Mécanismes moléculaires de l’apprentissage et de la mémoire Apprentissage/Mémorisation Lorsque nous apprenons, des circuits nerveux sont modifiés dans notre cerveau. Ces circuits sont constitués de neurones qui communiquent entre eux par des jonctions appelées synapses. Synapses Neurone Apprentissage/Mémorisation Ces synapses augmentent ou diminuent leur efficacité suite à un apprentissage, facilitant ou pas le passage de l'influx nerveux dans un circuit particulier. Répétition d’un mot pour le retenir Cette nouvelle association durable entre certains neurones formera le souvenir de ce mot. Souvenirs Activité particulière de certains réseaux de neurones ayant des connexions renforcées entre eux…. Apprentissage procédural • Apprentissage associatif : – Conditionnement classique: Pair an unconditional stimulus (UC) with a conditional stimulus (CS) to get a conditioned response (CR) Apprentissage procédural • Apprentissage associatif : – Conditionnement Instrumental : apprendre à associer une réponse à un stimulus – Inclu des réseaux de neurones complexes liés à la motivation. Apprentissage procédural • Ces mémoires procédurales sont testables expérimentalement • Apprentissages Non associatif – Habituation • Apprendre à ignorer les stimuli non importants – Sensibilisation • Apprendre à intensifier une réponse à un stimulus Systèmes les plus simples : les invertébrés. • Avantages expérimentaux des invertébrés : – Petit SNC – Gros neurones – neurones Identifiables – circuits Identifiables – Genetique Simple Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie – Reflexe de retrait des branchies (Gillwithdrawal reflex) – Habituation Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex) stim tactile ou électrique du siphon produit ce retrait Habituation Changements à long-terme dans l’Habituation et la sensibilisation chez l’Aplysie • Aplysie Normale = Un neurone sensoriel donne 1300 terminaisons d’axone. 2800 1300 800 • Aplysie après sensibilisation = 2800 terminaisons • Aplysie après habituation = 800 terminaisons. • Mémoire Changements 19 dans le réseau Simplicité du SNC • 40 neurones innervent le siphon • 6 neurones moteurs pour le retrait des branchies • Les neurones sensoriels sont connectés directement aux motoneurones ou indirectement, via des interneurones. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie – Habituation résulte de changements présynaptique dans le neurone L7 Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie : HABITUATION – La stimulation électrique répétée du neurones sensoriel provoque des PPSE de plus en plus petit en postsynaptique dans le neurone moteur. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie: SENSIBILISATION – La sensibilisation du rèflexe de retrait des branchies implique un autre neurone : L29 via une synpase axo-axonique. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie – 5-HT libéré par L29 en réponse à un choc sur la tête provoque l’activation de l’adénylate cyclase (via une protéine G) dans la terminaison axonale du neurone sensoriel. – L’AMPc est produit et active une protéine kinase A. – La PKA phosphoryle un canal potassium qui se ferme…. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie – La fermeture du canal K+, dépolarise le neurone sensoriel… – Plus de Ca2+ entre dans cette terminaison et donc plus de neurotransmetteur est libéré – Donc, le neurone moteur (en face) sera plus excité. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage Associatif chez l’Aplysie – Conditionnement classique – CS seul ne déclenche pas de retrait des branchies. – US (électrique) : oui – Une fois pairé, CS PUIS US, il y aura association et CS produira seul le retrait des branchies. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage Associatif chez l’Aplysie – L’appariement CS et US cause une plus grande activation de l’adénylate cyclase parce que CS, fait déjà entrer du calcium en tant que tel. Bases neuronales des apprentissages: principes démontrés avec les invertébrés – Apprentissage et mémoire résultent de modifications de la transmission synaptique. – Les modifications synaptiques sont déclenchées par conversion de l’activité neuronale en messager intracellulaire. – La mémoire peut résulter d’altérations des protéines synaptiques existantes.. Mecanisme du conditionnement classique apprentissage Hebbian, ou loi de Hebb Si une connexion synaptique est répététivement active au même moment que le neurone post-synaptique décharge (est actif/dépolarisé) alors il y aura un renforcement de l’efficacité de cette synapse par modifications biochimiques et morphologiques. Modéles d’apprentissages chez les vertébrés : l’Hippocampe • Sa lésion perturbe la mémoire et la mémorisation • Siège de changements synaptiques après apprentissages • Une augmentation de l’efficacité des synapses excitatrices a lieu aprés apprentissages Modéles d’apprentissages chez les vertébrés • Plasticité synaptique dans l’hippocampe – LTP et LTD • Bases de la mémoire déclarative dans le cerveau – Bliss et Lomo (1973 : hipocampe de Lapin) • Haute fréquence de stimulation des afférences excitatrices – Anatomie de l’Hippocampe • Préparation in vitro de tranches coronales d’Hippocampe pour étudier la LTP et LTD. Systèmes plus complexes : les vertébrés Anatomie de l’Hippocampe AMPLITUDE DES PPSE 20 min haute fréquence 60 min Ampli. PPSE (% original) PROTOCOLE DE STIMULATION AXONALE haute fréquence 300 200 100 20 40 TIME (min) 60 80 Bases neurochimique de la LTP: Un antagoniste des RNMDA (APV) bloque l’induction de la LTP, pas son expression La stimulation est à haute fréquence (100 Hz) Long-Term Depression (LTD): L’opposé de la LTP sur le plan électrique et synaptique. La stimulation est à basse fréquence (1 Hz) Eléments de base pour comprendre la plasticité synaptique : effets fonctionnels Haute fréquence ou basse fréquence Récepteurs NMDA et AMPA du glutamate Synpase glutamatergique Neurone post-synaptique Avec une faible activité présynaptique, seulement une partie des R-AMPA est activée, ce qui donne un PPSE faible. Dans ces conditions, les R-NMDA son inactifs malgré la fixation Du glutamate parce que son canal est bloqué par le Mg2+ ambiant. Neurone post-synaptique Une stimulation haute fréquence du neurone présynaptique active beaucoup de R-AMPA et le PPSE alors est grand Ce grand PPSE (forte dépolarisation) lève le blocage par le Mg2+ du R-NMDA Le Ca2+ peut alors entrer dans le neurone postsynaptique via les R-NMDA …c’est ce signal qui va changer la « force » de la synapse LTP ou LTD !!! Traffic de R-AMPA en postsynaptique Haute fréquence LTP Haute concentration en Ca2+ : 5µM Basse fréquence LTD Faible concentration en Ca2+ : 1µM Retrait des R-AMPA de la membrane Activation phosphatase Modèle Vertébré d’apprentissage : Hippocampe et plasticité synaptique – LTP, LTD, et traffic des R-glutamate – – Transmission synaptique Stable : RAMPA sont remplacés et maintenus en nombre constant – LTD et LTP perturbe cet équilibre – Par régulation bidirectionnelle des niveaux de phosphorylation Modèle Vertébré d’apprentissage • LTP, LTD, et traffic des R-Glutamate Bases moléculaires de la mémoire à long terme • Phosphorylation = mécanisme du long terme : Persistence de l’activité des Protéines Kinases – La Phosphorylation maintien les kinases activent • CaMKII et LTP – Hypothèse du “switch” moléculaire Plasticité synaptique : effets structuraux • LTP renforce les synapses existantes et fait “pousser” de nouvelles synapses. Densité Présynpatique Avant LTP Après LTP Stucture synaptique Avant LTP Après LTP Pousse de nouvelles épines dendritiques LTD et LTP coexistent sur une même synapse : plasticité bidirectionnelle • Peut permettre l’inversion d’un apprentissage, ou l’oubli, ou être impliqué dans des apprentissages spécifiques…. •Théorie BCM (Bernstein-CooperMonroe) Bases moléculaires de la mémoire à long terme • Synthèse protéique nécessaire – Plasticité structurale et mémoire • Mémoire à long terme associée avec de la transcription et la formation de nouvelles synapses. • Un Rat dans un envirronnement enrichi montre une augmentation de 25% du nombre de ces synapses. Conclusion • Mémoire et apprentissage – Ont lieu au niveau de synapses – Avec un rôle unique du Ca2+ – Critique pour la sécrétion de NT, la contraction musculaire et toute forme de plasticité synaptique. – Cation chargé ET second messager • Couple l’activité électrique avec des changements à long terme du cerveau.