Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

Adaptation du traitement au risque
cardiovasculaire
SYMPOSIUM MSD 25/10/2013. SFLSS Poitiers
Pr Franck Boccara
Cardiologie, INSERM UMRS938
CHU St Antoine, UPMC, Paris
Assistance Publique
Hôpitaux de Paris
Conflits d’intérêts potentiels
2010-2013
• Research grants: Boeringher Ingelheim
• Travel grants: ViiV Healthcare
• Speaker fee: MSD, ViiV healthcare, Abbott, Gilead
Adaptation du traitement au risque
cardiovasculaire
• Pourquoi?
• Quand?
• Comment?
Adaptation du traitement au risque
cardiovasculaire
• Pourquoi?
• Quand?
• Comment?
Pourquoi?
Risque CardioVasculaire et VIH
Epidémiologie
Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130
The ANRS EN20 Mortalité 2010 Survey in France
Hénard S et al. CROI 2013 Atlanta, USA
Risque IDM (VIH+ vs VIH-) aux USA
Acute MI rates determined in 3851 HIV-infected and 1,044,589 HIV-uninfected
patients from 1996-2004
– Overall rates per 1000 person-years higher in HIV-infected vs HIV-uninfected patients:
11.13 vs 6.98
120
Rates per 1000 Person-Yrs

RR = 1.70
90
HIV infected
77.68
HIV uninfected
60
43.63 36.47
33.39
30
4.65 0.88
0
18-34
10.13
18.74
3.34
35-44
24.47
7.56
14.78
45-54
55-64
Age Group (Yrs)
65-74
75-84
Triant VA, et al. J Clin Endocrin Metab. 2007;92:2506-2512.
Le risque d’IDM chez HIV+ vétérans est 1.5 fois supérieur
au risque du HIV- vétérans
82 459 patients including 33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%
AMI rates per 1 000 person-years
HIV-
871 MI (42% of HIV+) Med FU 5.9 y
HIV+
*1.50
25
20
*1.53
15
*1.80
10
*1.34
*2.19
5
0
<30
* incident rate ratio
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
Age
Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013
Risque IDM en France
(Base de données FHDH)
Hommes VIHHommes VIH+
SMR homme 1.4
SMR global 1.5
Femmes VIHFemmes VIH+
Lang S. et al. AIDS 2010
SMR femme 2.7
Le nombre de VIH+ avec un score élevé de
Framingham en prévention primaire
plus important que VIH• 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high
predicted 10-year CHD risk according to Framingham equation
Predicted 10-Year Risk of Developing
CHD (%)
100
80
81
86
84
87
HIV infected
HIV uninfected
60
40
17
20
2
0
Low risk
(< 15%)
12
11
5
Moderate risk
(15% to 25%)
Males
2
High risk
(≥ 25%)
Low risk
(< 15%)
12
1
Moderate risk
(15% to 25%)
High risk
(≥ 25%)
Females
Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1074-1081.
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés
• à la population
• au VIH
• aux ARV
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés
• soit à la population
• Soit au VIH
• Soit aux ARV
Traditional CV risk factors are associated with MI
VETERANS Study
82 459 patients :33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%
Characteristics
Relative risk
95% CI
Age
1.78
1.65-1.92
Controled HTN
Uncontroled HTN
1.36
1.64
1.08-1.70
1.41-1.71
Diabetes mellitus
1.74
1.49-2.02
LDLc > 160mg/dL
1.88
1.50-2.35
HDLc < 40mg/dL
1.05
0.83-1.35
Triglycerides > 150mg/dL
1.16
1.00-1.34
Current smoking
1.78
1.47-2.16
HVC infection
1.19
1.01-1.40
eGFR 30-60ml/mn/1.73m²
1.57
1.23-1.99
HIV infection
1.48
1.27-1.72
871 MI (42% HIV+), Median FU 5.9 years
Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013
Pourcentage de variabilité pour prédire
la maladie coronaire
expliquée par les FDR CV traditionnels, génétique et VIH
1875 VIH+ dont 571 CV+
Rotger M et al. CID 2013;57:112-21.
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés
• soit à la population
• Soit au VIH
• Soit aux ARV
Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques.
Etude SMART
Interruption ART associée à un sur-risque d’evts CV
• 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD4guided TI
• TI associated with significantly greater disease progression or death, compared
with CT: RR: 2.5 (95% CI: 1.8-3.6; P < .001)
HR (95% CI)
Parameter
Death from major cardiovascular, renal and
hepatic events
0.1
En faveur Tt
interrompu
Risk of
Complications
1.8
Death from any cause
1.7
1.0
En faveur Tt
continu
5.0
El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355:2283-2296.
«! Elite controllers! » & risque CV
Hsue
P. AIDS 2009,
2009 E-pub,
Hsue PY
et al.,AIDS
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés
• soit à la population
• Soit au VIH
• Soit aux ARV
Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTI
DAD 2007
DAD 2008
DAD2009
FHDB2009
IP
(as a
family)
16% par an
(relatif NNRTI)
(10% par an, après
ajustement pour
dyslipidemie, HTA
et diabète)
-
-
16% par an
(relatif SQV)
LPV/r
-
-
13%/an
37%/an
IDV
-
-
12%/an
NS
APV/fAPV
-
-
NS
52%/an
ABC
-
90%
Si expo récente
*
60%
Si expo récente *
7%/an
Pas d’effet si
exclusion
utilisateurs
drogues IV ou
cocaïne
ddI
-
49%
Si expo récente
*
41%
Si expo récente *
NS
1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD JID 2010; 4. FHDB Arch Int Med 2010
* Exposition récente = exposition en cours ou arrêtée ds les 6 derniers mois
Impact des ARVs sur les FDR CV
• NRTI, IP, NNRTI et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)
D4T, AZT, 3TC, LPVr, EFV
• NRTI, IP et diabète
D4T, IDV, durée du traitement par ARV
Parfois retrouvé DDI+D4T, DDI+TDF
• NRTI, IP et rein
TDF, SQV
• ARV et HTA?
Adaptation du traitement au risque
cardiovasculaire
• Pourquoi?
• Quand?
• Comment?
QUAND?
• Lors de l’initiation du 1er Tt ARV
Bilan des FDR CV, stratification du risque CV
• Au cours du suivi: en cas d’anomalie
biologique (dyslipidémie, diabète, IRénale) ou
clinique (IDM, AVC, AoMI…)
Adaptation du traitement au risque
cardiovasculaire
• Pourquoi?
• Quand?
• Comment?
Evaluation du risque CV
Interrogatoire
RAPPORT
MORLAT
2013
• Indentification des facteurs de risque
cardiovasculaire traditionnels et autres (rein,
cocaïne, autres drogues illicites)
• Examen clinique (dépistage athérosclérose
infraclinique)
• Score de risque de Framingham si plus de deux
facteurs de risque
Facteurs de risque cardiovasculaires selon l’AFSSAPS
(Mars 2005)
RAPPORT
MORLAT
2013
Comment mesurer le risque cardiovasculaire ?
RAPPORT
MORLAT
2013
• Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus
• « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au
moins intermédiaire »
• Définition des patients à haut risque :
– Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée
(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres
inférieurs > au stade 2)
– Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie
> 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) ou
diabétiques avec au moins 2 autres facteurs de risque CV,
incluant une microalbuminurie > 30 mg/24 h)
– Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20%
Comment évaluer le RCV?
•
•
•
•
Interrogatoire
Examen clinique
Score de risque CV: Framingham…
ECG
• Echocardiographie, Epreuve d’effort, TSA, MI
Arbre décisionnel d’exploration complémentaire en prévention primaire
Patient VIH+ asymptomatique non diabétique
> 3 FDR CV ou ECG anormal
< 2 FDR CV et ECG nl
Suivi régulier
RAPPORT
MORLAT
2013
Bilan lipidique
RAPPORT
MORLAT
2013
-dans le bilan initial
-avant toute inititation de traitement antirétroviral ;
-6 mois après l’initiation d’un traitement antirétroviral ;
-puis régulièrement une fois par an sous traitement antirétroviral ;
-en cas de survenue de lypohypertrophie ;
-3 et 6 mois après une intervention thérapeutique visant à abaisser le LDLc.
Objectifs :
Les objectifs de prise en charge d’une hypercholestérolémie sont ceux de la
population générale. Toutefois, dans certaines conditions, l’infection par le VIH
semble constituer un facteur de risque à part entière qui sera donc considéré
comme tel dans l’évaluation du risque (BIIa) [5]. Ces condictions sont :
-ARN VIH détectable ;
-Nadir de CD4 < 200/mm3 ;
-CD8 > 800/mm3 ;
-exposition cumulée aux inhibiteurs de la protéase > 10 ans.
Recommandations pour la prise en charge du LDLc
RAPPORT
MORLAT
2013
Niveau du risque
Facteur de risque*
Objectif du LDLc à atteindre
sans FDR
LDLc < 2,2 g/L (< 5,7 mM/L)
avec 1 FDR
LDLc < 1,9 g/L (< 4,9 mM/L)
Modéré – Risque de survenue d’un
événement CV dans les 10 ans : 5 à 10 %
2 FDR**
LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mM/L)
Intermédiaire – Risque de survenue d’un
événement CV dans les 10 ans : 10 à 20%
> 2 FDR**
LDLc < 1,3 g/L (< 3,4 mM/L)
Très faible
Faible – Risque de survenue d’un
événement CV dans les 10 ans < 5 %
Elevé – Risque de survenue d’un
événement CV dans les 10 ans ≥ 20 %
-
Antécédents
cardiovasculaires***
Diabète de type 2
LDLc < 1,0 g/L (< 2,6 mM/L)
** Attention, nécessité de mesurer le score de risque de Framingham modifié si le sujet présente plus de 2 FDR
car le score de Framingham peut alors être ≥ 20 % et le sujet présente alors un risque CV élevé.
*** Antécédents coronariens (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté) :
-Accident vasculaire cérébral ischémique ;
-Artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II.
Traitement du RCV
Prise en charge d’un « prédiabète » et du syndrome métabolique
• Prise en charge globale pour prévenir le diabète et à contrôler les
facteurs de risque cardiovasculaire .
 éducation hygiénodiététique
 arrêt du tabac
 modification du traitement antirétroviral en favorisant les
molécules dont le profil métabolique est plus favorable.
RAPPORT
MORLAT
2013
Principes généraux de prise en charge d’une dyslipidémie
1er temps : diététique – incitation à l’exercice – arrêt du tabac
2ème temps : modification du traitement antirétroviral
Modification du traitement antirétroviral en s’assurant que le ARV associés sont actifs sur le virus pour éviter une
situation de monothérapie ou de bithérapie fonctionnelle
remplacement de l’IP/r par un IP/r peu perturbateur des lipides (atazanavir éventuellement sans
ritonavir, darunavir) (B1)
remplacement de l’IP/r par un INNTI moins délétère sur les lipides, en l’absence d’antécédent
d’échec virologique sous un traitement comportant un INNTI.
La néviraprine confirme au long cours son profil lipidique favorable (Al).
L’étravirine dans l’essai DUET n’a pas montré de toxicité lipidique (Al).
La rilpivirine a un profil lipidique plus favorable que l’efavirenz (Al)
remplacement de l’IP/r par le raltégravir, dépourvu d’effet délétère sur les lipides circulants chez
les patients naïfs de traitement. En remplacement du lopinavir, il améliore le profil lipidique. (Al)
-les données disponibles sur les inhibiteurs de CCR5, encore peu nombreuses, n‘ont pas mis en évidence de toxicité
lipidique.
3ème temps : introduction d’un agent hypolipémiant
RAPPORT
MORLAT
2013
Risque d’intéraction entre statines et IP
Fibrates
Rosuvastatine
Fluvastatine
Pravastatine*
Ezetimibe
Fish oil
Statine + fibrate
Atorvastatine
Niacine
Lovastatine
Simvastatine
*AUC ↑↑↑ with DRV.
Faible interaction
potentielle
Utilisation prudente
Contre-indication
HYPERTENSION ARTERIELLE
NIVEAU DE RISQUE EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLE
EVALUATION DU RISQUE GLOBALE
PA(mmHg)
AutreFDR,
Atteinte organe
cible ou MCV ou
rénale avérées
Normale haute
PAS 130–139
or PAD 85–89
Pas de FDR
Grade 1 HTA
PAS 140–159
or PAD 90–99
Grade 2 HTA
PAS 160–179
or PAD 100–109
Grade 3 HTA
PAS ≥180
or PAD ≥110
Faible risque
Risque modérée
Risque élevé
1–2 FDR
Faible risque
Risque modérée
Risque modérée
à élevée
Risque élevé
≥3 FDR
Risque faible à
modérée
Risque modérée
à élevée
Risque élevé
Risque élevé
Atteinte organe
cible ou Irénale
stade 3 ou diabète
Risque modérée
à élevée
Risque élevé
Risque élevé
Risque élevé à
très élevée
MCV
symptomatique,
IR≥ 4 ou
diabetes avec
atteinte org cible
ou FDR
Risque très
élevé
Risque très
élevé
Risque très
élevé
Risque très
élevé
2013 ESH/ESC Guidelines for the management of
arterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.
Combinaisons thérapeutiques possibles possibles
Diurétiques
thiazidiques
Bétabloquants
AA2
Autres
Antihypertenseurs
ICa
IEC
2013 ESH/ESC Guidelines for the management of
arterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.
Aspirine en prévention primaire?
Consensus
• En prévention primaire
1/ Aspirine à la plus faible dose 75-81 mg/j chez les hommes de
plus de 50 ans et femme de plus de 60 ans avec score de risque
de Framingham > à 15% en l’absence de risque hémorragique
(ATCD hémorragie digestive ou autre).
Si risque à 10% balance bénéfice risque???
2/ Chez le diabétique, Hommes > 50 ans et femmes > 60 ans qui
ont 1 ou + FDR CV: tabac, hypertension, dyslipidemie, ATCD Fx,
microalbuminurie
Évaluation du RCV à 10 ans
Recommandations EACS 2012
Conseil diététique et mode de vie chez tous les patients
Modification ART si score de risque CV à 10 ans  20 %
Identifier les FDR CV modifiables
Tabac
Pression artérielle
AntiHTA si:
PAS  140 ou
PAD  90 mmHg
(en particulier si score
RCV  20 %)
Objectifs
Si diabétique ou
ATCD MCV ou
atteinte rénale
ou protéinurie
Autres
cas
PAS < 130
< 140
PAD< 80
< 90
Antiaggrégant
plaquettaire
Glucose
Lipides
Si MCV avéré ou âge
50 et score RCV  20
%)
Confirmer un diabète
et traiter
Hypolipémiants si
MCV avérée ou
diabète ou score RCV 
20 %)
Objectif
Cible HbA1C < 6.57.0 %
Aspirine entre
75-150 mg/j
Objectifs
Optimal
Standard
TC
4
mmol/l
(155
g/dL)
5
(190)
LDL
2
(80)
3
(115)
Impact des ARVs sur les FDR CV
Etudes de switch
• NRTI, IP et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)
Etude ABCDE (ABC vs D4T + EFV),Etude 903 (TDF vs d4T),
Etude CNA30024 (AZT vs ABC), Etude 934 (TDF/FTC vs AZT/3TC),
Etude COMET (Switch CBV=> TVD), Etude MITOX : D4Tou AZT
 ABC, Etude RAVE (Patients prétraités), BMS-045: ATV/r vs LPV/r,
BMS-034: ATV vs EFV, TDF vs ABC en switch d’AZT ou d4T,
MK-0518 or EFV with TDF/FTC, MONET Study: Switch PI or NNRTI to
DRV/r qd monotherapy
SPIRAL: IPr RAL, StartMRK: IPr RAL
• NRTI, IP et diabète
• NRTI, IP et rein
Rationnel
• Epargne de INTI
– Réduire certains effets indésirables INTI
• Toxicité rénale
• Baisse de la Densité Minérale Osseuse
• Neurologique
• Epargne IP
– sur-risque cardiaque, troubles métaboliques
– insulino-résistance
Nécessité d’une évaluation à long terme efficacité virologique, tolérance et RCV
NIVEAU DE RISQUE CV (IDM, AVC) EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLE
EVALUATION DU RISQUE GLOBALE
PA(mmHg)
AutreFDR,
Atteinte organe
cible ou MCV ou
rénale avérées
HIV-
Pas de FDR
HIV+ ART-
HIV+ ART+
Nadir CD4 OK
CV < 0
HIV+ ART+
Nadir CD4 bas
CV élevé
Faible risque
Risque modérée
Risque élevé
1–2 FDR
Faible risque
Risque modérée
Risque modérée
à élevée
Risque élevé
≥3 FDR
Risque modérée
Risque modérée
à élevée
Risque élevé
Risque élevé
Atteinte organe
cible ou Irénale
stade 3 ou diabète
Risque élevée
Risque élevé
Risque élevé
Risque élevé à
très élevée
MCV
symptomatique,
IR≥ 4 ou
diabetes avec
atteinte org cible
ou FDR
Risque très
élevé
Risque très
élevé
Risque très
élevé
Risque très
élevé
CONCLUSIONS
• Risque cardiovasculaire patient VIH+ est supérieur aux VIH- du même âge 
enjeu de plus en plus important
• Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement, aux FDR
CV, à l’infection et à ART
• Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Score de risque
Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE
 Prise en charge globale de chaque individu
Arrêt du tabac
Exercice physique
Modification ART. Evaluation des switchs (IP NNRTI, IP Anti-intégrase)
à long terme sur les événements cardiovasculaires.
Aspirine, HTA, Hypolipémiant si nécessaire (intéractions+++)
• Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1er arme pour lutter
contre MCV chez le VIH+