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La Lettre du Neurologue - n° 6 - vol. II - décembre 1998 287
MISE AU POINT
epuis une dizaine d’années, les progrès dans le
domaine de la génétique ont été spectaculaires et
beaucoup de travaux ont porté sur l’étude des fac-
teurs génétiques dans les principaux syndromes épileptiques.
L’analyse de ces facteurs devrait permettre d’élargir les connais-
sances sur la physiopathologie de l’épilepsie et des mécanismes
mis en jeu dans l’épileptogenèse. Si le lien génétique apparaît
clairement pour les syndromes à transmission mendélienne
(autosomiques dominant et récessif, lié à l’X), il est moins faci-
le à mettre en évidence lorsque l’hérédité a un mode de trans-
mission plus complexe. Les analyses de liaison génétique ont
permis d’identifier les localisations des gènes de plusieurs syn-
dromes épileptiques, mais l’identification des gènes respon-
sables et l’analyse des mutations n’ont été faites que dans
quelques cas. Dans l’étude des facteurs génétiques des épilep-
sies dites “génétiques”, il faut différencier les syndromes épi-
leptiques idiopathiques, où l’épilepsie est le seul symptôme, des
épilepsies myocloniques progressives, où l’épilepsie est asso-
ciée à des troubles neurologiques sévères, et des pathologies où
l’épilepsie n’est qu’un élément de la symptomatologie.
Dans cet article, en raison de la densité du sujet, nous avons
choisi quelques exemples de syndromes épileptiques à hérédité
différente (mendélienne autosomique dominante, mendélienne
autosomique récessive et hérédité complexe). Les principales
connaissances actuelles sur la génétique des épilepsies idiopa-
thiques (généralisées et partielles), des épilepsies myocloniques
progressives et de quelques syndromes avec épilepsies sont
figurées dans les tableaux I, II et III (p. 288, 289).
ÉPILEPSIES À HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE
Hérédité autosomique dominante
• Épilepsie généralisée idiopathique (EGI) : le syndrome des
convulsions néonatales familiales bénignes (CNFB)
Le syndrome des CNFB est une EGI familiale rare, de trans-
mission autosomique dominante, avec une pénétrance incom-
plète (90 %), décrite par Rett en 1964. Les crises comitiales sont
de type apnéique et tonicocloniques, brèves, unilatérales ou
bilatérales. Ces crises surviennent chez un nouveau-né normal,
au deuxième ou troisième jour de vie, sans qu’aucune étiologie
ne soit retrouvée. L’EEG intercritique ne montre pas de signe
spécifique. Dans la majorité des cas, l’épilepsie ne se prolonge
pas au-delà de six mois et le développement psychomoteur sera
normal. Leppert et coll., en 1989, ont localisé un gène des
CNFB (EBN1) sur le bras long du chromosome 20, en position
20q13.2. Lewis et coll., en 1993, ont montré l’hétérogénéité des
CNFB par l’identification d’un deuxième locus de susceptibili-
té sur le chromosome 8q (EBN2). En janvier 1998, deux équipes
indépendantes (Biervert et coll., Singh et coll.) ont identifié le
gène causal des CNFB liées au chromosome 20. Ce gène
(KCNQ2) code pour un canal potassique. À ce jour, sept muta-
tions différentes ont été décrites dans sept familles non appa-
rentées. Le gène causal pour les familles liées au chromosome
8q a également été identifié. Les auteurs (Charlier et coll., 1998)
ont recherché un homologue à KCNQ2 dans la zone candidate.
Ils ont alors identifié un gène codant pour un autre canal potas-
sique (KCNQ3), et mis en évidence une mutation faux sens
coségrégant avec le phénotype CNFB dans la famille liée au
chromosome 8q publiée par Lewis et coll. en 1993.
Génétique et épilepsie
● A. Crespel*, B. Moulard**, A. Malafosse**, M. Baldy-Moulinier*
* Service d’explorations neurologiques et d’épileptologie, hôpital Gui-de-
Chauliac, Montpellier.
** Hôpital universitaire de Genève.
D
■ Deux gènes ont été mis en évidence (situés sur les chro-
mosomes 20 et 8) dans le syndrome des convulsions néo-
natales familiales bénignes. Ces gènes codent pour des
canaux potassiques.
■ Dans l’épilepsie frontale nocturne familiale autosomique
dominante, le gène identifié est situé sur le chromosome 20
et code pour la sous-unité alpha 4 du récepteur de l’acétyl-
choline. Un deuxième locus a été identifié sur le chromo-
some 15.
■ Pour la maladie d’Unverricht-Lundborg, on retrouve une
mutation instable faite de la répétition d’un dodécamère
(plus de 40 fois) sur le gène codant pour la cystatine B,
situé sur le chromosome 21.
■ Le mode de transmission de l’épilepsie myoclonique
juvénile n’est pas encore clairement établi et nécessite des
méthodes d’exploration génétique complexes.
POINTS FORTS
POINTS FORTS

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• Épilepsie partielle idiopathique : l’épilepsie frontale noc-
turne familiale autosomique dominante (EFNFAD)
Cette épilepsie familiale, de transmission autosomique dominante
et à pénétrance incomplète (75 %), est une épilepsie partielle idio-
pathique, décrite pour la première fois en 1994 par Scheffer et coll.
dans cinq familles. Les crises nocturnes, parfois confondues avec
des troubles du sommeil, apparaissent en moyenne vers l’âge de
huit ans. Il s’agit de crises motrices brèves, associant un bruit res-
piratoire ou une vocalisation, des phénomènes moteurs désordon-
nés ou des phénomènes toniques. Elles peuvent être précédées
d’une aura. Survenant préférentiellement durant le sommeil, elles
sont fréquentes au cours d’une même nuit (huit en moyenne).
L’EEG montre des anomalies antérieures. Il existe une grande
variabilité des symptômes dans une même famille. Une analyse de
liaison a montré une localisation sur le chromosome 20 en position
20q13.2 (Phillips et coll., 1995) dans une famille australienne
comportant 27 membres atteints sur six générations. En 1995,
Steinlein et coll. ont retrouvé dans cette famille une mutation faux
sens dans le deuxième domaine transmembranaire (S248F) du
gène codant pour la sous-unité alpha 4 du récepteur nicotinique de
l’acétylcholine. Cette mutation, non observée chez 333 sujets
sains, est retrouvée chez tous les malades, chez les 4 conducteurs
obligatoires et chez 2 sujets ayant l’allèle mutant (pénétrance incom-
plète). Il s’agit de la première mutation rapportée dans une épilep-
sie idiopathique. Récemment, les mêmes auteurs ont mis en évi-
dence une deuxième localisation sur le chromosome 15 (Phillips
et coll., 1998). D’autres familles ont été rapportées, sans mutation
identifiée sur la sous-unité alpha du récepteur nicotinique de l’acé-
thylcholine (Oldani et coll., 1998). L’EFNFAD est donc une affec-
tion hétérogène, aussi bien cliniquement que génétiquement.
Hérédité autosomique récessive
• Myoclonus méditerranéen et balte : épilepsie myoclonique
progressive de type Unverricht-Lundborg
Cette épilepsie myoclonique progressive (EMP), de transmis-
sion autosomique récessive, est caractérisée par un début à
l’adolescence et une triade symptomatique associant des
troubles cérébelleux, une détérioration cognitive et une épilep-
sie. L’évolution est lentement progressive et le pronostic nette-
ment moins défavorable que pour la maladie de Lafora, puisque
le pronostic vital n’est généralement pas mis en cause. Un autre
élément différenciant ces deux EMP est l’absence de corps de
Lafora à la biopsie pour la maladie d’Unverricht-Lundborg.
L’épilepsie se caractérise par des myoclonies sensibles aux sti-
muli, pouvant être très violentes, et des crises tonicocloniques
généralisées. L’EEG montre des pointes- et des polypointes-
ondes généralisées, avec une photosensibilité. Le rythme de
fond est tardivement altéré. Initialement, on distinguait la forme
méditerranéenne, rapportée comme un sous-groupe du syndro-
me de Ramsay-Hunt, de la forme balte, ou maladie
d’Unverricht-Lundborg, cette dernière étant parfois rapportée
comme plus sévère. Malafosse et coll., en 1992, ont démontré
que les deux affections étaient alléliques. Le locus de l’affection
siège sur le chromosome 21q22.3 (Lehejoski et coll., 1993), et
le gène a été identifié récemment (Pennachio et coll., 1996). Il
code pour la cystatine B, qui est un inhibiteur des protéases.
Initialement, les mutations décrites ont été rapportées à l’état
hétérozygote la plupart du temps, dans la minorité des familles
étudiées. Ce n’est que l’an passé (Lalioti et coll., 1997) que la
mutation responsable de la majorité de ces EMP a été mise en
évidence. Il s’agit d’une expansion importante d’une séquence
Affection Hérédité Locus Gène
Convulsions néonatales Autosomique dominante 20q KCNQ2
familiales bénignes 8q KCNQ3
Épilepsie Complexe 6p HLA ?
myoclonique juvénile 15q CHRNA7 ?
Épilepsie généralisée
idiopathique avec retard Autosomique récessive 8p ?
mental
Épilepsie frontale nocturne familiale Autosomique dominante 20q CHRNA4
autosomique dominante 15q ?
Convulsions infantiles familiales bénignes (CIFB) Autosomique dominante 19q ?
CIF et choréoathétose Autosomique dominante 16p ?
Épilepsie à manifestations auditives Autosomique dominante 10q ?
Épilepsie temporale familiale Autosomique dominante ? ?
Autosomique récessive ?
Complexe
Convulsions fébriles Autosomique dominante 8q ?
Autosomique récessive ? 19p ?
Complexe 2q ?
11 ? ?
Tableau I. Les épilepsies généralisées idiopathiques et les convulsions fébriles.

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Tableau II. Les épilepsies myocloniques progressives.
Affection Hérédité Locus Gène
Unverricht-Lundborg Autosomique récessive 21q Cystatine B
Maladie de Lafora Autosomique récessive 6q ?
Céroïdo-lipofuschinoses ?
La forme infantile précoce Autosomique récessive 1p Palmitoyl thio-estérase
(maladie de Santavuori-Haltia) (CLN1)
La forme infantile tardive Autosomique récessive 11p Peptidase lysosomale
(maladie de Jansky-Bielschowski) (CLN2)
La forme juvénile Autosomique récessive 16p Protéine de fonction
(maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt) (CLN3) inconnue
La variante finlandaise de la forme infantile tardive Autosomique récessive 13q ?
(CLN5)
La forme adulte Autosomique dominante ? ?
(maladie de Kufs) (CLN4)
La maladie de Gaucher Autosomique récessive 1q β-glucocérébrosidase
MERRF Maternelle Mitochondrie 8344 ARNtLys
Les sialidoses Autosomique récessive 20q Protéine stabilisatrice du complexe
α−neuraminidase et β-galactosidase
6p α-neuraminidase
Atrophie Autosomique dominante 12p Atrophine,mutation instable,
dentato-rubro-pallido-luysienne expansion de triplet CAG
Affection Hérédité Locus Gène
Maladie de Bourneville Autosomique dominante 9q Hamartine
16p Tubérine
Maladie de Recklinghausen Autosomique dominante 17q Neurofibromine
Syndrome de l’X fragile Autosomique dominante X FMR1,mutation instable,
expansion de triplets CGG
Maladie d’Angelman Empreinte maternelle 15q Ligase de l’ubiquitine et
récepteurs GABA
Forme familiale de la maladie d’Alzheimer Autosomique dominante 14q Préseniline 1
Forme juvénile de la maladie de Huntington Autosomique dominante 4q Huntingtine
Lissencéphalie liée à l’X/dysplasie périrolandique Liée à l’X Xq Double cortine
Trisomie 21 21 ?
Tableau III. Syndrome avec épilepsie.

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dodécamérique répétée (CCCCGCCCCGCG)nau-delà de
40 répétitions, les sujets sains ne comportant que deux ou trois
répétitions.
ÉPILEPSIE À HÉRÉDITÉ COMPLEXE
L’épilepsie myoclonique juvénile (EMJ)
Cette épilepsie généralisée idiopathique (EGI), débutant à la
puberté, est caractérisée par la présence de myoclonies des
membres supérieurs, et moins fréquemment des membres infé-
rieurs, survenant principalement au réveil. Ces myoclonies sont
associées à des polypointes-ondes généralisées sur l’EEG. On
retrouve des crises tonicocloniques généralisées (CTCG) dans
90 % des cas au réveil, et, chez environ 30 % des patients, des
absences.
C’est dans l’EMJ que fut mise en évidence pour la première fois
une liaison génétique associée à une épilepsie. Greenberg et
coll., en 1988, ont retrouvé une liaison sur le chromosome
6p21.3 (locus EMJ1), au niveau des régions Bf et du complexe
HLA. Par la suite, certaines études retrouvèrent cette localisa-
tion en 6p et d’autres l’infirmèrent. La discordance de ces résul-
tats peut être rattachée à plusieurs causes. L’existence d’une
hétérogénéité génétique est probablement l’une d’entre elles,
mais ne sera démontrée que lorsque d’autres loci auront été
identifiés. Une autre inconnue, qui rend les études familiales
dans l’EMJ difficiles, est le mode de transmission exact de cette
épilepsie (hérédité mendélienne, complexe, ou les deux ?). La
pénétrance de l’EMJ est probablement variable d’une famille à
l’autre, ce qui complique également les analyses de liaison.
Dans les études publiées, de nombreux modèles sont appliqués
(monogéniques autosomiques dominants et récessifs, polygé-
niques codominants, etc., avec des pénétrances variables), ren-
dant ainsi difficiles les comparaisons et expliquant probable-
ment certaines discordances. Un des principaux écueils dans les
analyses génétiques familiales des EMJ est représenté par les
critères cliniques et paracliniques (EEG) qui définissent le phé-
notype “malade”. Certains étiquetteront “malade” des sujets
avec des CTCG ou des absences isolées, voire un sujet avec des
anomalies EEG isolées, alors que ces mêmes sujets auront un
statut “inconnu”, voire “sain”, dans d’autres études. En fait,
pour s’affranchir de ces inconnues, il est nécessaire de réaliser,
dans l’EMJ, en plus des études familiales classiques, des études
génétiques dites non paramétriques, comme des études de paires
de germains, de trios (malade et ses deux parents), cas-témoins.
Ces méthodes comparent la répartition de certains allèles de
gènes candidats ou de marqueurs génomiques anonymes, per-
mettant la mise en évidence des loci de gènes de susceptibilité
à développer une affection, y compris celles dont l’hérédité
n’est pas clairement établie. Ainsi, pour l’EMJ, quelques études
pilotes utilisant la méthode cas-témoins sont en cours, et cer-
tains résultats préliminaires publiés. Les gènes candidats les
plus étudiés dans l’EMJ sont les sous-unités des récepteurs
GABAergiques et les sous-unités des récepteurs nicotiniques à
l’acétylcholine.
CONCLUSION
Nous avons vu dans cet article quelques exemples d’épilepsies
héréditaires illustrant les avancées dans la connaissance de la
génétique des épilepsies, avec notamment la mise en évidence
de gènes impliqués dans au moins deux épilepsies idiopa-
thiques, l’EFNFAD et le CNFB.
Une autre information intéressante, débordant du cadre des épi-
lepsies pour concerner le domaine plus vaste de la génétique, est
la première description d’une mutation instable causée par l’ex-
pansion d’une séquence dodécamérique dans l’EMP de type
Unverricht-Lundborg. Cette découverte ouvre un nouveau
champ d’investigations pour les mutations instables, puisque,
jusque-là, ces mutations instables n’étaient représentées que par
des triplets (CAG, CGG, CTG, GAA).
Avec l’exemple de l’EMJ, nous avons voulu illustrer la com-
plexité de la génétique des EGI, qui nécessite des études com-
plexes et variées, paramétriques (études familiales classiques
d’analyse de liaison) et non paramétriques (paires de germains,
trios, cas-témoins).
Pour conclure, nous voudrions insister sur l’intérêt des études
génétiques relatives aux épilepsies. En effet, il est nécessaire
d’identifier les gènes de susceptibilité de ces affections et d’éta-
blir leur fonction physiologique, pour ensuite mener des études
pharmacologiques et mettre au point de nouveaux traitements
antiépileptiques. ■
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