mendes 15032011 - Espace Mendès France

« Nanosciences et cancer »
Sébastien Papot
UMR 6514, Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles
Université de Poitiers
Poitiers
(15/03/2011)
Espace Mendès France
Le cancer
Evolution du nombre de décès par cancer dans le monde
(estimation O.M.S.)
- 2005: 7,5 millions (13% des décès)
- 2015: 9 millions
- 2030: 11,4 millions
La chimiothérapie anticancéreuse
Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
La chimiothérapie anticancéreuse est un traitement
qui consiste en l’administration de molécules (drogues)
qui agissent sur les cellules cancéreuses pour les
détruire.
La chimiothérapie peut être utilisée pour le traitement
des tumeurs solides, liquides et des métastases.
La chimiothérapie entraine de sévères effets secondaires
La chimiothérapie anticancéreuse
Un problème de sélectivité...
Cellule cancéreuse
Cellule saine
anticancéreux
ON
Effets thérapeutiques
Effets secondaires
+
Augmenter l’efficacité = Augmenter la sélectivité
L’arsenal thérapeutique
Les thérapies ciblées
Inhibiteurs d’enzymes
Anticorps monoclonaux
Imatinib
Vectibix
Action :
Anti-Tyrosine
A kinase
Traitement :
Leucémie Myéloïde
Chronique (LMC)
Action :
Anti- A
EGFR
Traitement :
Cancers Colorectaux
Le ciblage thérapeutique
Vecteur
Drogue
1- Reconnaissance de la tumeur
ON
OFF
2- Libération de la drogue
Non-toxique
1) Cellules tumorales
2) Environnement
tumoral
Toxique
Tumeur
Drogue
Chimiothérapie classique
Vecteur
Chimiothérapie sélective
Les particularités tumorales.
Spécificités du micro-environnement tumoral
Spécificités biochimiques et chimiques
Enzymes
pH
Red/Ox
6.5
Réducteur
Spécificités structurales
Sain
Cancéreux
Les cibles potentielles
Spécificités des cellules tumorales
Récepteurs membranaires
Antigènes
Les nanosciences
Les nanosciences concernent l'étude des phénomènes observés
pour des objets dont la taille est de quelques nanomètres et dont
les propriétés découlent spécifiquement de cette taille
nanométrique.
Les spécificités structurales.
“Une histoire de taille...”
Système lymphatique
2 nm
Tissus
sains
Petites
molécules
Macromolécules
Flux
sanguin
100-1200
nm
Tissus
cancéreux
Enhanced permeability and retention: EPR
Les vecteurs macromoléculaires.
Tumeur du sein (souris)
Abraxane
Abraxane : albumine + paclitaxel
35
30
Réponse en %
25
31.4%
20
15
10
Paclitaxel
16.4%
5
0
Paclitaxel
Abraxane
L’Abraxane a reçu l’autorisation de mise sur le marché en janvier 2005.
Il est utilisé pour le traitement du cancer du sein métastatique.
Les nanosciences
Développement de nouvelles techniques de synthèse.
Macromolécules
(plusieurs nm)
Complexité
moléculaire élevée
Vers des molécules se comportant de façon « intelligente ».
Les vecteurs « intelligents ».
HMR 1826
Etape 1
O
OH
O
O
OH
O
OH
OH
OFF
OH
OH
OMe O
O
OH
O
HO
HO
OH
O
OH
OMe O
b-glucuronidase
O
NO2
O
OH
O
HO
HO
O
Effecteur
(drogue)
Connecteur
(espaceur)
Déclencheur
(gâchette)
O
OH
HO NH
O
O
O
NO2
-O
HO NH
O
OH
O
OH
Etape 2
-Elimination 1,6
-Décarboxylation
+ CO
O2N
O
O
H2O
O
OH
OH
OH
OH
OMe O
OH
O
HO NH2
O
ON
O2 N
OH
2
Les vecteurs « intelligents ».
Aire relative moyenne de la tumeur en fonction du temps (jour)
 Non traitées  Doxorubicine  HMR 1826
HMR 1826 : 250 à 375 mg/Kg – Doxorubicine 4.5 mg/Kg (3 injections : jour 1, 4, 7)
Les vecteurs « intelligents ».
Déclencheur
Détecteur
Effecteur
Connecteur
Microenvironnement
tumoral
1
Cellule cancéreuse
2
3
4
Noyau
Endosome
Lysosome
Toxique
Les vecteurs « intelligents ».
≡
≡
Les vecteurs « intelligents ».
LAM (CHU Poitier)
120
100.0
100
98.1
95.9
% cellules dox positives
80
Lymphocytes
72.4
Blastes
60
40
20
2.7
0.1
0.6
1.8
0
NT
dox
dox-gal-AF
didox-gal-AF
Conclusion.
Passé-présent :
armes de destruction
massive
Présent-futur :
traitements ciblés
Nano-sciences
La route est encore longue…
De la molécule au médicament
Evaluations précliniques
Nouvelle molécule
Tests in vitro
Tests in vivo
ON
Essais cliniques
Phase 1
Phase 2
Phase 3
Phase 4
La molécule est- Quels sont les bons Cette molécule est- Pharmacovigilance
elle bien supportée
et les mauvais
elle vraiment
par l’homme ?
effets de la
efficace ?
molécule ?
100000 Molécules
12 à 15 ans
1 Médicament
Les vecteurs « intelligents ».
Mylotarg
Anticorps : dirigé contre les antigènes CD33.
Drogue : Calichéamycine.
Connecteurs : hydrazone et pont disulfure
Le Mylotarg a reçu l’autorisation
de mise sur le marché en mai
2000 au Etats Unis.
Il a été utilisé pour le traitement
de la leucémie myéloïde aiguë.
En octobre 2010, le Mylotarg a
été retiré du marché. Le taux de
décès chez patients traités avec le
Mylotarg était supérieur à celui
des malades n’ayant pas reçu ce
médicament.
17 immunoconjugués sont actuellement en cours
d’évaluation clinique (phases I, II et III)
Les vecteurs macromoléculaires.
L’albumine : un exemple de vecteur macromoléculaire.
7,2 nm
L’albumine est la plus abondante
des protéines plasmatiques (35-50
g/L). Elle possède un poids
moléculaire de 66.5 kDa et un
diamètre de 7,2 nm.
Les vecteurs « intelligents ».
Les immuno-conjugués
Microenvironnement
tumoral
1
Drogue
pH = 6-7
Connecteur
Anticorps
Cellule cancéreuse
2
pH = 4-5
3
Noyau
Endosome
Lysosome
Toxique