Facteurs modifiant la réponse pharmacologique

Université Ferhat Abbas Sétif
Faculté de Médecine
Département de Pharmacie
LES FACTEURS MODIFIANT LA REPONSE
PHARMACOLOGIQUE
Dr. Guergouri F.Z
Introduction
La réponse aux médicaments est variable d’un
individu à l’autre, à la fois en terme d’efficacité
ou de tolérance.
Cette variabilité est due à des différences d’ordre
pharmacocinétique et pharmacodynamique
Facteurs de variabilité de la réponse
pharmacologique
Facteurs liés
au sujet
Facteurs liés Autres facteurs
au médicament
I-Facteurs liés au sujets
 Facteurs génétiques
 Etats physiologiques :
 Age
 Sexe
 Corpulence
 Grossesse
 Etats pathologiques :
 Insuffisance rénale
 Insuffisance hépatique
 Insuffisance cardiaque
 Hypersensibilités
 Hyposensibilités
 Observance
Facteurs génétiques
Le polymorphisme génétique se voit
essentiellement lors de l’étape du métabolisme.
Exemple : polymorphisme d’acétylation de
l’isoniazide.
•
Dès l’introduction en thérapeutique de l’INH, comme
antituberculeux, on a constaté des différences d’efficacité et la
survenue des effets secondaires. Ce médicament est inactivé par
acétylation sous l’influence d’une acétyltransférase hépatique ou
intestinale.
• L’étude de la capacité d’acétylation de l’isoniazide dans une large
population (mesure des concentrations plasmatiques de ce
médicament, 6 heures après la prise d’une dose de 9,8 mg/Kg) a
montré une distribution bimodale.
-Chez certains (groupe 1), les Cp sont basses (de 0 à 2 µg/ml) ; ce
sont les acétyleurs rapides : AR
-Chez d’autres (groupe 2), les Cp sont plus élevées (de 3 à 8 µ g/ml) :
ce sont les acétyleurs lents (ou faibles) : AL
• Cette différence quantitative des concentrations chez les deux
groupes a été expliquée par l’existence d’un polymorphisme
génétique de l’acétyltransférase, cette enzyme est sous la
dépendance de deux gènes autosomiques :
-L’un est récessif, chez les acétyleurs lents et il est homozygote : rr
-L’autre est dominant, chez les acétyleurs rapides et il est soit
homozygote (RR), soit hétérozygote (Rr).
• Les acétyleurs lents présentent des accidents neurologiques
(neuropathies périphériques) par accumulation de la molécule
mère. Ces accidents peuvent être corrigés par la prise simultanée
de la pyridoxine (vitamine B6).
• Les acétyleurs rapides présentent une atteinte hépatique due à
l’accumulation des métabolites (N-acétyl-hydrazide).
Etats physiologiques
L'âge :
• Il doit être pris en compte à chaque prescription
médicamenteuse. La prudence est de rigueur aux
extrêmes de l’âge (nouveau né, enfant, sujet âgé).
Exemple :
 NNé : l’immaturité de l’équipement enzymatique
conduit à un ralentissement de l’activité métabolique.
 Sujet âgé : diminution de la fonction rénale :
diminution de la clairance rénale des médicaments
nécessitant souvent une adaptation posologique.
les nouveau-nés présentent une sensibilité
accrue du centre respiratoire à la morphine,
même une dose plus faible de morphine suffit
pour provoquer une paralysie respiratoire.
Les patients âgés présentent une sensibilité
accrue du SNC aux benzodiazépines, ces derniers
produits provoquent chez eux plus d’effets
indésirables (effets sédatifs) que chez une
population jeune. Il semble, que cette sensibilité
est due à une différence au niveau des
récepteurs aux BDZ.
Etats physiologiques
 Le Sexe :
Les femmes paraissent plus sensibles aux effets
secondaires (taille inferieure, masse graisseuse
plus importante, milieu hormonal différent).
Etats physiologiques
La Corpulence :
Le volume de distribution varie avec :
- poids,
- taille
- rapport graisse/masse maigre.
Chez l’obèse les médicaments très liposolubles
peuvent être stockés dans la masse graisseuse,
obligeant à une modification de posologie.
Etats pathologiques
 Insuffisance rénale :
• Influence sur la distribution :
 Hypoalbuminémie par perte urinaire des protéines.
• Influence sur l’excrétion rénale :
 Dans l’insuffisance rénale la filtration glomérulaire et la
sécrétion tubulaire sont largement diminuées.
 Pour les médicaments à élimination rénale
prépondérante: abaissement de leur clairance rénale et
augmentation de leur temps de demi-vie.
Etats pathologiques
 Insuffisance hépatique :
• Au cours de l’insuffisance hépatique, deux
paramètres se trouvent modifiés :
-Le flux sanguin hépatique
- L’activité enzymatique
Etats pathologiques
Influence sur le flux sanguin hépatique :
Pathologie
Influence sur le débit
sanguin hépatique
Cirrhose hépatique
Diminué
Conséquences
-Diminution de la clairance
hépatique des
médicaments.
- propranolol, pentazocine.
Hépatites virales
Augmenté
Augmentation de la
clairance hépatique.
Etats pathologiques
 Influence sur la fixation protéique :
 Hypoalbuminémie par diminution de la synthèse des
protéines qui entraine une augmentation de la fraction libre
de certains médicaments.
 Influence sur le métabolisme :
 L’altération de l’activité enzymatique diminue le
métabolisme hépatique des médicaments qui entraine une
augmentation des concentrations plasmatiques avec risque
de toxicité.
 Influence sur l’excrétion biliaire :
 La cholestase est à l’origine de la diminution de l’excrétion
biliaire des médicaments exemple : ampicilline, pénicilline.
Les hypersensibilités
Réaction Idiosyncrasique
Réaction immunoallergique
Les hypersensibilités
 Réaction Idiosyncrasique :
Réaction anormale au médicament,
inattendue, imprévisible.
 Inexpliquée, résultant d’une prédisposition
particulière d’ordre génétique du sujet.
Exemple : déficit en G6PD ; anémie
hémolytique suite à l’administration d’agents
oxydants (primaquine, quinine)
Les hypersensibilités
Réaction immunoallergique :
 Mécanisme immunitaire
 Nécessité d’un contact sensibilisant préalable.
Symptomatologie clinique polymorphe allant
de la simple urticaire au choc anaphylactique.
Exemple : pénicilline, sulfamides, salicylés…
Les hyposensibilités
 Tolérance :
Propriété que possède un organisme de supporter sans
présenter de symptômes, des doses habituellement nocives
d’une substance déterminée.
Types :
 Tolérance Innée ou constitutionnelle : rare chez l’homme
Le lapin possède une enzyme estérase que ne possède pas
l’homme : résistance du lagomorphe à des doses toxique de
l’atropine.
 Tolérance acquise (accoutumance) : décroissance
progressive de l’effet lors d’une administration chronique de
certains médicaments d’où la nécessité d’augmenter les
doses afin de compenser la perte de leur efficacité.
Exemples : Analgésiques opioïdes, benzodiazépines
Effet diminué : tolérance
Les hyposensibilités
 la tachyphylaxie
Lorsque l'effet obtenu décroît progressivement
au cours d'administrations successives et
rapprochées, on dit qu'il y a tachyphylaxie. La
tachyphylaxie évoque la libération et
l'épuisement progressif des réserves d'un
produit endogène actif, libéré sous l'effet du
médicament. C'est le cas, par exemple, de
l'éphédrine qui libère des catécholamines.
Effet diminué : tachyphylaxie
 La pharmacodépendance :
L’OMS définie comme l’usage répété, compulsif, d’un médicament ou
d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il
procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (=
syndrome de sevrage).
Types :
 La dépendance physique :
ou syndrome de sevrage ou d'abstinence, caractérisée par
l'apparition de symptômes physiques parfois extrêmement marqués
et généralement opposés à ceux que donnait le produit arrêté.
Exemple : la morphine donne un myosis, son arrêt après utilisation
prolongée et à doses élevées donne une mydriase.
 La dépendance psychique :
appelée aussi assuétude, qui est le désir ou le besoin impérieux de
continuer à prendre le médicament ou la drogue pour retrouver les
sensations qu'il donne. Exemples: Les analgésiques opioïdes, les
barbituriques et les benzodiazépines
Observance
Défaut de coopération, non respect du rythme
des prises ou de la dose prescrite.
II- Facteurs liés au médicament
 Horaire d’administration « chronopharmacologie »
 Un grand nombre de fonctions physiologiques présentent des
variations périodiques d'activité : température corporelle, sécrétion
surrénale, menstruation...
 Ces variations peuvent modifier :
-La pharmacocinétique des médicaments
-La sensibilité des tissus cibles (pharmacodynamie).
 En conséquence, certains traitements sont plus actifs et/ou mieux
tolérés selon le moment de leur administration.
Exemples :
 Variations de la sensibilité des organes sexuels féminins aux effets
des oestrogènes et des progestatifs selon le stade du cycle
menstruel.
 Les corticoïdes
 Certains anticancéreux
II. Facteurs liés au médicament
Formulation galénique :
Forme LP ou à libération immédiate, excipients.
Mode et voie d’administration :
Voie orale
Associations médicamenteuses :
Interaction Médicamenteuse d’ordre
pharmacocinétique ou pharmacodynamique.
III- Autres facteurs
Alimentation :
IMAO et fromages : accès hypertensif « effet fromage »
Tabagisme.
Facteurs Environnementaux : conditions
climatiques.
Exemple : tétracycline : médicament photosensibilisant
Implications cliniques
Réponse au médicament
Effet recherché (efficacité)
Effets indésirables
(doses thérapeutiques)
Echec thérapeutique
(tolérance)
Toxicité (doses non
thérapeutiques)
Implications cliniques
 Lorsque les sources de variabilités
pharmacologiques sont bien établies et que leurs
implications cliniques sont significatives, des
recommandations de prescription sont établies.
Elles aboutissent à des précautions d’emploi, des
mises en garde ou même des contre-indications
de prescription spécifique à chaque médicament
et que l’on retrouve dans les RCP.
 Il est plus que nécessaire de connaitre et tenir
compte des facteurs faisant varier l’activité des
médicaments afin d’optimiser l’acte de
dispensation.
MERCI DE VOTRE ATTENTION