Neurotransmission-2013
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Neurotransmission • I Mécanismes généraux de la TS • II. Transmission Cholinergique • III. Transmission Glutamatergique • IV. Transmission GABAergique • http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho I Mécanismes généraux de la neurotransmission • 1. Définition et aperçu historique de la neurotransmission • 2. Comparaison hormone-neuromédiateur • 3. Propriétés des neurotransmetteurs • 4. Mécanisme d’exocytose • 5.Neurotoxines à action présynaptique • 6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs. • 7. Récepteurs ionotropique et métabotropique • 8. Sommation spatio-temporelle et genèse du potentiel d’action Prix Nobel de médecine et physiologie • 1906: Camillo GOLGI et Santiago RAMON Y CAJAL découvrent la structure du neurone. • 1932: Sir Charles Scott SHERRINGTON et Edgar Douglas ADRIAN: découvrent le fonctionnement des neurones. -Neurotransmission inhibitrice. - Le terme synapse est créé. • 1936: Sir Henry Hallett DALE et Otto LOEWI : découvrent la neurotransmission cholinergique. • 1970: Sir Bernard KATZ , Ulf VON EULER, Julius AXELROD découvrent la neurotransmission noradrenergique. Propriétés des neuromédiateurs Williams (eds). Sinauer Associates Transmission synaptique Directe D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Hormone Transmission synaptique diffuse Williams (eds). Sinauer Associates NEM:N-EthylMaléïmide = réactif NSF: NEM-Sensitive Fusion protein = ATPase cytosolique SNAP: Soluble NSF Attachement Proteins = partenaire de NSF SNARE: SNAP Receptor = cibles de de SNAP D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, 1.4. Acteurs moléculaires de l’exocytose 1. 4. Mécanisme d’exocytose 2. Fusion Potentiel d’action 1. Arrimage D’après M. De Waard et al. m/s 14, 1998. 1.5 Toxines à activité pré-synaptique • Inhibition de l’exocytose – Toxines clostridiales : protéases • • – Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques • • – Conus geographus toxine Conus magnus toxine Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques • • Toxine botulinique Toxine tétanique Agatoxine (Agelenopsis aperta) Inactivation de la neurotransmission – Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteur de l’exocytose • – a-latrotoxine Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassiques • – Dendrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou jamesoni et mamba noir: Dendroaspis polylepis). Insecticides: activateurs de canaux sodiques • • Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes. DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane). 1.6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augustine, Fitzpatrick, Katz, McNamara, Williams (eds). Sinauer Associates • 1.7. Récepteurs ionotropique et métabotropique • 1.8. Sommation spatio-temporelle et genèse du potentiel d’action II.Neurotransmission cholinergique • 2.1. Localisation des neurones cholinergiques • Jonction neuromusculaire • Neurones du SN autonome • Noyaux septal et de Meynert • 2.2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 2.3. Les récepteurs post-synaptiques • • • • Récepteur canaux ioniques Récepteurs métabotropiques Mécanismes ioniques du PPM Mode d’action des récepteurs muscariniques • 2.4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques • 2.5. Action thérapeutique des antagonistes cholinergiques 2.1. Innervation cholinergique musculaire 2.1. Localisation des neurones cholinergiques dans le système nerveux autonome 2.1. Innervation cholinergique du cortex 2.2. Biosynthèse, dégradation et récapture 2.3. Récepteurs cholinergiques post-synaptiques Récepteurs nicotiniques -Canaux cationiques -PPSE -Transmission synaptique rapide Récepteurs muscariniques -Couplés à des Protéines G -Module l’activité de canaux -Transmission synaptique diffuse 2.3. Courants nicotiniques et genèse du PPM Erwin NEHER et Bert SACKMANN, Prix Nobel 1991 2.3. Actions muscariniques du système parasympathique R-M1 et R-M3 Récepteurs Inositol-tri-phosphate, calcium Seconds messagers + Activation, contraction, sécrétion, production NO,... R- M2 AMP cyclique ⇓ Effets cellulaires Inhibition, relâchement, 2.4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques Muscarine extrait de champignon amanite tue-mouche (Amanita muscaria) Atropine extraite de plantes salonacées comme la belladone, le datura, la jusquiane et la mandragore Curare: extrait de liane d’Amazonie (Chondodendron tomentosum et Strychnos toxifera). 2.5. Actions thérapeutiques des antagonistes cholinergiques Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques: -Ce sont des curarisants utilisés en thérapeutique pour provoquer un relâchement des muscles squelettiques pendant les interventions chirurgicales. -Concerne 95% des patients anesthésiés. Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques): -Mydriatiques Ils sont administrés sous forme de collyre et dilatent la pupille -Bronchodilatateurs Ils sont administrés par voie pulmonaire, sous forme d'aérosol, dans le traitement préventif et curatif de l'asthme. -Antiparkinsoniens On admet que la maladie de Parkinson est la conséquence de la destruction des neurones dopaminergiques, entraînant un excès de l’effet cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthèse par leurs effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif. III. Neurotransmission glutamatergique • 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques • 3.2. Biosynthèse, dégradation et récapture • 3.3. Les récepteurs post-synaptiques – 3.1.R. canaux ioniques – 3.2.R. métabotropiques • 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative • 3.5.Ischémie cérébrale 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques Dans le cortex cérébral 3.1. Localisation des neurones glutamatergiques dans l’ hippocampe Réseaux de neurones de l’hippocampe Cortex entorhinal→ voie perforante → cellules granulaires → fibres moussues → neurones π (CA3) → collatérale de Schatter → neurones π (CA1) → fornix → hypothalamus + cortex associatif ) 3.2. Biosynthèse, dégradation et recapture 3.3. Récepteurs post-synaptiques du glutamate Récepteurs ionotropiques -Récepteur AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate) -Récepteur kaïnate (neurotoxine, algue rouge Digenea simplex) -Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate) Récepteurs métabotropiques 3.3 Activation des récepteurs AMPA et NMDA -1. Récepteur AMPA -Perméabilité: (Na, K) -Transmission rapide -2. Récepteur kaïnate (neurotoxin) -Perméabilité: (Na, K) -Désensibilisation rapide du récepteur. -3. Récepteur NMDA Perméabilité: (Na, K, Ca) Activation lente, potentialisée par la glycine et bloquée par le magnésium. 3.3. Activation des récepteurs glutamatergiques métabotropes mGluR(1-8) Gq IP3 / DAG Gi AMPc 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative Hippocampe et mémoire spatiale Mécanisme cellulaire de la mémoire 3.4. Plasticité synaptique et mémoire déclarative Mécanisme de la LTP 3.5. Ischémie cérébrale • Définition de l’ischémie cérébrale • Effet du déficit d’ATP sur la libération de glutamate • Activation des R-NMDA et neurotoxicité IV. Neurotransmission GABAergique 4.1. Localisation des neurones GABAergique 4.2. Biosynthèse, dégradation et récapture 4.3. Les récepteurs post-synaptiques 4.4.Pharmacologie des récepteurs GABA 4.1. Localisation des neurones GABAergique Neurones GABAergique du cerveau 4.2. Biosynthèse, dégradation et recapture 4.3. Les récepteurs post-synaptiques du GABA Canaux chlore GABA A ou C Cl- Récepteur GABA B 4.4. Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA picrotoxine Benzodiazépines Cl GABA Barbituriques Bicuculline Stéroïdes Agonistes: - Muscimol (R-GABA A) - Propofenol (R-GABA A) - Baclofène (R-GABA B) Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques: Anesthésiques Anxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques)
