Pharmacologie analgesiques 2016

Université Cheikh Anta DIOP de Dakar
Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontologie
Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie
PHARMACOLOGIE DES ANALGESIQUES
Pr Gata SY
Année Scolaire 2015-2016
I. GENERALITES
1. Définitions :
Les médicaments analgésiques sont destinés à lutter contre la douleur
en interagissant avec les transmissions nociceptives par un
mécanisme central ou périphérique.
Morphine : Chef de file des analgésiques morphiniques à action
centrale.
Les analgésiques morphiniques interagissent avec les récepteurs des
opiacés.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) exercent une action
analgésique périphérique en augmentant le seuil d’activation des
terminaisons nerveuses libres périphériques.
Le paracétamol : Analgésique à action centrale moins importante,
interagit avec le contrôle inhibiteur descendant de la douleur
sérotoninergique qui se projette sur la corne postérieure de la
moelle épinière.
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I. GENERALITES
La Douleur survient à la suite d’une réaction des terminaisons
nerveuses libres périphériques à divers stimuli.
La conduction nerveuse nociceptive est assurée par des fibres A et C.
Les premières ondes du stimulus nociceptif servent à sensibiliser les
terminaisons nerveuses.
La sensibilisation est liée à la libération au voisinage du site lésé de
kinines (bradykinine), de prostaglandines, de sérotonine, d’ions H+
et K+.
Résultat : Baisse du seuil d’activation des terminaisons nerveuses. On
parle d’hyperalgie.
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I. GENERALITES
2. Rappels sur la douleur :
2.1 Mécanismes périphériques :
Sensibilisation des nocicepteurs à divers stimuli :
- Stimuli mécaniques (pression),
- Stimuli thermiques (Chaleur-Froid),
- Stimuli chimiques (substances algogènes)
Messages douloureux activés par deux types de fibres :
- Fibres A (douleur aiguë de type pincement, piqûre), peu
myélinisées,
- Fibres C (douleur diffuse) non myélinisées
Sensibilisation des nocicepteurs par des médiateurs libérés à proximité
des récepteurs.
Lésions tissulaires :
Libération d’ions H+ et K+ entraîne l’activation des nocicepteurs,
L’Inflammation favorise la libération de prostaglandines (PGE2 et
PGI2), de leucotriènes (LTB4) et de bradykinine.
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Substance P : assure une auto-activation des nocicepteurs.
I. GENERALITES
2.2 Mécanismes médullaires :
Relais des transmissions nociceptives.
Les neurones spinaux (médullaires) transmettent l’influx nociceptif vers
les centres supérieurs.
Enképhaline (ligand endogène) : stimule les récepteurs opioïdes présynaptiques des afférences nociceptives A et C.
Résultat : Blocage de la libération de la substance P (médiateur
nociceptif). On observe une dépression de la transmission
nociceptive à l’étage médullaire.
2.3 Mécanismes supraspinaux :
Réception des messages nociceptifs.
Relais mésencéphaliques : Réactions émotionnelles,
Relais thalamiques : Réaction motrices et Emotionnelles, Sensation de
l’Intensité et de la localisation de la douleur.
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I. GENERALITES
2.4 Système de contrôle de la douleur :
La Douleur résulte d’une rupture d’équilibre entre les messages
nociceptifs excitateurs qui s’élèvent, et les messages dits
inhibiteurs.
Contrôle Inhibiteur descendant de la douleur :
Voies descendantes inhibitrices sérotoninergiques et noradrénergiques
de la douleur.
Ces voies favorisent la libération d’enképhalines au niveau de la corne
postérieure de la moelle épinière (Etage médullaire).
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II. MEDICAMENTS
1. Classification :
Deux grandes classes de médicaments analgésiques :
Médicaments analgésiques morphiniques représentés par la
morphine et ses dérivés.
Médicaments analgésiques non morphiniques : AINS et paracétamol.
1.1 Morphine et Dérivés :
Obtention de l’opium (latex) à partir des graines de Papaver somniferum
De ce latex, ont été extraits les molécules suivantes :
Morphine (MORPHINE, SKENAN, MOSCONTIN)
Codéine (CODENFAN), analgésique, anti-tussif (NEO-CODION)
Papavérine, anti-spasmodique
Thébaïne :
La thébaïne a servi à l’hémi-synthèse de la naloxone (NARCAN,
NALONE).
Héroïne : Acétylation de la morphine en positions 6 et 9.
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II. MEDICAMENTS
Dérivés semi-synthétiques de la Morphine :
Lévorphanol
Hydromorphone (SOPHIDONE)
Oxymorphone
Oxycodone (OXYNORM)
Hydrocodone
Dérivés synthétiques de Morphine :
Mépéridine
Méthadone
Fentanyl (FENTANYL, DUROGESIC), (80 fois plus puissant que la
morphine).
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II. MEDICAMENTS
Les Antalgiques opioïdes peuvent être classées en :
- Opioïdes Faibles :
Codéine (CODENFAN), Dihydrocodéine (DICODIN LP), Tramadol
(ZUMALGIC).
-
Opioïdes Forts sudivisés en agonistes purs et en agonistes
partiels :
Opioïdes agonistes purs :
Fentanyl (FENTANYL, DUROGESIC), Hydromorphone (SOPHIDONE),
Oxycodone (OXYNORM)
Opioïdes agonistes partiels :
Buprénorphine (TEMGESIC), Nalbuphine (NUBAIN).
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II. MEDICAMENTS
1.2 Analgésiques non morphiniques :
On distingue :
Les AINS dont le chef de file est l’Acide Acétylsalicylique
(ASPIRINE).
On distingue également
: Ibuprofène (ADVIL), Fénoprofène
(NALGESIC), Acide Méfénamique (PONSTYL)
Les AINS de dernière génération représentés par le groupe des
coxibs.
Exemple : Célécoxib (CELEBREX), Etoricoxib (ARCOXIA),
Parécoxib (DYNASTAT)
Remarque : Le paracétamol (EFFERALGAN, DOLIPRANE,
DAFALGAN), analgésique non morphinique à action centrale, est
dépourvu d’activité anti-inflammatoire.
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II. MEDICAMENTS
2. Pharmacologie :
2.1 Analgésiques Morphiniques :
2.1.1 Pharmacocinétique :
Bonne Absorption des analgésiques morphiniques après administration
per os ou par voie rectale.
Existence de suppositoires à base de morphine ou d’hydromorphone.
La morphine subit l’effet de premier passage hépatique. Sa
biodiponibilité (BDP) après administration per os est de 25 %.
Les posologies de morphine sont généralement adaptées pour assurer
un soulagement correct de la douleur.
Effet analgésique satisfaisant chez des patients atteints de cancer à
des concentrations plasmatiques comprises entre 16-364 ng/mL.
Faible passage de la morphine à travers la barrière hématoencéphalique (BHE).
La codéine, le lévorphanol et la méthadone ont une meilleure BDP per
os que la morphine.
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II. MEDICAMENTS
Glucuronoconjugaison de la morphine en métabolites actifs et inactifs.
Exemple : Morphine glucuronoconjuguée en position 6 plus active que
le morphine.
Métabolites conjugués éliminés dans les urines et dans les selles.
Existence d’un cycle entéro-hépatique pour certains métabolites de la
morphine.
Remarque : Héroïne hydrolysée en 6-mono-acétylmorphine est plus
liposoluble que la morphine. Bonne pénétration cérébrale pour la
morphine.
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II. MEDICAMENTS
2.1.2 Propriétés pharmacologiques :
Au niveau du système nerveux central :
Les morphiniques induisent une action analgésique sans perte de
conscience mais avec une certaine euphorie.
Induction d’une somnolence, d’un obscurcissement mental et d’une
modification de l’humeur.
L’action analgésique des morphiniques est plus efficace dans les
douleurs par nociception que dans les douleurs par atteinte des
structures nerveuses (Neuropathies).
Action sur la toux :
Les morphiniques dépriment le réflexe de la toux par une action directe
au niveau du centre de la toux.
Pas de relation entre la dépression respiratoire induite par les
morphiniques et la dépression du centre de la toux.
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II. MEDICAMENTS
Action sur le système cardio-vasculaire :
Aux doses thérapeutiques et en position couchée : les morphiniques
n’ont pas d’effet sur les paramètres hémodynamiques (Pression
artérielle-Fréquence cardiaque).
En position debout : les morphiniques induisent une vasodilatation
périphérique et une inhibition des réflexes des barorécepteurs.
Conséquences : Hypotension orthostatique-possibilités de syncope.
Action sur l’appareil digestif :
Les morphiniques entrainent une baisse de la sécrétion acide
gastrique et de l’acéthylcholine.
De faibles doses de morphine diminuent la motilité gastrique et
prolongent la durée de vidange gastrique. Effets liés à la stimulation
des récepteurs  et  de la morphine au niveau de l’intestin.
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II. MEDICAMENTS
Effets endocriniens :
Les morphiniques entrainent une baisse de la concentration plasmatique de la
LH, de la FSH, de la testostérone et du cortisol.
Action sur la fonction oculaire :
Les morphiniques contractent la pupille par stimulation du nerf parasympathique
innervant la pupille.
Action sur la respiration :
Les morphiniques dépriment les centres respiratoires du tronc cérébral
avec une baisse de la fréquence respiratoire.
Aux doses toxiques : la dépression respiratoire peut atteindre 3-4
mouvements respiratoires/minute.
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II. MEDICAMENTS
2.1.3 Mécanisme d’action :
Il existe au moins 4 sous types de récepteurs :  (1 et 2), ,  et .
1 : Haute affinité pour la morhine, localisé au niveau de la corne
postérieure de la moelle épinière. Sa stimulation est à l’origine de
l’action analgésique de la morphine.
2 : Basse affinité pour la morphine, localisé au niveau du bulbe
rachidien. Sa stimulation explique l’action dépressive respiratoire de
la morphine.
Au plan cellulaire, la stimulation se traduit par une hyperpolarisation
membranaire défavorable à la transmission de l’influx nociceptif de
la corne postérieure de la moelle épinière vers les centres
supérieurs.
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II. MEDICAMENTS
2.1.4 Indications thérapeutiques :
Soulagement symptomatique de la douleur :
Traitement de :
Douleurs sévères comme chez les patients atteints de cancer en
phase terminale.
Douleurs sévères post-opératoires.
Il existe une susceptibilité individuelle de la réponse au traitement par
les morphiniques.
Dans les douleurs sévères de maladies cancéreuses, il y a obligation
pour le médecin, à soulager correctement le patient :
« Aucun patient ne devrait jamais demander la mort du fait des
réticences du Médecin à utiliser des posologies efficaces
d’opioïdes. »
Autre Indication majeure des morphiniques : Anesthésie générale
Exemples : Morphine, Citrate de Fentanyl.
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II. MEDICAMENTS
Le traitement analgésique prend en compte l’intensité de la douleur.
On applique les recommandations de l’OMS (Méthodes des Paliers)
:
-Palier I : Douleur à Intensité Faible :
Antalgiques non opioïdes de niveau I (Paracétamol, Salicylés, AINS).
-Palier II : Douleur à Intensité Faible à Moyenne :
Antalgiques opioïdes d’action faible de Niveau II (Codéine, Dihydrocodéine, Tramadol) avec le plus souvent un antalgique non opioïde
de niveau I.
Exemple : Association Paracétamol-Codéine
Palier II bis : Douleur à intensité moyenne :
Antalgiques opioïdes agoniste-antagonistes (agonistes partiels)
Exemples : Buprénorphine, Nalbuphine
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II. MEDICAMENTS
Palier III : Douleur à Intensité Forte
Antalgique Opioïde Fort per os associé éventuellement à des
antalgiques non opioïdes.
Palier III bis : Douleur à Intensité Forte
Morphine par voies SC ou IV.
Palier III Terminal : Douleur à Intensité Forte
Morphine par voie péridurale, Intrathécale, ou intra-cérébroventriculaire.
2.1.5 Effets Indésirables et Toxiques :
Nausées-Vomissements,
Vertiges-obscurcissement mental,
Constipation, Rétention urinaire, Hypotension,
Hypersensibilité à la douleur après épuisement de l’effet analgésique.
Aux doses élevées : dépression respiratoire
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II. MEDICAMENTS
2.2 Analgésiques non morphiniques :
2.2.1 Dérivés de l’aniline :
Au moins 3 dérivés de l’aniline ont été utilisés en thérapeutique :
Acétanilide, Phénacétine et paracétamol. Les deux premiers ont été
retirés du marché.
L’acétanilide présente une toxicité sanguine élevée. Il forme avec
l’hémoglobine, la Méthémoglobine toxique.
La phénacétine est néphrotoxique.
Le paracétamol est le métabolite principal de la phénacétine. C’est
ainsi qu’il a été commercialisé à la place de la phénacétine.
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II. MEDICAMENTS
Mécanisme d’action du Paracétamol :
Inhibition de la cyclo-oxygénase cérébrale communément appelée
COX3 impliquée dans la genèse de fièvre.
Pas d’effet sur les COX périphériques.
Renforcement du contrôle inhibiteur descendant de la douleur à
médiation sérotoninergique.
Propriétés Pharmacologiques :
Analgésique,
Anti-pyrétique,
Non anti-inflammatoire.
Indications Thérapeutiques :
Traitement de la douleur (palier I de l’OMS) : antalgique de niveau I
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II. MEDICAMENTS
Effets Indésirables et toxiques :
Le paracétamol est relativement bien toléré.
En cas d’intoxication au paracétamol, la symptomatologie inclut
:
Des Nausées, des Vomissements,
De manifestations hépatiques 12 à 36 heures après,
Une hyper-bilirubinémie et une augmentations des
transaminases (ASAT, ALAT)
Plus rarement une insuffisance rénale avec nécrose tubulaire
Traitement de l’intoxication : N-acétylcystéine par voie
parentérale.
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II. MEDICAMENTS
2.2 Salicylates :
- Acide acétylsalicylique (ASPIRINE) et Acétylsalicylate de Lysine
(ASPEGIC).
Après hydrolyse dans le sang sous l’action des estérases
plasmatiques, ASPIRINE et ASPEGIC libèrent l’acide salicylique qui
est en réalité la molécule active.
Mécanisme d’action :
Inhibition irréversible des COX1 et COX2.
COX1 = COX constitutive ou COX physiologique, indispensable à la
production de prostaglandines nécessaires à la sécrétion de mucus
cyto-protecteur gastrique et à la contraction du muscle utérin.
COX2 = COX inductible, surexprimée dans le processus inflammatoire,
nécessaire à la production de prostaglandines pro-inflammatoires.
Les prostaglandines pro-inflammatoires amplifient également la douleur
initiée par la bradykinine.
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Les effets ulcèrogénes sont en partie liés à l’acidité des molécules.
II. MEDICAMENTS
L’inhibition de la COX2 explique l’action analgésique et antiinflammatoire de l’aspirine et de l’aspégic.
L’inhibition de la COX1 explique en partie les effets ulcèrogènes de
l’acide salicylique.
Propriétés Pharmacologiques :
Action analgésique,
Action antipyrétique,
Action anti-inflammatoire
Action anti-agrégante plaquettaire.
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II. MEDICAMENTS
Indications Thérapeutiques :
Traitement de la douleur (palier I de l’OMS) : antalgique de niveau I
Traitement de l’inflammation
Traitement de la fièvre
Effets Indésirables majeurs :
Ulcérations gastro-duodénales
Troubles de la coagulation
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