File - Cours L3 Bichat 2012-2013

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Immunité intestinale et flore
Pr Matthieu ALLEZ
Service de Gastroentérologie
Hôpital Saint-Louis
Microbiote intestinal
Immunité intestinale
Microbiote intestinal
• Composition
Mise en place - Structure
Biodiversité
Stabilité
• Fonctions
Composition
Naissance : tube digestif sterile
Colonisation
espèces
bactériennes
Environnement &
Facteurs hôte
acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans)
Biodiversité
Stabilité
Fonctions (protection)
Distribution des bactéries le long du
tube digestif
Estomac
Streptococcus
Intestin grêle (ileum)
Lactobacillus
Streptococcus
E. coli
Clostridium
Bacteroides
Eubacterium
Veillonella
Colon
Bacteroides
Eubacterium
Clostridium
Ruminococcus
Bifidobacterium
Streptococcus
Lactobacillus
E. coli
non -E.coli coliformes
1014 bactéries (tube digestif)
1013 cellules (corps humain)
Seulement 20 à 30 %
du microbiote intestinal
humain est cultivable à
ce jour
Seulement 20 à 30 %
du microbiote intestinal
humain est cultivable à
ce jour
 Utilisation d’outils moléculaires indépendants de
la culture
Cible moléculaire: ARNr 16S bactérien
Structure de la molécule d’ARNr 16S:
5S
Bactérie
Ribosome
23S
16S
Intérêts de cette molécule:
Ubiquitaire
Molécule naturellement amplifiée
 Structure primaire mosaïque
Régions conservées  domaine Bacteria
Régions variables  groupes bactériens
Régions hypervariables  espèces bactériennes
Le microbiote intestinal humain
Abondance : 1014 bactéries /Diversité : ~ 1000 espèces
Trois phyla (divisions) majeurs
Bacteroidetes
Actinobacteria
Firmicutes
Le microbiote intestinal humain
• Abondance : 1014
bactéries
• Diversité : ~ 1000
espèces
• ‘Niches’ écologiques
(iléon /côlon)
• Trois phyla majeurs
• Métagénome (ADN
bactériens)
~108 gènes
• Fonctions bénéfiques
pour l’hôte
 ‘Organe’ symbiotique
COMPLEXITE
« Code barre »
Unique pour chaque individu
Microflore dominante
profiles de TTGE - ADNr 16S
Species diversity profiling
of the dominant fecal microbiota of adults
14 healthy adults
Zoetendahl et al. 1998
Seksik et al. 2003
Vanhoutte et al. 2004
The faecal microbiota of adults is specific of individuals
 code barre
variabilité inter individuelle
Microflore dominante
profiles de TTGE - ADNr 16S
Healthy subjects: Stability of the dominant
faecal flora over time Seksik P et al. Gut. 2003;52:237-42
95
90
% similarity
100
Species diversity profiling
of the dominant fecal microbiota of adults
S1
S2
S5
S4
S3
14 healthy adults
Zoetendahl et al. 1998
Seksik et al. 2003
Vanhoutte et al. 2004
stability over 2 years
The faecal microbiota of adults is specific of individuals
 code barre
variabilité inter individuelle
The dominant human faecal microbiota is stable
Stabilité
chez un même individu
Ery. 500mg/day for 4 days
110
*
similarity %
100
**
90
80
70
60
50
40
0
1
2
3
4
….
30
….
60
Time (days)
Effet de l’erythromycine sur diversité d’especes dominantes
(De la Cochetiere et al. JCM 2005)
La microflore fécale est résiliente
Ery. 500mg/day for 4 days
110
*
similarity %
100
**
90
80
70
60
50
40
0
1
2
3
4
….
30
….
60
Time (days)
Effet de l’erythromycine sur diversité d’especes dominantes
(De la Cochetiere et al. JCM 2005)
Fonctions
Fonctions de la microflore
Fermentation (sucres / protéines)
Métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques…
Effet «barrière»
s'oppose à la colonisation de l’intestin par des microorganismes pathogènes
Développement des réponses immunitaires
Fonctions Métaboliques
Hydrolyse et fermentation
H2, CO2, CH4, AGCC
Putréfaction
Amoniaque, phénols,
amines, indoles
Acides biliaires
déconjugaison,
déshydroxylation
Xénobiotiques
dégradation, (in)activation
L’effet de barrière
Log 12
Antibiotique
10
8
Microflore intestinale
Clostridium difficile
6
4
2
0
5 Temps (jours) 10
15
Immunité intestinale
Système immunitaire associé à la
muqueuse intestinale
• Rôle dans la défense contre les
microorganismes pathogènes
• Nécessité d’une tolérance
 Vis-à-vis de la flore intestinale
 Vis-à-vis des aliments (antigènes alimentaires)
Tolérance orale
Intestin normal: inflammation contrôlée
Flore
bactérienne
Barrière
intestinale
Système immunitaire
intestinal
Vaisseau
Inflammation intestinale
Microflore
Barrière
intestinale
Système immunitaire
intestinal
Vaisseau
Maturation du système immunitaire:
rôle de la flore intestinale
From A.McPherson. Nature Reviews Immunology
Exemples de microorganismes pathogènes chez
l’homme
Infections intestinales
• Bactéries:
Salmonelles, shigelles,
Campylobacter, Yersinia, E.coli
(ECEI, ECEP,…)…
• Virus:
Rotavirus, adénovirus, calicivirus, …
• Parasites:
Amibes, Giardia, Cryptosporidie
(SIDA), …
Un germe pathogène pour l’estomac
Helicobacter pylori
Agent responsable des ulcères
gastriques et duodénaux
Impliqué dans la carcinogénèse
Exemples de pathologies humaines impliquant
la flore intestinale
• Diarrhée associée aux antibiotiques
– 5 à 20% des traitements antibiotiques
– Mécanismes multiples
– Une entité à connaître: Colites à Clostridium difficile
• Obésité, diabète
• Maladies inflammatoires de l’intestin
– Maladie de Crohn
– Rectocolite hémorragique
Colites à Clostridium difficile
Germe non invasif, Bacille anaérobie Gram + / Toxines A et B
• Rupture de l’effet barrière
Log 12
Antibiotique
10
8
Microflore intestinale
Clostridium
difficile
6
4
2
0
5 Temps (jours)
10
15
Colites à Clostridium difficile
Germe non invasif, Bacille anaérobie Gram + / Toxines A et B
• Rupture de l’effet barrière
Log 12
• Présentation clinique: diarrhée,
± douleurs, ± fièvre
• Colite pseudo-membraneuse
Antibiotique
10
8
Microflore intestinale
Clostridium
difficile
6
4
2
0
5 Temps (jours)
10
15
Dysbiose
déséquilibre dans la composition du
microbiote
Modifications du microbiote intestinal chez l’obèse
 Dysbiose
Rapport Firmicutes /Bacteroidetes
chez les souris obèses et les non-obèses
Bacteroidetes
Actinobacteria
Souris ob/ob : mutation sur le gène de la leptine
Firmicutes
Augmentation relative des
Firmicutes au détriment des
Bacteroidetes
Ley et al., PNAS 2005
Microbiote confère le phénotype
Dysbiose
ob/ob
Microbiote confère le phénotype
Dysbiose
ob/ob
Transfert
microbiote
Sauvage
Microbiote confère le phénotype
Dysbiose
ob/ob
Transfert
microbiote
Sauvage
Phénotype obèse
Sauvage
Rectocolite hémorragique
Atteinte
continue,
homogène
Lésions superficielles
Maladie de Crohn
Atteinte
discontinue,
segmentaire
Lésions transmurales, fissures,
fistules, sténoses
Granulomes: 30-60%
MICI: inflammation non contrôlée
Modèles animaux
d’inflammation non contrôlée
Gènes
Environnement
Tabac, …
Perte de tolérance vis-à-vis de la flore
Activation du système immunitaire
Maladie inflammatoire de l’intestin (MICI)
Modulations de la flore
• Environnement (aliments)
• Antibiotiques
• Probiotiques
• Prébiotiques
Probiotiques
• Définition
Microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en
quantités adéquates, produisent un effet bénéfique pour
la santé de l’hôte
• Bactéries ou levures vivantes
–
–
–
–
Transitent dans le tube digestif sans le coloniser
Effets directs dans la lumière (apport d’enzymes digestives)
Modulation du système immunitaire muqueux
Influence sur la flore intestinale endogène
Prébiotiques
• Définition
Ingrédients alimentaires non digestibles qui
stimulent de manière sélective, au niveau du
côlon, la multiplication d’un nombre limité de
groupes bactérien susceptibles d’améliorer la
physiologie de l’hôte
– Fructanes (FOS), …
L’alimentation
détermine la
biodiversité
Ley et al, science 2008
Conclusions
Flore intestinale
• Stable, propre à chaque
individu
• Fonctions métaboliques
• Effet protecteur
– Barrière
– Maturation du système
immunitaire
Système immunitaire intestinal
• Défense contre les pathogènes
• Tolérance
– Orale (Ag alimentaires)
– Vis-à-vis de la flore
• De nombreuses maladies sont
associées à une dysbiose
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