Voie de signalisation des Récepteurs Tyrosine kinase
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Voie de signalisation des Récepteurs Tyrosine kinase Pierre LAURENT-PUIG Oncologie et Biologie Moléculaire Université Paris Descartes Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris INSERM U775 La prolifération : une des caractéristiques de la cellule cancéreuse La plupart des cancers, au travers de stratégies mécanistiques diverses, acquièrent un panel similaire de fonctions au cours de leur développement Les principales fonctions acquises sont : • • • • • • Résistance à la mort cellulaire programmée Maintien des signaux de prolifération Echappement aux suppresseurs de croissance Induction de l’angiogenèse Capacité de réplication et d’immortalité Capacité d’invasion et de dissémination métastatique Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. Voie de signalisation Facteurs de croissance Récepteurs de facteurs de croissance Protéines adaptatrices PK1i PK1a ATP P ADP PK2a PK2i P ADP PP ATP PK3i P P Création personnelle P. Laurent-Puig PK3a Protéine active PP Protéine inactive La voie EGFR : les partenaires SOS IRS Cbl PI3K Ras PDK Raf mTOR MEK ERK AKT Raf mTOR FOXO Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Les ligands activent les voies de signalisation Progression du cycle cellulaire Inhibition de l'apoptose Augmentation de la motilité, de l’invasion cellulaire, de la taille des cellules Stimulation de la traduction des protéines P IRS P SOS Cbl Ras PI3K Raf mTOR AKT PDK Raf MEK FOXO mTOR ERK Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Les régulations négatives Cbl P IRS P SOS Ras PI3K Raf mTOR AKT PDK Raf MEK FOXO ERK mTOR Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Comprendre la régulation de ces voies PI3K P P Ras P IRS-1 Raf AKT Raf P MEK 1/2 FOXO P mTOR ERK 1/2 RTK Transcription du récepteur Membrane nucléaire Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Inhibiteurs AKT P P P P IRS-1 Ras PI3K Raf Inhibiteur Raf AKT P MEK 1/2 FOXO P mTOR ERK 1/2 RTK Transcription du récepteur Membrane nucléaire Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Inhibiteurs mTOR P P P IRS-1 PI3K P P Ras Raf AKT Raf P MEK 1/2 FOXO P mTOR Inhibiteur ERK 1/2 RTK Transcription du récepteur Membrane nucléaire Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Inhibiteurs ERK PI3K P P Ras P IRS-1 Raf AKT Raf P MEK 1/2 FOXO P mTOR RTK Transcription du récepteur ERK 1/2 Inhibiteur Membrane nucléaire Chandarlapaty S. Negative feedback and adaptive resistance to the targeted therapy of cancer. Cancer Discov. 2012;2(4):311-9. Les interactions : un mécanisme complexe entre les voies Signalisation cellulaire Survie Prolifération Traduction de protéines Biogenèse de ribosomes Saini KS, Loi S, de Azambuja E, et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and Raf/MEK/ERK pathways in the treatment of breast cancer. Cancer Treat Rev 2013;39(8): 935–46. Fréquence des altérations de la voie des MAPkinases dans l’adénocarcinome bronchique EGFR P P SHC1/2/3 GRB2 SOS1 Ras Raf MAP2K1 MAP2K2 Prolifération Survie MAPK3 MAPK1 Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. Fréquence des altérations de la voie des MAPkinases dans l’adénocarcinome bronchique M : mutations EGFR M: 14,3% M : 1% P P SHC1/2/3 GRB2 M : 2% M : 1% SOS1 M : 28,2% Ras Raf MAP2K1 MAP2K2 Prolifération Survie 7,2% 2,4% 0,5% MAPK3 MAPK1 0,5% Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Fréquence des altérations de la voie des MAPkinases dans l’adénocarcinome bronchique A : amplifications EGFR A : 2,5% A : < 0,5% P P SHC1/2/3 GRB2 A : 10% A : 1% SOS1 A : 3,8% Ras Raf MAP2K1 MAP2K2 Prolifération Survie A : 1% 0% 0% MAPK3 MAPK1 0,5% Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Fréquence des altérations de la voie des MAPkinases dans l’adénocarcinome bronchique M : mutations EGFR M: 14,3% M : 1% P P SHC1/2/3 GRB2 M : 2% M : 1% SOS1 M : 28,2% Ras Raf MAP2K1 MAP2K2 Prolifération Survie 7,2% 2,4% 0,5% MAPK3 MAPK1 0,5% Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Des altérations qui peuvent être redondantes Amplification Délétion homozygote Mutation Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Des altérations qui peuvent être redondantes Amplification Délétion homozygote Mutation Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Fréquence des altérations de la voie PI3K AKT mTOR dans l’adénocarcinome bronchique M : mutations A : amplifications EGFR PTEN M : 2% P P PIP3 PI3Ks M : 15% LKB1 M : 22% AMPK PDK1/2 M : 1% M : 1% AKT1/2 TSC1 M : 4% A : 4% Prolifération Survie NFKB M : 3% TSC2 mTOR M : 6% Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. Des altérations qui peuvent être redondantes Amplification Délétion homozygote Mutation Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Des altérations qui peuvent être redondantes Amplification Délétion homozygote Mutation Imielinski M, Berger A, Hammerman P et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. Conclusion Redondance des altérations génétiques somatiques de ces 2 voies Connexions importantes entre ces voies de signalisation Importance de la caractérisation de ces voies de signalisation pour comprendre les différents mécanismes de résistance et de sensibilité aux thérapies ciblées 14-0358 05/2014 Boehringer Ingelheim France SAS Activation de la voie des MAPKinases, de la voie PIK3CA AKT mTOR centrale dans la carcinogenèse des adénocarcinomes pulmonaires
