La transplantation rénale et les immunosuppresseurs
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Synthèse J Pharm Clin 2013 ; 32 (4) : 201-18 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. La transplantation rénale et les immunosuppresseurs : place du pharmacien clinicien dans la prise en charge thérapeutique Renal transplantation and immunosuppressive drugs: part of the clinical pharmacist in the therapeutic management Saadia Skalli 1 , Marion Nouvel 1 , Amélie Faudel 1 , Sandra Fougère 1 , Stéphanie Parat 1 , Claire Pouteil-Noble 2 , Catherine Rioufol 13 1 Département de pharmacie clinique et médicaments, Centre hospitalier Lyon Sud, Hospices civils de Lyon, Pierre-Bénite, France <[email protected]> 2 Service de transplantation-néphrologie, Groupement hospitalier Edouard Herriot, Hospices civils de Lyon, Lyon, France 3 Université Claude Bernard Lyon 1, EMR 3738, Lyon, France Résumé. La prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal est le plus souvent complexe et expose à un risque d’évènements iatrogènes médicamenteux. Les patients sont confrontés, d’une part, à des médicaments à marge thérapeutique étroite avec notamment les immunosuppresseurs et, d’autre part, à de nombreuses comorbidités associées. Celles-ci favorisent une polymédication, générant ainsi des interactions médicamenteuses et augmentant le risque d’apparition d’effets indésirables. Des comportements à risques tels que la mauvaise adhésion au traitement sont également à prendre en compte. Ce travail présenté sous la forme d’une synthèse de la littérature médicale, abordera le profil physiopathologique et thérapeutique du patient transplanté rénal ainsi que les problèmes reliés à la pharmacothérapie générés par les thérapeutiques immunosuppressives. Pour définir la place du pharmacien clinicien et l’intégration des soins pharmaceutiques, nous présenterons une revue de la littérature médicale sur les missions potentielles du pharmacien clinicien visant à optimiser la prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal. Mots clés : transplantation rénale, immunosuppresseurs, pharmacien clinicien, intervention pharmaceutique, consultation pharmaceutique, interactions médicamenteuses, adhésion médicamenteuse, médicaments génériques Abstract. The therapeutic management of renal transplant patient is often complex and exposed to a risk of occurrence of iatrogenic drug events. Patients are treated by drugs with a narrow therapeutic range including immunosuppressants, and have many comorbidities. These promote polymedication, generating drug interactions and increasing the risk of developing side effects. Risk behaviours such as poor adherence to treatment are also taken into account. This medical literature review discusses the pathophysiology and therapeutic profiles of renal transplant patients as well as drug-related problems generated by immunosuppressive therapy. To define the role of the clinical pharmacist and the integration of pharmaceutical care, we present a review of the potential missions of clinical pharmacist to optimize the therapeutic management of renal transplant patients. Key words: renal transplantation, immunosuppressive drugs, clinical pharmacist, pharmaceutical intervention, pharmaceutical consultation, drug interactions, medication adherence, generic drugs Tirés à part : S. Skalli Pour citer cet article : Skalli S, Nouvel M, Faudel A, Fougère S, Parat S, Pouteil-Noble C, Rioufol C. La transplantation rénale et les immunosuppresseurs : place du pharmacien clinicien dans la prise en charge thérapeutique. J Pharm Clin 2013 ; 32(4) : 201-18 doi:10.1684/jpc.2013.0266 201 S. Skalli, et al. Le patient transplanté rénal : état actuel des connaissances Données épidémiologiques Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Le nombre de transplantations d’organes réalisées en France a augmenté de près de 16 % ces dernières années selon les données de l’Agence de la biomédecine [1, 2]. On note pour 2012, 5 023 transplantations d’organes, le rein représente 60,6 % (3 044) des transplantations [1, 2] Quels sont les risques et les complications potentielles de la transplantation rénale ? Le patient transplanté rénal encourt suite à sa greffe de nombreux risques de complications et d’apparition ou d’aggravation de comorbidités. Risque de rejet Le rejet correspond à l’induction d’une réponse immunitaire du receveur contre l’organe transplanté. Cette réaction de rejet met en jeu une activation des cellules du receveur (lymphocytes T et B, cellules mononucléées. . .) activées par les allo-antigènes du donneur qui appartiennent surtout au groupe human leucocyte antigens (HLA) et qui constituent le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Le rejet engendre une destruction plus ou moins rapide de l’organe transplanté en l’absence de traitement immunosuppresseur. On distingue quatre types de rejets : le rejet hyperaigu, le rejet aigu qui peut être humoral ou cellulaire et le rejet chronique. Ceux-ci posent des problématiques diagnostiques et thérapeutiques très complexes et parfois intriquées [3]. Rejet hyperaigu Le rejet hyperaigu survient en général dans les 24 premières heures suivant la transplantation. Il est lié essentiellement à la présence, dans le sérum du receveur dit « immunisé », d’anticorps anti-HLA lymphocytotoxiques, produits en réponse à des transfusions sanguines, à des grossesses ou à des transplantations antérieures. Ces anticorps sont dirigés contre les antigènes HLA du donneur et se fixent lors de la revascularisation du greffon sur l’endothélium de ce dernier. On observe alors sa destruction et la thrombose des artères puis une nécrose hémorragique du greffon. Le seul traitement de ce rejet est préventif et repose sur la recherche d’anticorps anti-HLA ainsi qu’un cross-match (test de cytotoxicité entre les lymphocytes d’un ganglion du donneur et le sérum du receveur) chez les patients sur la liste d’attente avant la transplantation afin d’étudier la compa- 202 tibilité donneur-receveur. En cas de diagnostic du rejet hyperaigu, la transplantectomie d’urgence constitue la principale option thérapeutique [3]. Rejet aigu cellulaire Le rejet aigu met plusieurs jours à survenir car il nécessite une immunisation, et se produit en général dans les huit jours à trois mois suivant la transplantation. Près de 90 % des épisodes de rejet aigu sont principalement médiés par un mécanisme cellulaire. Outre la recherche d’anticorps dirigés spécifiquement contre des antigènes HLA du donneur, la détermination du type de rejet passe par la réalisation d’une biopsie du greffon. Le rôle des lymphocytes CD4+ a été suggéré dans l’initiation du processus de rejet, et celui des CD8+ dans celui des étapes ultérieures. Un retard de prise en charge peut conduire à des lésions irréversibles du greffon et à sa destruction [3, 4]. Rejet aigu humoral Le rejet aigu humoral se produit principalement entre la première et la troisième semaine post-transplantation, mais il peut également survenir de façon plus tardive. Ce type de rejet est dû à l’apparition d’anticorps antiHLA et non anti-HLA dirigés spécifiquement contre des déterminants antigéniques du donneur. Le diagnostic est à évoquer en présence soit d’une reprise retardée de la fonction rénale, soit devant une insuffisance rénale aiguë précoce. Généralement, le rejet aigu humoral est de moins bon pronostic que le rejet aigu cellulaire [3, 4]. Rejet chronique Le rejet chronique est une des causes principales de perte du greffon au long cours. Il s’intègre dans une entité nommée dysfonction chronique de greffon dans la mesure où la perte de fonction est très souvent multifactorielle liée à des phénomènes immunologiques (épisodes de rejet aigu, rejet chronique) et non immunologiques (lésions héritées du donneur, néphrotoxicité des immunosuppresseurs, lésions post-ischémiques, infections, hypertension, diabète, récidive de la maladie initiale sur le greffon, sénescence du greffon, etc.) [3, 4]. Risque infectieux Le transplanté rénal est un patient à haut risque de survenue d’infections du fait des trois facteurs suivants : l’immunosuppression, la nature et le nombre de procédures invasives auxquelles il est soumis et l’exposition à des germes communautaires ou nosocomiaux [5]. Dans ce contexte, l’apparition d’une fièvre doit toujours être considérée comme pouvant être l’expression d’une infection potentiellement grave et nécessitant un diagnostic et un traitement rapides [3]. J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Au cours du premier mois, le risque infectieux est dominé par les infections nosocomiales, par des infections provenant du donneur, ou par des infections latentes et méconnues chez le receveur. C’est entre le deuxième et le sixième mois que des réactivations d’infections latentes et des premières infections opportunistes peuvent apparaître. À partir du sixième mois, le niveau d’immunosuppression thérapeutique est moins intense, les traitements prophylactiques sont généralement interrompus, et les patients transplantés rénaux sont surtout exposés aux risques infectieux du fait des germes communautaires. Néanmoins, le risque d’infection opportuniste reste réel. Ces infections peuvent être de natures différentes [3, 5] : - virales : infections à cytomégalovirus, virus hépatotropes B et C, virus de l’Herpes Humain 8 et infection à BK virus ; - fongiques : pneumopathie à Pneumocystis carinii, aspergillose pulmonaire et infections invasives à Candida ; - bactériennes : infections urinaires, pulmonaires et à mycobactéries. Les comorbidités L’hypertension artérielle L’hypertension artérielle est présente chez 50 à 60 % des patients transplantés rénaux. Elle est définie par une pression artérielle systolique supérieure à 130 mmHg, en l’absence de médication antihypertensive [6-8]. Elle peut être causée par la sténose de l’artère rénale du transplant, la néphropathie chronique du greffon et/ou les traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, inhibiteurs de la calcineurine). La valeur cible de pression artérielle chez les patients transplantés est de 130/80 mmHg en l’absence d’hypotension [8]. Afin d’atteindre ces valeurs, plusieurs classes médicamenteuses peuvent être proposées : - les inhibiteurs calciques sont très largement utilisés chez le patient insuffisant rénal chronique et transplanté rénal. Ils exposent néanmoins au risque d’interactions médicamenteuses [6, 9]. Mise à part la nifédipine (Adalate® ) et l’isradipine (Icaz® ), la plupart des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem (Tildiem® ), le vérapamil (Isoptine® ), la nicardipine (Loxen® ) et l’amlodipine (Amlor® ) (à un moindre degré) interagissent avec la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus [6, 9, 10]. Ils peuvent ainsi être à l’origine d’une augmentation des concentrations plasmatiques en immunosuppresseurs par inhibition de leurs métabolismes au niveau du CYP 3A4 ; - les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) présentent un effet néphroprotecteur. Néanmoins, leur utilisation nécessite un suivi de la créatininémie ainsi que de la kaliémie, surtout lorsqu’ils sont associés à d’autres J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 médicaments hyperkaliémiants : diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride), ciclosporine, tacrolimus, sulfaméthoxazole-triméthoprime, héparine. . . [10] ; - les bêtabloquants (notamment chez les patients coronariens), les diurétiques et les antihypertenseurs centraux peuvent constituer des options thérapeutiques [7, 11]. La dyslipidémie Les dyslipidémies sont relativement fréquentes chez les patients transplantés. Celles-ci peuvent se traduire par une hypertriglycéridémie (> 1,5 g/L) ou un LDL cholestérol supérieur à 1 g/L [8]. Elles sont favorisées par certains immunosuppresseurs comme les inhibiteurs de la mTOR, les corticoïdes et les inhibiteurs de la calcineurine [12]. Hypertriglycéridémies et prise en charge thérapeutique Les hypertriglycéridémies modérées peuvent être prises en charge par l’ézétimibe (Ezetrol® ) seul après échec des règles hygiéno-diététiques suivies pendant 3 mois. L’ézétimibe est à privilégier par rapport à un fibrate en raison du risque d’interaction médicamenteuse de ce dernier avec la ciclosporine, ayant pour conséquence une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine. De plus, une augmentation possible de la créatininémie est décrite sous fibrate. Près de 30 à 40 % des patients transplantés traités par fibrate voient leur créatininémie augmenter [13]. Dans cette classe, il semblerait que le gemfibrozil (Lipur® ) soit le fibrate exposant le moins au risque d’augmentation de la créatininémie et aux interactions médicamenteuses [14]. Hypercholestérolémie et objectif LDL à atteindre chez le patient transplanté rénal D’après les recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) de novembre 2007, le LDL cible doit être inférieur à 1 g/L chez les patients transplantés rénaux [8]. La prise en charge se fera dans un premier temps par des règles hygiéno-diététiques associées à une statine. Ces médicaments nécessitent un suivi clinique et une information du patient des symptômes de rhabdomyolyse et de cytolyse hépatique. La recherche d’interaction médicamenteuse entre immunosuppresseur et statine, qu’elle soit hydrophile ou lipophile, est de mise [15]. L’association à l’ézétimibe peut être envisagée si la statine seule à dose maximale n’est pas suffisante pour atteindre l’objectif LDL [12]. Synthèse de la prise en charge thérapeutique Le tableau 1 synthétise la prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal. 203 S. Skalli, et al. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 1. Synthèse de la prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal. Type de complications Objectifs thérapeutiques Prise en charge thérapeutique Rejet chronique Prévenir le risque de rejet aigu et chronique en limitant les effets indésirables Inhibiteur de calcineurine + inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire (IMPDH) + corticoïdes Infections Prévenir le risque d’infection à Pneumocystis carinii Sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim® ) Prévenir le risque d’infection à CMV Valganciclovir (Rovalcyte® ) HTA Maintenir une pression artérielle < 130/80 mmHg 1re intention : inhibiteurs calciques +/- IEC ou ARA II +/2e intention : bêtabloquants +/- diurétiques +/- antihypertenseurs centraux Dyslipidémie Maintenir les triglycérides < 1,5 g/L Ezétimibe (Ezetrol® ) Maintenir le LDL cholestérol < 1 g/L Statine +/- ézétimibe (Ezetrol® ) Rationnel d’un traitement immunosuppresseur et problématiques d’iatrogénie médicamenteuse engendrées Le principe de l’immunosuppression en transplantation rénale est de prévenir le rejet aigu. Il repose sur : - un traitement d’induction qui consiste à associer des traitements immunosuppresseurs à des anticorps antilymphocytaires polyclonaux (Thymoglobuline® ) ou un antagoniste des récepteurs de l’interleukine 2, basiliximab (Simulect® ) ; - un traitement d’entretien qui est plus intense pendant les trois premiers mois suivant la transplantation. Il sera modifié progressivement par la suite afin de diminuer le risque d’effets indésirables et d’améliorer la tolérance des immunosuppresseurs utilisés au long cours sans pour autant risquer un rejet du greffon [16, 17]. Le schéma d’immunosuppression d’entretien habituel associe une trithérapie comportant un inhibiteur de la calcineurine, un inhibiteur l’inosine 5’ monophosphatedeshydrogénase (IMPDH) et des corticoïdes [16, 17]. Inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la calcineurine ont révolutionné la transplantation au début des années 1980 et constituent, encore de nos jours, la base du traitement immunosuppresseur en transplantation rénale [16, 17]. Ciclosporine [12, 18] Point d’action immunologique : la ciclosporine se fixe sur le récepteur intra-cytoplasmique, la cyclophiline et bloque ainsi la voie d’activation calcineurine dépendante et par conséquent la transcription et l’expression génique des cytokines nécessaires à la réponse immunitaire (IL-2 et d’INF-␥ et les récepteurs à l’IL-2). Présentations : la ciclosporine est commercialisée sous forme de Neoral® ou de Sandimmun® , solution buvable dosée à 100 mg/mL (Neoral® est sous forme 204 de microémulsion à résorption orale améliorée), capsules orales 10 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg, ou de Sandimmun® injectable 50 mg/mL ou 250 mg/5 mL. Neoral® versus Sandimmun® : le Neoral® présente une meilleure absorption digestive que le Sandimmun® , sous forme de capsules. La forme micronisée rend le profil d’absorption de la ciclosporine peu dépendant des sels biliaires, des enzymes pancréatiques et de l’absorption des aliments. Posologie et plan de prise : la posologie initiale par voie orale est de 6 mg/kg/j à 15 mg/kg/j puis elle est réduite progressivement jusqu’à 2 mg/kg/j à 6 mg/kg/j en traitement d’entretien. En perfusion IV, la posologie est de 2 à 5 mg/kg/j avec relais rapide per os. Il est important d’éviter la prise du jus de pamplemousse. Tacrolimus [12, 18] Point d’action immunologique : le tacrolimus forme un complexe avec une protéine cytosolique (FKBP12) qui se lie et inhibe la calcineurine conduisant à une inhibition du signal de transduction des lymphocytes T. Présentations : Prograf® gélules 0,5 mg, 1 mg ou 5 mg, injectable 5 mg/mL ou Modigraf® , sachets poudre orale 0,2 mg ou 1 mg, Advagraf® LP gélules 0,5 mg, 1 mg, 3 mg ou 5 mg. Posologie et plan de prise : par voie orale, la posologie initiale est de 0,1 mg/kg/j à 0,2 mg/kg/j puis adaptation selon les dosages pharmacologiques. L’Advagraf® LP est administré en une fois par jour et le Prograf® ou Modigraf® en deux prises par jour, matin et soir. Les gélules doivent être prises immédiatement après avoir été sorties de la plaquette thermoformée (principe actif photosensible). En général, afin d’optimiser l’absorption, la prise doit se faire à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas et ne doit pas être associée au jus de pamplemousse. Si l’état clinique du patient ne permet pas l’administration par voie orale, le médicament peut J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,05 mg/kg/j en perfusion continue sur 24 heures. Lors du relais de Prograf® vers Advagraf® , un suivi des concentrations plasmatiques du tacrolimus est nécessaire en raison du risque d’une diminution de l’exposition systémique. Cicloporine versus tacrolimus ? Ces deux inhibiteurs de la calcineurine sont considérés comme de puissance équivalente [17]. En effet, il n’a pas été démontré de différence significative sur la durée de survie du greffon après administration de l’une ou l’autre des deux molécules [19]. Cependant, il semblerait que le tacrolimus soit à privilégier en raison d’un taux de rejet aigu plus faible [20]. Le choix sera guidé également par le spectre de leurs effets indésirables métaboliques (dyslipidémie et diabète). Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Azathioprine [12, 18] Point d’action immunologique : l’azathioprine libère la 6-mercaptopurine qui agit comme anti-métabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines. Elle empêche ainsi la prolifération de cellules participant à la détermination et à l’amplification de la réponse immunitaire. L’effet immunosuppresseur de l’azathioprine peut n’apparaître qu’après plusieurs mois de traitement. Présentations : l’azathioprine est commercialisée sous le nom de Imurel® ou génériques, comprimés à 25 mg, 50 mg ou injectable à 50 mg. Posologie et plan de prise : la posologie est de 1 à 3 mg/kg/j (sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d’éviter les troubles gastrointestinaux. Mycophénolate mofétil [12, 18] Point d’action immunologique : le mycophénolate mofétil est la prodrogue de l’acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l’IMPDH qui inhibe, sans être incorporé à l’ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Il inhibe la prolifération des lymphocytes B et T. Présentations : mycophénolate mofétil Cellcept® , capsules à 500 mg ou gélules à 250 mg, poudre à suspension buvable à 1 g/5 mL, injectable à 500 mg. Mycophénolate sodique, sel de sodium de l’acide mycophénolique Myfortic® est disponible en comprimés à 180 mg et 360 mg. J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Posologie et plan de prise : par voie orale, ce médicament doit être initié dans les 72 heures suivant la transplantation. La dose recommandée de Cellcept® chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour. Son équivalent en Myfortic® est de 720 mg 2 fois par jour. La prise du médicament peut se faire au cours ou en dehors des repas. Afin de minimiser les fluctuations plasmatiques, la prise doit se faire toujours de la même manière. Le Cellcept® doit être conservé à l’abri de la lumière. Il est recommandé que la suspension buvable de Cellcept® soit reconstituée par un pharmacien avant d’être délivrée au patient. Cellcept® versus Myfortic® : le Myfortic® présente une meilleure tolérance digestive en raison de la formulation galénique des comprimés qui sont enrobés d’un film gastro-résistant, permettant ainsi une libération du principe actif uniquement dans l’intestin [12]. Mycophénolate versus azathioprine Actuellement, le mycophénolate mofétil est plus utilisé que l’azathioprine sur la base d’études montrant la supériorité du mycophénolate dans la prévention du rejet aigu lorsqu’ils sont associés à l’ancienne formulation de la ciclosporine (Sandimmun® ) [16]. Pourtant, Remuzzi et al. ont conclu que l’acide mycophénolique ne présentait pas de supériorité sur l’azathioprine en termes de prévention du rejet aigu, lorsqu’il est associé à la ciclosporine (Neoral® ) [21]. Corticoïdes [12, 18] Les corticoïdes ont été utilisés dès le début de l’histoire de la transplantation rénale pour leur potentiel d’immunomodulation. Les deux molécules les plus couramment prescrites pour la prévention du rejet chronique sont la prednisone et la prednisolone [16]. Point d’action immunologique : les glucocorticoïdes exercent leurs effets immunosuppresseurs en diminuant l’expression des gènes codant pour les cytokines (IL-1, 2, 6, IFN␥, TNF␣). Il en résulte une diminution de la prolifération des lymphoytes et une diminution de l’activité cytotoxique des lymphocytes CD8+, ainsi qu’une diminution de l’activité bactéricide du macrophage. Posologie et plan de prise : la prednisone est prescrite en dose d’attaque à 1 mg/kg/j les 3 premiers jours de transplantation puis diminuée progressivement à 20 mg la première semaine puis à raison de 5 mg/sem jusqu’à la dose de 5 mg, un mois après la transplantation rénale. Présentations : prednisone (Cortancyl® ), comprimés à 1 mg, 5 mg et 20 mg ; prednisolone (Solupred® ), comprimés à 5 mg ou 20 mg, solution buvable 1 mg/mL et leurs génériques. 205 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. S. Skalli, et al. Les alternatives, les inhibiteurs de la mTOR [12, 18] Le sirolimus (Rapamune® ) et l’évérolimus (Certican® ), inhibiteurs de la mTOR, présentent un effet antiprolifératif préventif du rejet aigu. Des études ont montré leurs effets bénéfiques sur la néphropathie chronique d’allogreffe, et les proliférations tumorales [16]. Néanmoins, leur association aux anticalcineurines a révélé une potentialisation de leur néphrotoxicité. De même, ils ne peuvent pas remplacer les inhibiteurs de la calcineurine au décours immédiat de la greffe du fait de l’incidence du rejet aigu, et des troubles de la cicatrisation qu’ils induisent. Ils sont donc le plus souvent utilisés comme traitement immunosuppresseur d’entretien [22]. Point d’action immunologique : l’évérolimus ou le sirolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12 ce qui inhibe l’activation de la cible de la papamycine (target of rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux à l’origine d’une inhibition de l’activation lymphocytaire. Présentations : sirolimus (Rapamune® ), comprimés à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg solution buvable à 1 mg/mL (à conserver de +2 ◦ C à +8 ◦ C et à l’abri de la lumière), évérolimus (Certican® ), comprimés oro-dispersibles à 0,1 mg, 0,25 mg ou comprimés à 0,25 mg, 0,50 mg, 0,75 mg (à conserver à l’abri de la lumière). Posologie et plan de prise : 1) sirolimus : une dose de charge de 6 mg de sirolimus par voie orale, en une prise 4 heures après la ciclosporine, administrée dès que possible après la transplantation puis 2 mg/j. La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie du sirolimus doit être adaptée selon les dosages pharmacologiques. Pour les patients pour lesquels l’arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’association sirolimus, ciclosporine ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois ; 2) évérolimus : la posologie initiale est de 0,75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation puis adaptée selon le dosage pharmacologique. La dose journalière d’évérolimus doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes. À noter que la prise se fait en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus. La posologie de la ciclosporine doit être progressivement réduite après le premier mois suivant la transplantation. La prise de ces 2 médicaments se fait avant ou après le repas. Afin de minimiser les fluctuations plasmatiques, la prise doit se faire toujours de la même manière. Il est important d’éviter la prise du médicament en association avec le jus de pamplemousse. 206 Patient transplanté rénal, un patient à haut risque d’iatrogénie médicamenteuse Les patients transplantés rénaux sont le plus souvent polypathologiques et polymédiqués, ce qui les expose à une prise en charge thérapeutique complexe, source de problèmes reliés à la pharmacothérapie (PRP). En effet, les thérapies immunosuppressives sont à l’origine de nombreuses problématiques du fait : - de leurs effets indésirables cliniquement et/ou biologiquement significatifs à court et à long terme ; - des nombreuses interactions médicamenteuses qu’ils génèrent ; - de leur marge thérapeutique étroite ; - des risques liés à la mauvaise adhésion à ces médicaments ; - des risques de modifications de l’état d’équilibre thérapeutique en cas de substitution des princeps des immunosuppresseurs par leurs génériques. Effets indésirables des immunosuppresseurs à court et à long terme Certains effets indésirables sont une conséquence directe de l’immunosuppression induite et concernent donc ainsi tous les médicaments immunosuppresseurs [18]. Immunosuppresseurs et risque de cancer Certains types de cancers ont une incidence plus élevée chez les patients transplantés rénaux notamment : - les cancers cutanés principalement de type épithéliomas spinocellulaires qui touchent surtout les zones exposées. Leur traitement est essentiellement local [23]. L’influence d’une diminution de l’immunosuppression n’est pas clairement démontrée même s’il semblerait que les inhibiteurs de la mTOR (évérolimus (Certican® ), sirolimus (Rapamune® )) pourraient limiter la survenue de récidives de ce type de cancers. La prévention repose essentiellement sur la surveillance systématique de toutes les dyskératoses et la limitation de l’exposition au soleil [3] ; - les syndromes lymphoprolifératifs sont observés dans la population de patients transplantés. Le rôle du virus Epstein-Barr dans la genèse de ceux-ci est bien démontré. Le traitement des formes bénignes repose sur l’arrêt ou l’allègement de l’immunosuppression, éventuellement associé à des antiviraux, aciclovir ou ganciclovir. En revanche, le traitement des formes malignes n’est pas complètement validé [3]. J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Ciclosporine et effets indésirables Le principal effet indésirable de la ciclosporine est la néphrotoxicité. Celle-ci se manifeste par une augmentation de la créatininémie et de l’urémie. Cette toxicité est dose-dépendante et peut conduire à deux types d’insuffisance rénale [12] : - aiguë et réversible après réduction de la dose ou l’arrêt du traitement ; - chronique et irréversible avec fibrose interstitielle. La ciclosporine peut être également responsable d’une neurotoxicité, qui se manifeste par des tremblements des extrémités, des paresthésies, voire des convulsions [22]. À cette toxicité s’ajoutent des troubles métaboliques tels qu’une hyperlipidémie et un diabète post-transplantation. D’autres effets indésirables sont fréquemment rencontrés chez les patients transplantés tels que l’HTA, l’hyperplasie gingivale et l’hirsutisme [12-22]. Ces effets indésirables dose-dépendants nécessitent donc un suivi clinique et biologique afin d’adapter la posologie du médicament pour garder une efficacité et une tolérance acceptables. Tacrolimus et effets indésirables Globalement, le tacrolimus a un profil d’effets indésirables très proche de celui de la ciclosporine, ceux-ci sont également dose-dépendants. Tout comme la ciclosporine, le tacrolimus est un médicament néphrotoxique, responsable d’HTA et de tremblements. En revanche, le tacrolimus n’induit pas d’hyperplasie gingivale ni d’hirsutisme, mais il est responsable chez certains patients d’alopécie [12-22]. Par ailleurs, la proportion de patients dyslipidémiques un an après la greffe rénale s’élève à 67 % sous ciclosporine contre 26 % sous tacrolimus [24]. Ainsi, le relais au tacrolimus de patients transplantés avec une hypercholestérolémie sous ciclosporine permet le plus souvent de corriger ce trouble métabolique [25]. Toutefois, un diabète de novo peut apparaître sous tacrolimus après la transplantation. Cette complication est plus élevée sous tacrolimus (8 %) que sous ciclosporine (2 %) selon l’étude de Mayer et al. [26]. L’efficacité de la ciclosporine et du tacrolimus étant très proche, le choix entre ces deux immunosuppresseurs se fera principalement en fonction de leur profil d’effets indésirables et du profil du patient à traiter. Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire et effets indésirables Les principaux effets indésirables liés au mycophénolate mofétil (Cellcept® ) sont les troubles gastro-intestinaux pouvant se manifester par des ballonnements, nau- J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 sées/vomissements, diarrhées ou constipation. Si ces effets indésirables sont trop gênants pour le patient, il peut être intéressant de remplacer le mycophénolate mofétil par l’acide mycophénolique (Myfortic® ) moins pourvoyeur de troubles gastro-intestinaux. En revanche, ces deux spécialités peuvent aussi être associées à l’apparition d’une leucopénie qui expose à des complications infectieuses [12-22]. Le principal effet indésirable de l’azathioprine est une toxicité médullaire dose-dépendante. Cette toxicité est principalement caractérisée par une leucopénie et une thrombopénie, avec aggravation possible en pancytopénie. Bien que l’atteinte médullaire se présente le plus souvent au décours des quatre premières semaines de traitement, une surveillance stricte et régulière de la formule sanguine est recommandée aussi longtemps que le traitement est maintenu. Lors de l’utilisation de ce médicament, le suivi nécessite une surveillance de la fonction hépatique et de l’apparition de troubles gastro-intestinaux [12-22]. Sirolimus - évérolimus et effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les troubles du métabolisme lipidique ainsi que les anomalies hématologiques telles que la leucopénie [27]. Le sirolimus seul ne semble a priori pas présenter de toxicité rénale [28]. En revanche, il pourrait exacerber la néphrotoxicité de la ciclosporine par le biais d’une interaction pharmacocinétique augmentant la ciclosporinémie [29]. Le sirolimus et l’évérolimus ont été associés à des œdèmes périphériques, des troubles gastro-intestinaux et des retards de la cicatrisation ce qui gêne leur utilisation dans les premières semaines post-transplantation. Enfin, le sirolimus et l’évérolimus ont des propriétés antinéoplasiques [12-22]. Corticoïdes et effets indésirables Les corticoïdes sont responsables de nombreux effets indésirables tels que l’HTA, l’athérosclérose, l’obésité, l’insulinorésistance ou l’intolérance au glucose, pouvant être à l’origine d’un diabète iatrogène ou être responsable d’un déséquilibre diabétique. Ils sont également responsables d’hyperlipidémie, d’euphorie, d’insomnie, de psychose, de retard de cicatrisation, de cataracte ou glaucome, de suppression de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien, des effets ostéo-musculaires à type d’ostéoporose et des effets gastro-intestinaux (gastrite, ulcère gastrique). La multitude de leurs effets indésirables conduit donc à réduire la posologie des corticoïdes de façon progressive et le plus précocement possible afin de garder une dose d’entretien la plus faible possible (en général 5 mg par jour) [12-22]. 207 S. Skalli, et al. Immunosuppresseurs et interactions médicamenteuses Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Immunosuppresseurs et vaccination L’état d’immunosuppression peut diminuer l’efficacité des vaccins ou exposer à un risque d’infection s’il s’agit de vaccins vivants. Ainsi, les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la fièvre jaune, la varicelle, la tuberculose et le vaccin oral contre la poliomyélite sont contre-indiqués chez le patient transplanté rénal [30]. Immunosuppresseurs et interactions médicamenteuses. L’ensemble des interactions médicamenteuses impliquant les immunosuppresseurs sont présentées dans l’Annexe 1 [15]. Monitoring thérapeutique des médicaments immunosuppresseurs Le suivi pharmacologique des immunosuppresseurs permet d’éviter un risque de sous et/ou de surdosage thérapeutique. Les recommandations de l’HAS de novembre 2007 portant sur le suivi ambulatoire du patient transplanté rénal [8], précisent la fréquence de suivi des immunosuppresseurs à index thérapeutique étroit (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus et évérolimus) : - une fois toutes les deux semaines jusqu’à 6 mois en post-greffe ; - puis une fois par mois entre le 7e et le 12e mois en post-greffe ; - et enfin au-delà d’un an de greffe, le dosage se fera tous les un à quatre mois et si besoin. Pour les autres immunosuppresseurs, les dosages pharmacologiques seront réalisés en cas de nécessité d’adaptation posologique (patient insuffisant rénal ou insuffisant hépatique) ou de risque d’interactions médicamenteuses. La méthode de dosage la plus courante est la mesure de la concentration résiduelle (C0), c’est-à-dire celle obtenue juste avant l’administration de la dose suivante, pour laquelle des recommandations de concentrations cibles ont été établies. Afin que ce dosage soit interprétable, il est donc nécessaire d’expliquer au patient que son médicament doit être pris exactement douze heures (prise souvent à 20 h) avant le dosage pharmacologique (réalisé le plus souvent à 8 h) [12, 31]. Le monitoring thérapeutique du mycophénolate mofétil repose sur la mesure du métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA) et contrairement aux autres immunosuppresseurs, les dosages sont plasmatiques. De plus, l’aire sous la courbe (ASC) serait un meilleur indicateur de l’efficacité du traitement que le C0, en raison d’une plus faible variation intra- et inter-patient [12, 31]. 208 Adhésion au traitement du patient transplanté rénal Le taux de mauvaise adhésion thérapeutique aux médicaments immunosuppresseurs en transplantation rénale varie entre 16 et 55 % [32]. L’écart entre la borne inférieure et supérieure indique que l’évaluation de l’adhésion thérapeutique est une notion entachée d’une certaine relativité. La recherche bibliographique n’a identifié aucune échelle d’évaluation de l’adhésion validée pour les patients traités par des médicaments à risque tels que les immunosuppresseurs. La mauvaise adhésion chez les patients transplantés rénaux peut avoir des conséquences graves. L’étude de Laederach et al. a conclu qu’une non-adhésion thérapeutique peut aboutir à des rejets, à la perte du greffon ou parfois au décès du patient [33]. Néanmoins, il est difficile de déterminer la part de responsabilité réelle de la non-adhésion sur le rejet et la perte de greffon. De plus, la gravité de la situation dépend entre autres du degré de la non-adhésion (retard de prise, oubli de prise, nombre de prises oubliées. . .), de sa fréquence et de son caractère momentané ou prolongé. Une étude de Wells et al. a montré que parmi les 18 % de patients transplantés rénaux non-compliants, 91 % ont présenté un épisode de rejet ou sont décédés [32]. D’après la littérature médicale, l’adhésion médicamenteuse du patient transplanté rénal peut être influencée par différents facteurs. Elle est améliorée par l’âge du patient (> 45 ans), le sexe (femme), le niveau d’éducation et le statut marital. Elle n’est en revanche pas modifiée par l’origine ethnique, les comorbidités associées, l’origine du greffon (donneur vivant ou décédé), le nombre de médicaments pris par le patient, le type d’immunosuppresseur et l’ancienneté de la transplantation [34-36]. Génériques et immunosuppresseurs D’après la liste des médicaments génériques (27 septembre 2013) de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), quatre médicaments utilisés comme immunosuppresseurs en transplantation rénale sont substituables [37] : - l’azathioprine (Imurel® ) 50 mg ayant 3 spécialités génériques ; - le mycophénolate mofétil (Cellcept® ) : le dosage 250 mg dispose de 15 spécialités génériques et le dosage 500 mg dispose de 18 spécialités génériques ; - la prednisolone (Solupred® ) : le dosage 5 mg dispose d’une spécialité générique et le dosage 20 mg dispose de 20 spécialités génériques ; - la prednisone (Cortancyl® ) : le dosage 1 mg dispose de 7 spécialités génériques, le dosage 5 mg de 10 spécialités génériques et le dosage 20 mg de 10 spécialités génériques. J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Pour ce qui est du tacrolimus, il s’agit d’un cas particulier. En effet, depuis 2010 les premières spécialités génériques du tacrolimus (Prograf® ) ont obtenu leur Autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’utilisation dans le cadre de la greffe. De plus, depuis l’arrêté du 7 décembre 2012 paru au Journal officiel, certaines spécialités de tacrolimus sont agréées à l’usage des collectivités et divers services publics [38]. Néanmoins, le tacrolimus n’est pas inscrit au répertoire des médicaments génériques de l’ANSM et, de ce fait, ne peut pas être proposé en substitution systématique du Prograf® . Sa dispensation par le pharmacien reste possible si le médicament est prescrit en dénomination commune internationale (DCI). Il convient de noter que son inscription au répertoire est imminente et que son générique est déjà utilisé dans d’autres pays. La Société francophone de transplantation (SFT) a émis en mai 2012 des recommandations suite à la question de la substitution des immunosuppresseurs par leurs génériques [39]. Globalement, elle ne s’oppose pas à l’utilisation des génériques mais demande de renforcer le suivi clinique et pharmacologique. Elle suggère de prendre en compte un critère de bioéquivalence supplémentaire qui est celui utilisé pour l’adaptation de la posologie (C0, C2, ou AUC inter-dose à l’état stable). À noter qu’en septembre 2012, un courrier a été adressé par l’association Renaloo (maladies et insuffisance rénale, dialyse, greffe) au directeur général de l’ANSM afin de l’alerter sur les risques inhérents à la substitution sans précaution du Cellcept® et de lui demander que des mesures soient rapidement prises pour y mettre fin [40]. En effet, jusque-là, le Cellcept® faisait partie du dispositif tiers payant contre générique. Le pharmacien procédait à la substitution du Cellcept® en l’absence de la mention non substituable sur la prescription médicale pour que le patient puisse bénéficier du tiers payant. Suite à cette demande l’assurance-maladie a informé le 16 septembre 2012 le retrait du Cellcept® du dispositif tiers payant contre générique [41]. Place du pharmacien clinicien dans la prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal Devant les nombreuses problématiques d’iatrogénie médicamenteuse pouvant être générées par les immunosuppresseurs, il est indispensable que le pharmacien clinicien apporte son expertise dans le cadre de la prise en charge thérapeutique du patient transplanté rénal. J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Quelles sont les missions possibles du pharmacien clinicien ? D’après les données de la littérature médicale, une des principales missions du pharmacien clinicien consiste à identifier et à résoudre les problèmes reliés à la pharmacothérapie. Dans ce cadre, de nombreuses interventions pharmaceutiques peuvent être formulées à destination des médecins, des soignants et des patients. Elles concernent essentiellement la mise en évidence d’effets indésirables, d’indications non traitées, de sous ou de surdosages thérapeutiques ou de médicaments utilisés sans indication justifiée. Elles touchent toutes les catégories de médicaments, notamment les médicaments du système gastro-intestinal, les immunosuppresseurs, les médicaments du système cardiovasculaire, les antidiabétiques, les hypo-uricémiants et les médicaments anti-infectieux. Les interventions pharmaceutiques ont été classées de légèrement significatives à très significatives et ont été acceptées pour certaines à près de 98 % par les médecins [42-49]. Parallèlement à l’analyse et à la validation de la prescription médicale, d’autres missions du pharmacien clinicien ont été également rapportées dans la littérature médicale et consistent à [42-52] : - réaliser le suivi des paramètres biologiques (glycémie, hémoglobine glyquée, pression artérielle, bilan lipidique) et proposer des optimisations thérapeutiques pour atteindre les cibles recommandées [46] ; - améliorer les critères de qualité de vie chez les patients transplantés (santé générale, relations sociales, santé mentale, capacité physique) [46] ; - participer à des programmes d’information ou d’éducation thérapeutique [42, 51] ; - concourir à l’optimisation de l’adhésion des patients visà-vis de leur traitement et notamment des médicaments immunosuppresseurs [44, 46, 49, 50]. Des études rapportent que 70 % à 80 % des patients sont très satisfaits des explications données par le pharmacien pour favoriser le bon usage de leurs médicaments [43, 50]. De quelle façon le pharmacien clinicien pourrait-il optimiser l’adhésion médicamenteuse de ces patients ? Afin de diminuer les retards de prise, le pharmacien pourrait aider le patient à intégrer la prise de ses médicaments dans sa vie quotidienne en l’associant à un geste quotidien. Des entretiens motivationnels dans le cadre de la consultation pharmaceutique peuvent possiblement trouver une place dans ce contexte [42, 49]. Klein et al. et Chisholm et al. rapportent que les concentrations sériques 209 S. Skalli, et al. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. cibles en immunosuppresseurs sont atteintes pour les patients ayant reçu une intervention du pharmacien par rapport au groupe témoin (p < 0,001) [42, 44, 49]. L’utilisation des piluliers, recommandée pour améliorer l’adhésion thérapeutique, pose la problématique de l’exposition à la lumière et à l’humidité de certains médicaments immunosuppresseurs, notamment lorsqu’il s’agit de pilulier semainier [12]. Quelle est la place de la consultation partagée Médecin transplanteur – Pharmacien clinicien ? La revue bibliographique a identifié deux études menées par Chisholm et al. et Wang et al. sur la mise en place des consultations pharmaceutiques chez les patients transplantés rénaux [42, 45]. Chisholm et al. ont étudié la faisabilité d’une consultation pharmaceutique mensuelle pendant la première année post-transplantation, aux États-Unis en 2008 [42]. Les missions du pharmacien clinicien consistaient à établir un historique médicamenteux, à résoudre les problèmes reliés à la pharmacothérapie, à améliorer la tolérance du traitement, à optimiser le plan de prise des médicaments et à renforcer l’adhésion médicamenteuse des patients. L’équipe de Wang et al. s’est intéressée de même à ces missions ainsi qu’à l’adaptation posologique des immunosuppresseurs. Un avis et une synthèse pharmaceutiques étaient transmis au médecin transplanteur [45]. Quelle est la place du lien hôpital-ville dans la prise en charge de ces patients ? Le pharmacien hospitalier pourrait établir une synthèse des modifications thérapeutiques qui ont lieu pendant l’hospitalisation sous forme de courrier pharmaceutique à destination du pharmacien d’officine. Ce courrier pharmaceutique pourrait également résumer l’entretien pharmaceutique, les problèmes reliés à la pharmacothérapie résolus pendant la consultation ou qui restent à prendre en charge par le pharmacien d’officine correspondant. Ce lien hôpital-ville permettra d’assurer la continuité des soins pharmaceutiques initiés en hospitalisation et nécessitant d’être poursuivis en ambulatoire. À ce jour aucune étude n’a abordé le lien hôpital-ville chez les patients transplantés rénaux. sur leurs médicaments ainsi que sur les aliments déconseillés, et l’identification de comportements à risque tels que l’automédication, l’adhésion médicamenteuse, la gestion des oublis. . .) pourrait être nécessaire. La fréquence de ces rappels est à déterminer par les professionnels de santé qui jugeront également de la nécessité d’impliquer un membre de l’entourage pour sécuriser la prise en charge thérapeutique du patient. À ce jour, aucune étude dans la littérature médicale n’a évalué la fréquence nécessaire de ces rappels pour améliorer le niveau de connaissances des patients sur leurs médicaments ainsi que sur l’adhésion à leur traitement. Ainsi, le rôle du pharmacien clinicien en transplantation rénale est double pour optimiser la prise en charge thérapeutique des patients : - aller à la rencontre des patients et leur transmettre les informations nécessaires sur leurs médicaments, afin d’assurer une prise médicamenteuse correcte et répondre aux questions éventuelles des patients ; - émettre un avis pharmaceutique sur l’utilisation des médicaments et la stratégie de prise en charge thérapeutique et proposer des ajustements à l’équipe médicale. Conclusion Les problèmes d’iatrogénie médicamenteuse auxquels le patient transplanté rénal peut être confronté sont pour certains accessibles à l’action du pharmacien clinicien, aussi bien à l’hôpital qu’en ville. La continuité de ces actions nécessite d’établir des liens hôpital-ville et villehôpital entre le pharmacien d’officine correspondant et le pharmacien hospitalier. Ces liens pourraient être renforcés par la mise en place d’un courrier pharmaceutique résumant l’entretien pharmaceutique, les problèmes reliés à la pharmacothérapie résolus ou qui restent à prendre en charge et les comportements à risque chez le patient transplanté rénal souvent partiellement connus des professionnels de santé. Liens d’intérêts : aucun. Références 1. Le rapport annuel 2012 de l’agence de la biomédecine. http://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/rapport_annuel_vdef. pdf. 2. Synthèse nationale 2012. Activité régionale de prélèvement. http://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/synthese_nationale_ greffe_2012_vdef.pdf. Quels sont les autres rôles possibles du pharmacien clinicien ? 3. Anglicheau DZJ, Martinez F, Méjean A, et al. Transplantation rénale : réalisation et complications. EMC Néphrologie. Paris : Elsevier Masson, 2007. Dans le cadre du renouvellement de la prescription, une évaluation régulière des connaissances des patients 4. 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Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la ciclosporine selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] PHARMACOCINETIQUES Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Acide fusidique Risque d’augmentation des concentrations de ciclosporine et de la créatininémie PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Acides biliaires Risque de variation des concentrations de ciclosporine APEC Aliskiren Augmentation de près de 5 fois des concentrations plasmatiques d’aliskiren et maj oration de ses effets indésirables CI Ambrisentan Doublement des concentrations d’ambrisentan, avec majoration de l’effet vasodilatateur (céphalées) APEC Amiodarone Augmentation des concentrations de la ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4 par l’amiodarone) AD Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Analogues de la somatostatine Diminution des concentrations de ciclosporine par diminution de son absorption intestinale PE Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques Atorvastatine Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (compétition entre deux substrats du CYP 3A4) PE Ne pas dépasser la posologie de 10 mg/jour d’atorvastatine Azithromycine Augmentation des concentrations de la ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Bosentan Diminution importante des concentrations de la ciclosporine (effet inducteur du bosentan sur le CYP 3A4) et augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan (effet inhibiteur du CYP 3A4 par la ciclosporine) CI Chloroquine Risque d’augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et de la créatininémie PE Cimétidine Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine pour des doses de cimétidine > 800 mg/j (inhibition du CYP 3A4) APEC Clindamycine Diminution des concentrations de ciclosporine PE Colchicine Risque d’addition des effets indésirables neuromusculaires et augmentation de la toxicité de la colchicine par inhibition de son élimination par la ciclosporine (inhibition PgP) AD Dabigatran Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran (inhibition de la PgP) CI J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Suivi biologique (dosage rapproché de ciclosporine) 213 S. Skalli, et al. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Annexe 1. suite 214 Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Danazol Augmentation des concentrations de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Diurétiques hypokaliémiants Risque d’augmentation de la créatininémie et de l’hyperuricémie. APEC Evérolimus Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par la ciclosporine. PE Ezetimibe Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par augmentation des concentrations d’ézétimibe et possible augmentation des concentrations de ciclosporine AD Fénofibrate Risque d’augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine PE Surveillance clinique et biologique de la fonction rénale Josamycine Augmentation des concentrations de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Lercanidipine Augmentation des concentrations de ciclosporine et de lercanidipine (effet de compétition des 2 substrats du CYP 3A4) PE Décaler les prises des deux médicaments et suivi biologique (dosage ciclosporine) Méthotrexate Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine par diminution réciproque des clairances rénales des deux médicaments PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et méthotrexate) Méthylprednisolone (voie IV) Augmentation possible des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie par diminution de l’élimination hépatique de la ciclosporine APEC Midecamycine Augmentation des concentrations de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) PE Modafinil Risque de diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de la ciclosporine (induction CYP 3A4) AD Orlistat Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine par diminution de son absorption intestinale AD Prednisolone Augmentation des effets de la prednisolone : aspect cushingoïde, réduction de la tolérance aux glucides par diminution de la clairance à la prednisolone APEC Répaglinide Augmentation des concentrations de repaglinide (compétition entre deux substrats du CYP 3A4 et augmentation de son absorption par les transporteurs organiques des anions) AD Dosage des concentrations sanguines de l’évérolimus et suivi de la fonction rénale Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Prendre l’orlistat à distance de la ciclosporine (au moins 3 heures) et suivi biologique (dosage ciclosporine) J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Annexe 1. suite PHARMACIDYNAMIQUES Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Rosuvastatine Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (compétition entre deux substrats du CYP 3A4) CI Roxithromycine Augmentation des concentrations de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Sévélamer Diminution des concentrations de ciclosporine par diminution de son absorption intestinale PE Prendre le sévélamer à distance de la ciclosporine (plus de deux heures) Simvastatine Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (compétition entre deux substrats du CYP 3A4) PE Ne pas dépasser la posologie de 10 mg/j de simvastatine Sirolimus Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus par la ciclosporine. La néphrotoxicité de la ciclosporine est également augmentée lors de l’association PE Administration du sirolimus 4 heures après la ciclosporine. Suivi de la fonction rénale Terbinafine Diminution des concentrations de ciclosporine PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Ticlopidine Diminution des concentrations de ciclosporine PE Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Triméthoprime Diminution des concentrations de ciclosporine APEC Vérapamil Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution de son métabolisme hépatique), et majoration du risque de gingivopathies PE Aminosides Synergie des effets néphrotoxiques des deux substances APEC Amphotéricine B (voie IV) Synergie des effets néphrotoxiques des deux substances APEC Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) Risque d’addition des effets néphrotoxiques PE Diurétiques épargneurs potassiques Hyperkaliémie potentiellement létale AD Nifédipine Risque d’addition d’effets indésirables à type de gingivopathies AD Utiliser une autre dihydropyridine Potassium Hyperkaliémie essentiellement létale AD N’utiliser que s’il existe une hypokaliémie préalable J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Suivi biologique (dosage ciclosporine et suivi de la fonction rénale) Surveiller la fonction rénale en début de traitement par AINS 215 S. Skalli, et al. Annexe 1. suite Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du tacrolimus selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Amiodarone Augmentation des concentrations du tacrolimus par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage tacrolimus et suivi de la fonction rénale) Clindamycine Diminution des concentrations de tacrolimus PE Suivi biologique (dosage rapproché de tacrolimus) Dabigatran Augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran (inhibition PgP) CI Danazol Augmentation des concentrations de tacrolimus par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4 ) PE Josamycine Augmentation des concentrations de tacrolimus par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition CYP 3A4) AD Lansoprazole Augmentation des concentrations de tacrolimus (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage tacrolimus et suivi de la fonction rénale) Oméprazole Augmentation des concentrations de tacrolimus (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage tacrolimus et suivi de la fonction rénale) Sévélamer Diminution des concentrations de tacrolimus par diminution de son absorption intestinale PE Prendre le sévélamer à distance du tacrolimus (plus de deux heures) Verapamil Augmentation des concentrations du tacrolimus (inhibition CYP 3A4) PE Suivi biologique (dosage tacrolimus et suivi de la fonction rénale) Aminosides Synergie des effets néphrotoxiques des deux substances. APEC Amphotéricine B (voie IV) Synergie des effets néphrotoxiques des deux substances. APEC Anti Inflammatoire Non Stéroïdiens Risque d’addition des effets néphrotoxiques PE Diurétiques épargneurs potassiques Hyperkaliémie potentiellement létale AD Potassium Hyperkaliémie essentiellement létale AD PHARMACOCINETIQUES PHARMACODYNAMIQUES 216 Suivi biologique (dosage tacrolimus et suivi de la fonction rénale) Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS N’utiliser que s’il existe une hypokaliémie préalable J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 La transplantation rénale et les immunosuppresseurs Annexe 1. suite Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du mycophénolate mofétil selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] PHARMACOCINETIQUES Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Antisécrétoires Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers (diminution de la résorption digestive) APEC Fluoroquinolones Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers APEC Pénicilline A Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers APEC Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’azathioprine selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] PHARMACOCINETIQUES Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Antivitamines K (AVK) Diminution de l’effet de l’AVK par augmentation de son métabolisme hépatique PE Contrôle rapproché de l’International normalized ratio (INR) et adaptation de la posologie si nécessaire Dérivés de l’acide aminosalicylique (ASA) Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique APEC Ribavirine Risque majoré d’effets indésirables hématologiques graves, par inhibition du métabolisme de l’azathioprine par la ribavirine AD Allopurinol Risque d’insuffisance médullaire CI Immunosuppresseurs Majoration de l’immunodépression, avec risque accru d’infections et de lympho-prolifération APEC Inhibiteurs de la xanthane oxydase Risque d’insuffisance médullaire CI PHARMACODYNAMIQUES J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013 217 S. Skalli, et al. Annexe 1. suite Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du sirolimus selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Ciclosporine Augmentation des concentrations de sirolimus (inhibition de la P-gp par la ciclosporine) La néphrotoxicité de la ciclosporine est également augmentée lors de l’association PE Il est recommandé d’administrer le sirolimus 4 heures après la ciclosporine Contrôle de la fonction rénale Vérapamil Augmentation des concentrations du sirolimus. (inhibition du CYP 3A4 par le vérapamil) PE Suivi biologique (dosage de sirolimus et suivi de la fonction rénale) PHARMACOCINETIQUES Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’éverolimus selon le thesaurus de l’ANSM de juillet 2013 [15] Molécule Mécanisme d’action Niveau de contrainte Conduite à tenir préconisée par le thésaurus ANSM Ciclosporine Augmentation des concentrations de l’évérolimus (inhibition CYP 3A4 et P-gp par la ciclosporine) La néphrotoxicité de la ciclosporine est également augmentée lors de l’association PE Suivi biologique (dosage évérolimus, et suivi de la fonction rénale) Vérapamil Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil PE Suivi biologique (dosage évérolimus, et suivi de la fonction rénale) PHARMACOCINETIQUES AD : association déconseillée ; APEC : à prendre en compte ; CI : contre-indication ; PE : précaution d’emploi. 218 J Pharm Clin, vol. 32 n◦ 4, décembre 2013
