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Journée DES Rouen
1er Avril 2016
PLAN
 I- Métabolisme des acides biliaires
 II- Physiologie de la cholérèse
 III- Rôles des acides biliaires
 IV- Physiopathologie
 V- Acide ursodésoxycholique et nouveautés
thérapeutiques
 I- METABOLISME DES ACIDES
BILIAIRES
Synthèse des acides biliaires primaires
et secondaires
ACIDES BILIAIRES
PRIMAIRES
90%
ACIDES BILAIRES
SECONDAIRES
OH
Acide CHOLIQUE
OH
Cholestérol
Acide désoxycholique
et
Acide lithocholique
Acide
CHENODESOXYCHOLIQUE
7- α hydroxylase
7-α- deshydrogénase
Synthèse des acides biliaires tertiaires
 Acide lithocholique
Acide ursodésoxycholique
Acide sulfolithocholique
SO3ou
OH
Conjugaison des acides biliaires
Taurine/
glycine
Acides
biliaires
primaires et
secondaires
ACIDES BILIAIRES CONJUGUES
Groupe
Hydrophile
(COOH):
dissolution+++
Ex: Acide glycocholique
Cycle entéro-hépatique des AB
Hépatocyte
Taurine, glycine
Intestin
6 à 10
fois/
jour
Cholestérol
Ac cholique
ABP
Ac chénodésoxycholique
15%
Réabsorption active iléale
terminale (85%)
Réabsorption
passive (10%)
Colon
Ac
desoxycholique
ABS
ABS
SELLES (5%)= hydratation
Régulation des AB: absorption et
transport
Cycle entéro-hépatique
Cholesterol
CYP7A1
CYP8B1
AB
BSEP
I
B
A
B
P
ASBT
AB
FXR
AB
FXR
NTCP
OST
1- [AB]
Hépatocyte
BSEP=Bile Salt Export Pump; NTCP= Sodium Taurocholate
Cotransporting Polypeptide, ASBT=Apical Salt Bile Transporter; FXR=
Farnesoid X Receptor
Entérocyte
Flux
Répression
Activation
Régulation des AB: absorption et
transport
7-αhydroxylase
AB
OST
SANG SINUSAL
(pôle basolatéral)
FGF19
ASBT
FXR
2-[AB]
Iléon terminal
LUMIERE
DIGESTIVE
(pôle apical)
 II- PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE
Le système biliaire: schéma
Hépatocyte
CANALICULE
Formation de la bile
CANAL BILIAIRE
MODIFICATION DE
LA BILE: excrétion et
absorption
VESICULE BILIAIRE
CONCENTRATIONSTOCKAGE- CONTRÔLE
SECRETION
SPHINCTER
D’ODDI
REGULATION de la
sécrétion duodénumSystème anti reflux
Transporteur hépatocytaire
Bile = 600 mL /j => eau (97%), AB (1,5%), bilirubine, gluthation, choléstérol….
Ac Biliaire
Sels biliaires
dépendants
Phospholipide
Canalicule
BSEP
FIC1
lécithine
MDR3
Bilirubine,
glutathion
Hépatocyte
MRP2
ABCG
Cholestérol
Hépatocyte
Transporteur hépatocytaire
Phospholipide
Canalicule
Ac Biliaire
BSEP
FIC1
lécithine
MDR3
Bilirubine,
glutathion
Hépatocyte
MRP2
ABCG
Cholestérol
Hépatocyte
Sels biliaires indépendants
Régulation de la sécrétion
hydroélectrolytique
Dilution et
Alcalinisation
de la bile
Cholangiocyte
Lumière
HCO3ATP
Adénylate
cyclase
AE2
Cl-
AMPc
+
+
ClPKA
VIP
CFTR
+
P
H+
REPAS
NHE3
Na+
AQP1
Peters RH and al., 1997, Hepatology
Cl-
H2O
Diagramme de Small
1
2
Solubilisation du
cholestérol
 III- ROLE DES ACIDES BILIAIRES
1- Solubilisation du cholestérol
Lumière intestinale
Entérocyte
**
Cholesterol
+
Emulsification
+ lipase
MICELLES
AB
1- Solubilisation du cholestérol
 Acide biliaire
OH
Partie non polaire=
liposoluble
OH
MICELLE
AB
Partie polaire=
hydrosoluble
COOH
AMPHIPHILE
C
AB
2- Rôle hormonal
Métabolisme des acides
biliaires: diminution de la
synthèse, augmentation de la
conjuguaison, modulation du cycle
entéro-hépatique
Métabolisme du
cholestérol: LDL, HDL
FXR
Métabolisme des TG
Métabolisme du glucose:
Acides
Biliaires
activation de la glycogénèse, inhibition
de la néoglucogènése
TGR5
Augmentation de la
dépense énergétique
 IV- PHYSIOPATHOLOGIE
1- Lithiase biliaire de cholestérol
Acide CHOLIQUE
Acide CHENODESOXYCHOLIQUE
Cholestérol
7-α-hydroxylase
2- Maladies cholestatiques
hépatocytaires: CIFP et CRB
Phospholipide
Canalicule
Ac Biliaire
BSEP
FIC1
CIFP1
CRB1
CIFP2
CRB2
MDR3
lécithine
CIFP3
Hépatocyte
Hépatocyte
CIFP= Cholestase Intra-Hépatique Familiale et CRB= Cholestase Récurrente
Bénigne
2-Maladies choléstatiques
hépatocytaires: LPAC et cholestase
gravidique
Mutation gène ABCB 4
Canalicule
MDR3
Hépatocyte
Lécithine/phospholipide
Hépatocyte
LPAC= Low Phospholipid-Associated Cholestasis and Cholelithiasis
3- Mucoviscidose (transmission
autosomique récessive)
Cholangiocyte
Lumière
ATP
HCO3-
Adénylate
cyclase
Mutation CFTR
AE2
Cl-
AMPc
+
Cl-
CFTR
Cl-
PKA
Alcalinisation=
Défaut sécrétion
4- Malabsorption des graisses
 Résection iléale= Diminution réabsorption
 Cholestase IH/EH= Diminution synthèse
Carence en
sels biliaires
 Colonisation du grêle= Déconjugaison
Malabsorption
Troubles
formations
micelles
V- Acide ursodésoxycholique et
nouveautés thérapeutiques
AUDC: mécanismes d’action
AUDC
AB
11- Stimulation de la
sécrétion hépatocytaire
AB
AB
AUDC
2- Stimulation de
la détoxification
AUDC
4- Inhibition de
l’apoptose
Métabolites
Apoptose
AUDC
AB
5- Diminution de
la toxicité biliaire
6- inhibition de
l’inflammation
HCO3-
3- Stimulation de la
sécrétion cholangiocytaire
AUDC
Corpechot and al., 2008
cytokine
1 stimulation de la sécrétion
hépatocytaire et cholangiocytaire
BSEP
MRP2
Augmentation
sécrétion,
diminution
concentration
bilirubine et AB
Maladie cholestasique
AUDC
AE2
Augmente la
sécrétion
biliaire de
bicarbonate
Muco, CSP
2- Inhibition de l’apoptose
AUDC
Inhibition
récepteur Fas
=
augmentation
perméabilité
Diminution de libération de
cytochrome C
Diminution de
l’apoptose
3- Stimulation de la détoxification
AUDC
CYP3A4/
PXR
Hydroxylation des
AB = augmentation
hydrophilie
4- Inhibition de l’inflammation
AUDC
Diminution de la
synthèse des gênes
(COX2, NF-kappaB….)
Diminution de
l’inflammation
Diminution de la destruction des
canaux biliaires dans la CBP
Nouveauté thérapeutique
Acide Obeticholique (CBP/NASH)
Trivedi PJ and al., novembre 2015, expert review of
clinical pharmacology
FXR
Cholestérol -> CYP7A1 -> AB
A4250? (CSP chez la souris)
Baghdasaryan A. and al., mars 2016,
Journal of Hepatology
FOIE
Fenofibrate
Bezafibrate
(CBP)
Grigorian AY
and al, juin
2015, clinics
and research
in hepatology
FIC1
PL
BSEP
AB
ASBT
AB fécal
Iléon terminal
NorUDCA
Anti-lipotoxique
Détoxification des AB
norUDCA
( méthyle)
norUDCA
Bile
Anti-prolifératif
Anti-inflammatoire
Anti-fibrosique
Ductule
HCO3-
Cible ductule/traitement de la
Trauner M. and al, digestive diseases
CSP
En conclusion:
 Rôle clé de l’hépatocyte, cholangiocyte et
entérocyte
 Cycle entéro-hépatique+++: réabsorption active
(iléon terminal) et réabsorption passive (colon)
 Rôles des AB: solubilisation du cholestérol et rôle
hormonal
 Thérapeutique: AUDC, traitement clé et nombreuses
nouvelles thérapeutiques en cours d’études. actives
sur les différents transports responsables des maladies
biliaires.
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