, articulations, viscères: R polymodaux Aδ et
C (pas spécifiquement nociceptif mais multiples
régulations)
De la périphérie à la moelle
• Classification des nocicepteurs
– Approche « neurochimique »
• Fibres C « peptidergiques »: substance P et le
CGRP (calcitonine gene-related peptide)
– Expriment le R au NGF (nerve growth factor)
• Fibres C « non peptidergiques »
– Sensibles à un autre facteur de croissance: le GDNF
(glial derived neurotrophic factor)
– Nocicepteurs modulent réponse en fonction
intensité et durée de stimulation
• Par mécanismes adaptatifs précis
Sensibilisation
• Sensibilisation des fibres
– Répétition d’un même stimulus nociceptif (par ex
inflammation) entraîne
• diminution du seuil d’activation
• Augmentation des réponses
• Apparition d’une activité spontanée
– R probablement mis en jeu dans allodynie et
hyperalgésie
• Sensibilisation: abaissement du seuil d’activation
des nocicepteurs
Médiateurs de l’inflammation
• Majorité des nocicepteurs: fonction chémoréceptrice
– Rôle dans douleurs inflammatoires
– Substances algogènes: bradykinine, sérotonine, ions K+ et
hydrogène
• Formées localement ou substances circulantes
• Sécrétées par cellules lésées ou libérées par nocicepteurs
• Induites par agents pro-inflammatoires
– Mastocytes: libèrent histamine
• Substance prurigineuse qui devient douloureuse à C élevée
– ATP
• Libéré lors stimulations douloureuses et par agrégation plaquettaire
– Substance P
• Dans fibres fines périph + rôle transmission messages nociceptifs
Médiateurs de l’inflammation
• Terminaisons libres des nocicepteurs
– libèrent agents vasodilatateurs → augmentent
perméabilité vasculaire → fuite plasmatique
– Soit par stimulation directe
– Soit par sensibilisation
– Après stimulation nociceptive
• Propagation influx nerveux
– Vers moelle
– Vers autres terminaisons nerveuses
» Libération subst P ou CGRP
» production de nouveaux canaux et récepteurs suite à une
sensibilisation post-transcriptionnelle
– Amplification réactivité du nocicepteur
• en « tache d’huile » dans l’hyperalgésie (réflexe d’axone)
• rôle dans allodynie
Médiateurs de l’inflammation
• Rôle du Σ
– L’ensemble de ces réactions dépendent
• Propriétés physico-chimiques locales
• Modulées par le système Σ
– Après lésion nerveuse périphérique:
» nocicepteurs C développent sensibilisation : libération
accrue noradré par terminaisons Σ
» ATP: coneurotransmetteur de la noradré
• Lien +++ entre douleur entretenue par le Σ et stim R
• Rôle des Pg et leucotriènes
– Sensibilisent les R à action d’autres substances
– Participent hyperalgésie primaire des états
inflammatoires
– Efficacité des AINS +++
Mécanismes périphériques
• La multiplicité des médiateurs périphériques
– un analgésique agissant à la périphérie sur une
seule des composantes inflammatoires ne
puisse pas avoir d'effets suffisants
– D’où l'utilisation d'un cocktail pouvant agir
simultanément sur plusieurs composantes
impliquées dans la genèse du message
nociceptif
meilleure stratégie thérapeutique de l'avenir
ANALGESIE MULTI-MODALE +++
Facteurs de sensibilisation des nocicepteurs
à la suite d'une lésion tissulaire
Mécanismes périphériques des
douleurs neuropathiques
• Douleurs neuropathiques
– Provoquées par les lésions nerveuses
• peuvent conduire à une hyperexcitabilité périphérique sous
l'effet direct des lésions des fibres périphériques
• Apparition activités électriques anormales au niveau des
fibres lésées
• En l’absence de stimulations périphériques
– Lésions nerveuses peuvent induire également des
modifications métaboliques au niveau des corps
cellulaires des neurones afférents
– Il existe aussi des transformations phénotypiques des
fibres Aδ
Mécanismes spinaux de la
nociception
Sensibilisation centrale
• Neuromédiateurs de la première synapse:
– Activation fibres afférentes nociceptives (Aδ et C)
– Excitation neurones spinaux couches superficielles et profondes
de la ME
– Libération de substances par fibre présynaptique (exocytose par
le Ca2+ cytosolique terminaisons nerveuses fibres afférentes)
• Acides aminés excitateurs: glutamate (neuroT)
• Neuropeptides: substance P, CGRP, somatostatine,
NB: surexpression canaux calciques voltage-dépendants (CCVD)
provoqué par lésion nerveuse périphérique
– Cette sous-unité régulatrice des CCVD représente le principal
site de fixation de la gabapentine
• Permet limiter sensibilisation fibres postsynaptiques
• Rôle nefopam sur blocage des CCVD présynaptiques
Sensibilisation centrale
• Au niveau pré-synaptique
– Nombreux mécanismes favorisant ou inhibant
libération des médiateurs via R spécifiques
– Facteurs favorisants
• ATP (récepteurs P2X),
• Sérotonine (R 5-HT3)
• Prostaglandines (R EP)
– Mécanismes diminuant leur libération
•
•
•
•
Opioïdes: R µ, moindre degré δ et très faiblement κ
Sérotonine (R 5-HT1A et 5-HT1B)
Noradrénaline (R α2)
Acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs
GABAB)
Libération des neuromédiateurs par les
terminaisons centrales des fibres afférentes
primaires
Au niveau de la moelle
• A l’entrée dans la moelle
– Fibres afférentes gros calibre non nociceptives
• Gagnent colonnes dorsales →jonction cervico-bulbaire:
activent système lemniscal
• les fibres Aβ (informations tactiles et proprioceptives)
– envoient leurs axones vers les couches III à V
– Fibres fines Aδ et C s’étalent sur 1 à 6 segments
substance blanche dorso-latérale → couches
superficielles (I et II) de corne dorsale
• Font synapse avec le deuxième neurone dans les couches
– I, V et à un moindre degré II pour les fibres Aδ
– I et II pour les fibres C d'origine cutanée mais aussi V-VII
lorsqu'elles sont d'origine viscérale
Au niveau de la moelle
• 2ièmes neurones (neurones de projection)
– Classés en 2 groupes
• neurones nociceptifs spécifiques (répondent qu’à des stim
méca ou thermiques > seuil)
– Localisés dans couches les plus superficielles (I et II)
• neurones nociceptifs non spécifiques (ou à large gamme
dynamique ou neurones à convergence)
– Localisés dans couches profondes corne dorsale (V)
– répondant à des stimulations dont l'intensité varie de non
nociceptive à nociceptive
– Des fibres afférentes de territoire cut ou viscéral peuvent faire
synapse avec un même neurone de projection
– les modifications de ces champs récepteurs jouent un rôle actif
dans certaines douleurs chroniques ou douleurs projetées
Au niveau de la moelle
• Majeure partie des messages nociceptifs
– Croisent ligne médiane au niveau commissure grise
antérieure
– Puis dans quadrant anterolatéral de la ME: 2
faisceaux
• Spinothalamique latéral
• Faisceau spinoréticulaire (ou faisceau spinothalamique
médian)
• ME
– Important réseau de convergences synaptiques
– Moelle sensorielle: étape importante de modulation
des informations nociceptives avant leur transmission
vers les centres supérieurs
De la moelle au cerveau
• Le faisceau spinothalamique latéral
– cellules de projection < couches I et IV-VI
– se projette directement vers les noyaux
thalamiques latéraux du complexe
ventrobasal (ventro-postéro-latéral et ventropostéro-médian)
– neurones se projettent à leur tour vers le
cortex somatosensoriel primaire et secondaire
(S1, S2)
principalement impliqué dans la composante sensori-discriminative de la douleur
De la moelle au cerveau
• Le faisceau spinoréticulaire
– cellules de projection < couches profondes
VII et VIII
– se projettent vers les noyaux médians du
thalamus et certaines structures du tronc
cérébral (substance grise périacqueducale et
les noyaux du raphé)
– leurs noyaux se projetant à leur tour vers
différentes structures du système limbique
(cortex cingulé antérieur et l'insula)
faisceau spinoréticulaire et le système limbique sont
plus impliqués dans la composante affective et émotionnelle de la douleur
De la moelle au cerveau
• Neurones nociceptifs se projettent vers 3
sites principaux
– Formation réticulée
• Faisceau spinoréticulaire a pour cible noyaux
gigantocellulaire et réticulaire latéral et régio très
caudale « subnucleus reticularis dorsalis » (SRD)
– Mésencéphale (projection substance grise
périacqueducale (SGPA) et aire
parabrachiale)
– Thalamus latéral (neurones < corne POST et
< corne ANT pour thalamus médian)
Physiologie de la douleur
Voies descendantes
• Des voies descendantes partant du TC
– Exercent des contrôles inhibiteurs au niveau médullaire
– via des fibres monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et
dopamine) et cholinergiques
• Dérèglements des contrôles inhibiteurs descendants
– présents dans les douleurs diffuses
– Renforcés par certaines substances
• ATD, tramadol, néfopam…
• Rôle de l’IRM cérébrale +++
– l'activité du cortex cingulé antérieur (associée à la composante
émotive de la douleur) peut être prépondérante sur l'activité du
cortex somatosensoriel (associée à la composante sensoridiscréminative)
– Efficacité manipulations cognitives (hypnose) sur activité
système limbique
Physiologie de la douleur
Sensibilisation centrale
• Hyperexcitabilité des neurones spinaux
– Neurones de corne dorsale de ME: sensibilisation
idem nocicepteurs périphériques
– Mécanismes de sensibilisation centrale: très proches
pour ≠ types douleur (inflam ou neuropathique)
– Sensibilisation débute au niveau corne POST par
cascade évènements
• Provoquée par libération excessive neuromédiateurs
présynaptiques
• → modification activation, cinétique, seuil déclenchement et
densité des R postsynaptiques
Augmentation +++ transmission douleur
Sensibilisation centrale
• Acides minés excitateurs
– Stimulation fibres afférentes primaires
• Libération glutamate et aspartate dans couches superficielles
de la moelle
• Corne POST moelle riche en glutamate et R du glutamate
– 2 types de R glutamate
• R ionotropiques (liés canal ionique): R NMDA et AMPA
• R métabotropiques (liés protéine G ou adényl-cyclase)
– Contrôlent activation de nombreux « seconds messagers »
intracellulaires non spécifiques nociception
– Cascade évènements: activation NO synthase : synthèse NO
et GMPc
– NO: participe modifications géniques et activation gènes à
expression immédiate
Sensibilisation centrale
• Récepteur NMDA :
– inactif à l ’état basal (canal ionique bloqué par Mg2+)
– Kétamine: antagoniste non spécifique des R NMDA
– Lors stimulus nociceptif intense et répété (chir):
• dépolarisation neurone → ouverture canal ionique → entrée
massive de Ca2+ dans cellule → accélération dépolarisation
• Forte C en Ca2+: active NO synthase (produit NO
intracellulaire) et COX2 (synthétise Pg)
• Circulation de ces substances vers les éléments
présynaptiques
• Augmentation libération médiateurs (glutamate, Pg..):
activation éléments pré et postsynaptiques
• Rétrocontrôles positifs
Développement d’une hyperexcitabilité centrale +++
Sensibilisation centrale
• Douleur postop
– Peut être majorée par mise en jeu des phénomènes
de sensibilisation qui aboutissent à hyperalgésie
– Neuroplasticité centrale créée par stimulations
douloureuses intenses
• Durable et irréversible
• À l’origine des douleurs chroniques
– D’où nécessité limiter agression chirurgicale et
traitement douleur postop et molécules antihyperalgésiques
Structures cérébrales impliquées
dans la nociception
• La formation réticulée bulbaire
– Zone de contrôle et d’interaction de multiples systèmes
• Vigilance, respiration, motricité, régulation CV et nociception
• Neurones du noyau gigantocellulaire
• Fibres descendantes bulbospinales: régulation médullaire via
boucle spinobulbospinale
• Le subnucleus reticularis dorsalis (SRD)
– Situé très bas dans bulbe
– Contient neurones excités par stimuli spécifiquement nociceptifs
– En connexion avec le TC, thalamus, moelle et fibres
descendantes
– Plaque tournante de la nociception: rôle dans régulation
messages
Structures cérébrales impliquées
dans la nociception
• Neurones de la formation réticulée
mésencéphalique
– Stimulations exclusivement nociceptives de l’aire
parabrachiale
– Transmises vers amygdale et hypothalamus
– Rôle dans réactions émotionnelles,
comportementales et neuroendocriniennes liées à la
douleur
• Thalamus: lieu de convergence multiples voies
nociceptives
– Neurones se projettent sur cortex somesthésique
primaire
Conclusion
• Du stimulus périphérique → sensation de
douleur
– Multiples contrôles modulent message nociceptif
• 1er lieu intégration message nociceptif: corne POST moelle
• Interaction de messages inhibiteurs et excitateurs
• Douleur: conséquence déséquilibre de la
balance excitation-inhibition
– Soit excès stimulation
– Soit défaut contrôles inhibiteurs
• Modification cibles thérapeutiques
– Pas seulement suppression messages excitateurs
mais renforcement de contrôles inhibiteurs
Conclusion
• Physiologie de la nociception
– Pas seulement description système câblé
unidirectionnel
– Mais système complexe de traitement d’informations
• Depuis progrès biologie moléculaire
– Mise en évidence de tt système de réglage de
l’information nociceptive dès la périphérie
– Phénomènes de sensibilisation périphérique ou
centrale expliquent
• distorsion entre stimulus périphérique et perception
douloureuse
• Persistance d’une douleur après disparition du message
périphérique
• Il existe d’autres processus de contrôles…