Document
publicité
Journée DES Rouen 1er Avril 2016 PLAN I- Métabolisme des acides biliaires II- Physiologie de la cholérèse III- Rôles des acides biliaires IV- Physiopathologie V- Acide ursodésoxycholique et nouveautés thérapeutiques I- METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES Synthèse des acides biliaires primaires et secondaires ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES 90% ACIDES BILAIRES SECONDAIRES OH Acide CHOLIQUE OH Cholestérol Acide désoxycholique et Acide lithocholique Acide CHENODESOXYCHOLIQUE 7- α hydroxylase 7-α- deshydrogénase Synthèse des acides biliaires tertiaires Acide lithocholique Acide ursodésoxycholique Acide sulfolithocholique SO3ou OH Conjugaison des acides biliaires Taurine/ glycine Acides biliaires primaires et secondaires ACIDES BILIAIRES CONJUGUES Groupe Hydrophile (COOH): dissolution+++ Ex: Acide glycocholique Cycle entéro-hépatique des AB Hépatocyte Taurine, glycine Intestin 6 à 10 fois/ jour Cholestérol Ac cholique ABP Ac chénodésoxycholique 15% Réabsorption active iléale terminale (85%) Réabsorption passive (10%) Colon Ac desoxycholique ABS ABS SELLES (5%)= hydratation Régulation des AB: absorption et transport Cycle entéro-hépatique Cholesterol CYP7A1 CYP8B1 AB BSEP I B A B P ASBT AB FXR AB FXR NTCP OST 1- [AB] Hépatocyte BSEP=Bile Salt Export Pump; NTCP= Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide, ASBT=Apical Salt Bile Transporter; FXR= Farnesoid X Receptor Entérocyte Flux Répression Activation Régulation des AB: absorption et transport 7-αhydroxylase AB OST SANG SINUSAL (pôle basolatéral) FGF19 ASBT FXR 2-[AB] Iléon terminal LUMIERE DIGESTIVE (pôle apical) II- PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE Le système biliaire: schéma Hépatocyte CANALICULE Formation de la bile CANAL BILIAIRE MODIFICATION DE LA BILE: excrétion et absorption VESICULE BILIAIRE CONCENTRATIONSTOCKAGE- CONTRÔLE SECRETION SPHINCTER D’ODDI REGULATION de la sécrétion duodénumSystème anti reflux Transporteur hépatocytaire Bile = 600 mL /j => eau (97%), AB (1,5%), bilirubine, gluthation, choléstérol…. Ac Biliaire Sels biliaires dépendants Phospholipide Canalicule BSEP FIC1 lécithine MDR3 Bilirubine, glutathion Hépatocyte MRP2 ABCG Cholestérol Hépatocyte Transporteur hépatocytaire Phospholipide Canalicule Ac Biliaire BSEP FIC1 lécithine MDR3 Bilirubine, glutathion Hépatocyte MRP2 ABCG Cholestérol Hépatocyte Sels biliaires indépendants Régulation de la sécrétion hydroélectrolytique Dilution et Alcalinisation de la bile Cholangiocyte Lumière HCO3ATP Adénylate cyclase AE2 Cl- AMPc + + ClPKA VIP CFTR + P H+ REPAS NHE3 Na+ AQP1 Peters RH and al., 1997, Hepatology Cl- H2O Diagramme de Small 1 2 Solubilisation du cholestérol III- ROLE DES ACIDES BILIAIRES 1- Solubilisation du cholestérol Lumière intestinale Entérocyte ** Cholesterol + Emulsification + lipase MICELLES AB 1- Solubilisation du cholestérol Acide biliaire OH Partie non polaire= liposoluble OH MICELLE AB Partie polaire= hydrosoluble COOH AMPHIPHILE C AB 2- Rôle hormonal Métabolisme des acides biliaires: diminution de la synthèse, augmentation de la conjuguaison, modulation du cycle entéro-hépatique Métabolisme du cholestérol: LDL, HDL FXR Métabolisme des TG Métabolisme du glucose: Acides Biliaires activation de la glycogénèse, inhibition de la néoglucogènése TGR5 Augmentation de la dépense énergétique IV- PHYSIOPATHOLOGIE 1- Lithiase biliaire de cholestérol Acide CHOLIQUE Acide CHENODESOXYCHOLIQUE Cholestérol 7-α-hydroxylase 2- Maladies cholestatiques hépatocytaires: CIFP et CRB Phospholipide Canalicule Ac Biliaire BSEP FIC1 CIFP1 CRB1 CIFP2 CRB2 MDR3 lécithine CIFP3 Hépatocyte Hépatocyte CIFP= Cholestase Intra-Hépatique Familiale et CRB= Cholestase Récurrente Bénigne 2-Maladies choléstatiques hépatocytaires: LPAC et cholestase gravidique Mutation gène ABCB 4 Canalicule MDR3 Hépatocyte Lécithine/phospholipide Hépatocyte LPAC= Low Phospholipid-Associated Cholestasis and Cholelithiasis 3- Mucoviscidose (transmission autosomique récessive) Cholangiocyte Lumière ATP HCO3- Adénylate cyclase Mutation CFTR AE2 Cl- AMPc + Cl- CFTR Cl- PKA Alcalinisation= Défaut sécrétion 4- Malabsorption des graisses Résection iléale= Diminution réabsorption Cholestase IH/EH= Diminution synthèse Carence en sels biliaires Colonisation du grêle= Déconjugaison Malabsorption Troubles formations micelles V- Acide ursodésoxycholique et nouveautés thérapeutiques AUDC: mécanismes d’action AUDC AB 11- Stimulation de la sécrétion hépatocytaire AB AB AUDC 2- Stimulation de la détoxification AUDC 4- Inhibition de l’apoptose Métabolites Apoptose AUDC AB 5- Diminution de la toxicité biliaire 6- inhibition de l’inflammation HCO3- 3- Stimulation de la sécrétion cholangiocytaire AUDC Corpechot and al., 2008 cytokine 1 stimulation de la sécrétion hépatocytaire et cholangiocytaire BSEP MRP2 Augmentation sécrétion, diminution concentration bilirubine et AB Maladie cholestasique AUDC AE2 Augmente la sécrétion biliaire de bicarbonate Muco, CSP 2- Inhibition de l’apoptose AUDC Inhibition récepteur Fas = augmentation perméabilité Diminution de libération de cytochrome C Diminution de l’apoptose 3- Stimulation de la détoxification AUDC CYP3A4/ PXR Hydroxylation des AB = augmentation hydrophilie 4- Inhibition de l’inflammation AUDC Diminution de la synthèse des gênes (COX2, NF-kappaB….) Diminution de l’inflammation Diminution de la destruction des canaux biliaires dans la CBP Nouveauté thérapeutique Acide Obeticholique (CBP/NASH) Trivedi PJ and al., novembre 2015, expert review of clinical pharmacology FXR Cholestérol -> CYP7A1 -> AB A4250? (CSP chez la souris) Baghdasaryan A. and al., mars 2016, Journal of Hepatology FOIE Fenofibrate Bezafibrate (CBP) Grigorian AY and al, juin 2015, clinics and research in hepatology FIC1 PL BSEP AB ASBT AB fécal Iléon terminal NorUDCA Anti-lipotoxique Détoxification des AB norUDCA ( méthyle) norUDCA Bile Anti-prolifératif Anti-inflammatoire Anti-fibrosique Ductule HCO3- Cible ductule/traitement de la Trauner M. and al, digestive diseases CSP En conclusion: Rôle clé de l’hépatocyte, cholangiocyte et entérocyte Cycle entéro-hépatique+++: réabsorption active (iléon terminal) et réabsorption passive (colon) Rôles des AB: solubilisation du cholestérol et rôle hormonal Thérapeutique: AUDC, traitement clé et nombreuses nouvelles thérapeutiques en cours d’études. actives sur les différents transports responsables des maladies biliaires.
