L`inhibition de la voie JAK/STAT inhibe la différenciation et la

L’inhibitiondelavoieJAK/STATinhibeladifférenciationetlafonctiondeslymphocytesTfolliculairesauxiliaires
Introduction‐LeslymphocytesTfolliculairesauxiliaires(Tfh)représententunesouspopulationdelymphocytes
T(LT)CD4+impliquésdansladifférenciationdeslymphocytesB(LB)enLBmémoiresetenplasmocytes
sécrétantdesimmunoglobulinesdehauteaffinité.Lesdonnéesdelalittératuresuggèrentquelavoiede
signalisationJAK/STATparticipeàladifférenciationdesTfhetàleurfonctiond’aideauxLBparlaproductiond’IL‐
21.Lespatientssuivispourunepolyarthriterhumatoïde(PR)présententdesproportionsdeTfhcirculantset
d’IL‐21augmentéesdanslesangpériphériqueetcestauxsemblentcorrélésàl’activitédelamaladie.Le
tofacitinibestuninhibiteurdeJAK,ayantuneactionprincipalesurJAK1etJAK3,déjàautorisédanscertainspays
pourletraitementdelaPR.Sonmoded’actiondécritjusqu’àprésentreposesurl’inhibitiondelasignalisation
induiteparlescytokinespro‐inflammatoiresetlaproliférationdeslymphocytesTCD4+.Cependantsonrôlesur
lapopulationlymphocytairedeTfhn’apasencoreétéétudié.Ainsi,lesobjectifsdecetteétudeontétéd’évaluer
sil’inhibitiondelavoieJAK/STATavecletofacitinibpouvaitrésulterenuneinhibitiondeladifférenciationetde
lafonctiondesTfh.
Résultats–Dansunpremiertemps,nousavonsdéterminélesconditionsoptimalesd’inductiondesTfhinvitro.A
partirdusangpériphériquededonneurssainslescellulesmononucléesdusangontétéisolées.Après
purification,lesLTCD4+naïfstriésontétémisencultureavecdesbillescoupléesàdesanticorpsanti‐CD3et
anti‐CD28etdel’IL‐12pourinduireladifférenciationenTfh.LescellulesCXCR5+PD‐1+ICOS+différenciéesinvitro
possèdentlescaractéristiquesphénotypique(expressiondufacteurdetranscriptionBcl‐6)etfonctionnelle
(productiond’IL‐21)desTfh.
Dansundeuxièmetemps,nousavonsévaluél’effetdel’inhibitiondelavoieJAK/STATsurlesTfhdifférenciésin
vitro.Letofacitinibad’abordétéajoutéàdesLTCD4+naïfsencultureinvitroenmêmetempsquelesbilleset
l’IL‐12.Danscesconditions,letofacitinibapermisuneinhibitiondeladifférenciationdesLTCD4+naïfsenTfhde
façondose‐dépendanteetstatistiquementsignificativeàpartird’uneconcentrationde0.03µM.Untestde
viabilitéacontrôléquecetteinhibitionn’étaitpassecondaireàl’augmentationdelamortalitécellulaire.Par
ailleurs,l’additiondetofacitinibaprèsdifférenciationdesTfhinvitro,aentrainéunediminutiondelaproduction
d’IL‐21parlesTfhen24à48heures.
Enfin,nousavonsévaluél’effetdutofacitinibexvivosurlesTfhcirculantsdedeuxpatientssouffrantdePRnon
traitésetd’untémoinsain.Pourcela,l’inhibiteurdeJAK/STATaétéajoutéauxLTCD4+totauxpurifiésdes
patientscontenantlesTfhcirculants.Letofacitinibapermisuneinhibitiondelaproductiond’IL‐21parlesTfh
circulantschezletémoinsainetlepatientenrémission(DAS28<2.6)maisn’apaseud’effetchezlepatient
ayantunePRtrèsactive(DAS28=6.4).CesrésultatssuggèrentunesensibilitédifférenteautofacitinibdesTfh
selonlaprésencedelamaladieetsondegréd’activité.
Conclusion–L’inhibitiondelavoieJAK/STATchezlesdonneurssainsestresponsabled’uneinhibitiondela
différenciationdesTfhinvitroetdeleurproductiond’IL‐21.Ellesembleégalemententraineruneinhibitiondela
productiond’IL‐21parlesTfhcirculantsdepatientsayantunePR.Cesrésultatsdémontrentunnouveau
mécanismed’actiondesinhibiteursdelavoieJAK/STATdanslaPR.