Hypersensibilités

Hypersensibilités
DFGSM3 UE Revêtement cutané
2016
[email protected]
Les réactions immunologiques
NON SOI
SOI
NATURE
DE
L’ANTIGENE
Infectieux
intra ou extracellulaire
Allogénique
Substance étrangère
inoffensive
Soi modifié
Soi reconnu
comme
étranger
TYPE
DE REACTION
Antiinfectieuse
Rejet greffe
Hypersensibilité
(allergie / intolérance)
Anti-tumorale
Auto-immunité
Hypersensibilité : réponse anormale et excessive face
substance étrangère inoffensive
Les réactions d’hypersensibilité
Définitions
Hypersensibilité
Non liée à une
reconnaissance
spécifique par le
système immunitaire
(TLRs)
Liée à une
reconnaissance
spécifique par le
système immunitaire
Allergie
IgE dépendant
Antigène de
l’environnement
= ALLERGENE
Non IgE
dépendant
Intolérance
Atopie: ensemble de
symptômes associés à une
prédisposition à produire
de fortes quantités d’IgE
L’allergène
– Antigène induisant une réponse allergique
– Le plus souvent individus génétiquement
prédisposés
– Environnement propice
– Protéines des pollens, lait, fruits,
médicaments…
– Allergène majeur et mineur :
(structure reconnue par IgE présentes chez + ou – de 50%
des patients allergiques)
Les réactions d’hypersensibilité
Classification de Gell et Coombs
Type
Médiateurs
I
Hypersensibilité immédiate (symptômes d’apparition rapide)
IgE dépendante : IgE fixées sur basophiles et mastocytes
II
Cytotoxicité déclenchée par la fixation d’un Ac IgG et/ou complément
III
Hypersensibilité semi-retardée
Dépendant des complexes immuns Ag/Ac formées en excès
=> lésions au site de leur formation ou après dépôts dans les parois vasculaires
IV
Hypersensibilité retardée
Action médiée par les lymphocytes T et cytokines
Réaction retardée (> 12h)
Activation
Hypersensibilité de type I
Type
I
Médiateurs
Hypersensibilité immédiate (symptômes d’apparition rapide)
IgE dépendante: IgE fixées sur basophiles et mastocytes
L’hypersensibilité immédiate:
Phase de sensibilisation
Quand ?
In utero
Petite enfance +++
*
3 étapes :
1. Pst par une DC à un LT CD4
2. Différenciation Th2 : Σ IL4, IL5, IL13
3. ↗ Σ IgE par les LB
 Une sensibilisation est nécessaire mais pas suffisante !
Commutation de classe
Agents de la sensibilisation et de la
phase précoce : Les IgE
– Taux sérique normal : ≤ 200 UI/mL (adulte)
– Demi-vie :
– IgE sériques : 2,5 jours
– IgE fixées sur les cellules : 3 à 4 semaines
– Fixation +++ aux Basophiles et Mastocytes
– Pas de passage placentaire, neutralisation,
opsonisation, activation complément ou NK
– Fonctions physiologiques :
– Défense antiparasitaire (helminthes)
Risque d’allergie et taux d’IgE
Sujets avec allergie (%)
% de la population avec les taux d’IgE indiqués
67
20
< 60
60-200
9
3
100
80
60
40
20
200-450
> 450
IgE sérique
(Ul/mL)
Les récepteurs aux IgE
FceRI
• Forte affinité
• Mastocytes tissulaires et basophiles sanguins
• Eosinophiles
FceRII (CD23)
• Faible affinité
• Eosinophiles, cellules de Langerhans,
macrophages et lymphocytes B
L’hypersensibilité immédiate:
Phase effectrice immédiate
Polynucléaire
Basophile
Conséquences fonctionnelles de
l’activation du FceRI
Pontage de 2 IgE par l ’antigène
modifications membranaires
PENETRATION INTRA C. DU CALCIUM
Dégranulation
Activation des P lipides Mb
Libération de médiateurs chimiques dépendant :
- de la membrane (néoformés)
- du granule
(préformés)
- de cytokines
3 actions : vaso active
chimiotactique
cytotoxique
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine
- Médiateur majeur de l’allergie
- Σ par décarboxylation de l’histidine
- 1/2 vie < 10 min
. perméabilité vasculaire
. contraction des muscles lisses
. modulation cytokines infl. : IL-1, IL-6, TNF
- Effet dépend du tissu de synthèse et des
récepteurs locaux
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
1 - L’histamine
Source
Mastocytes
Estomac
Neurones
Histaminergiques
(hypothamamus)
Rc
Site
Effets
H1
Muscle lisse
Bronchoconstriction
Contraction digestives
H1
Endothélium
Vasodilatation
↗ perméabilité
H1
Terminaison sensitives
Douleur
Démangeaison
H2
Muscle lisse vasculaires
Vasodilatation
(Haute dose)
H4
Eosinophiles
Chimiotaxisme
H2
Cellules pariétales
Sécrétion HCL
H1
H2
Post synaptique
(tous neurones)
Eveil
↘ appétit
H3
Présynaptique
neurones hista.
↘ libération histamine
Modulation neurotrans.
Médiateurs préformés (mastocytes-basophiles)
2 - Les protéoglycanes
- Principal constituant : héparine liée à l’histamine
3 - Enzymes
- Tryptase : sérine protéase couplée à l’héparine
- 1/2 vie : 1 à 2 heures
- Induit IL8 par cellules endothéliales
4 - Facteurs chimiotactiques
- Pour l’éosinophile (ECP) ou le PN
Médiateurs néoformés
. Synthèse retardée par rapport à l’histamine (3 à 6h)
. Dérivant des phospholipides membranaires (action PLA2)
. Produits également par d’autres types cellulaires :
- macrophages, éosinophiles, neutrophiles, plaquettes
 endothélium vasculaire
NATURE DES MEDIATEURS NEO FORMES
. PAF-acether (Platelet Activating Factor)
. Métabolites de l’acide arachidonique (eïcosanoïdes)
. Cytokines
Médiateurs néoformés
1 – PAF acéther
. Dégranulation des plaquettes et libération de sérotonine
. Activation de la Σ des dérivés de l’acides arachidonique
(macrophages et PNN)
. Contraction des muscles lisses
. Chimiotactisme des PNN et augmentation adhérence
 Action brève : catalysé en lyso-PAF (inactif)
Médiateurs néoformés
2 – Métabolites de l’acide Arachidonique
. Acide arachidonique dérivé des phospholipides membranaires : action des
phospholipase A2 ou C
lipo oxygenase
Oxydation selon deux voies
cyclo oxygenase
. Cyclo oxygénase
Prostaglandines (PGD2 +++ mastocytes, basophiles)
. Contraction des muscles lisses
. ↗ perméabilité capillaire
Thromboxane A2
. Broncho constricteur
. Activation des plaquettes
. Lipooxygénase
Leucotriènes (LT)
. Chimiotactisme,
. Contraction des muscles lisses
. ↗ perméabilité capillaire
PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
PLA2
PLA2
Lyso PAF
Acyl
Transferase
PLA2 ou PLC
Lipomoduline
(glucocorticoides)
5-CO
PAF
PAF
acetyl-hydrolase
Inhibiteurs
de 5-LO
Acide arachinodique
Aspirine
AINS
5-LO
TxA2
PGG2
TxB2
PGH2 6 keto-PGE1
LTA4
PGI2
Lyso PAF
Acyl Analogue
PGD2
PGE2
PGF2
LTA4 hydrolase
LTC4 synthétase
LTB4
LTC4
 GT
LTD4
Dp
LTE4
Médiateurs néoformés
3 – Les cytokines
Synthèse retardée (> 6h)
Rôle essentiel dans la phase tardive de l ’hypersensibilité IgE
IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, TNF
IL-3 et IL-4  facteurs de croissance autocrine du mastocyte
IL-4  recrutement LT sur site, différentiation Th2
IL-5  stimulation des éosinophiles
TNF  activation des PNN et des monocytes, ↗ adhérence
 Synthèse inhibée par les corticoïdes
Les 2 phases de la réaction
Activation des mastocytes/basophiles => 2 types de médiateurs
• Vaso-actifs : responsables des phénomènes immédiats (min)
• Chimiotactiques : recrutement éosinophiles, macrophages, plaquettes,
neutrophiles, réaction tardive (2 à 4h) se poursuivant plusieurs heures
Mastocytes, basophiles : rôle initiateur
Autres cellules : pérennisation
L’hypersensibilité immédiate:
Phase effectrice tardive
Polynucléaire Eosinophile
Les cellules de la phase effectrice tardive
Les polynucléaires éosinophiles
– 2 signaux principaux : IL5  facteur de croissance
Eotaxine  Chimiokine liant CCR3
– Recrutement autre : PAF-acether, LTB4
– Activation par les IgE fixées à leurs récepteurs (FceRII et FceRI)
– Libération de médiateurs :
• Contenus dans les granules : MBP (protéine basique
majeure), EGP (protéine cationique), EPO (péroxydase),
EDN (neurotoxine)
• Cytokines : IL3, IL4, IL5…
• Médiateurs lipidiques : PAF-acether, leukotriènes
Hypersensibilité de type I et
manifestations cutanées
Immunité de la peau
Interface entre le corps et l’environnement (~2m2)
Barrière physique / mécanique
Couche externe de l’épiderme
Barrière biochimique
Acides gras du sébum
pH acide de la peau
Peptides et protéines anti-microbiens
Barrière biologique
Flore commensale
Cellules de l’immunité muqueuse
Immunité innée
Kératinocytes (sentinelles, PRRs)
Cellules de Langerhans, DC dermiques, pDC
Macrophages
Mastocytes
NKT
T d
Immunité adaptative
LT CD4 auxiliaires
LT CD8 cytotoxiques
LB
Cellules de l’immunité muqueuse
Immunité innée
Kératinocytes (sentinelles, PRRs)
Cellules de Langerhans, DC dermiques, pDC
Macrophages
Mastocytes
NKT
T d
Immunité adaptative
LT CD4 auxiliaires
LT CD8 cytotoxiques
LB
Urticaire
• Les papules ou plaques érythémateuses ou rosées, ortiées,
œdémateuses à bords nets :
– Fugaces (disparaissant < 24 heures)
– Migratrices
– Prurigineuses
• Vasoconstriction au centre de la lésion
Images F. Berard (Lyon) + Hugoweb
Urticaire
• Biopsie lésion urticarienne
– Œdème dermique  Clarté derme superficiel, PNN et PNE
Urticaire
A : mastocyte au repos
B : mastocyte ayant dégranulé
• Cellules clés : mastocytes faciles à activer / pré-activés
– Mécanisme IgE dépendant dans environ 5% des cas (HS immédiate)
– Activation possible par fraction C5a, SCF, substance histaminolibératrice…
• Histamine responsable des symptômes  anti-histaminiques
Urticaire
• Affection très fréquente
(15-20 % de la population est confrontée un jour à cette maladie)
– 30% chronique : tous les jours, > 6 semaines
– 75% femmes
– Adulte
• Prédisposition génétique (liaison HLA B51)
• Peut-être grave !!
– Au niveau bouche / langue (gonflements dus à l’inflammation)
– Œdème de Quincke
Urticaire
Deux types de mécanismes peuvent être en cause :
• Immunologiques (= sensibilisation préalable) :
– hypersensibilité immédiate de type anaphylactique médiée par les IgE
– hypersensibilité par activation du complément
• Non immunologiques (mécaniques, pharmacologiques) :
–  histamine : aliments riches en histamine (fromages) ou histaminolibérateurs (crustacés)
–  inhibition médiateur : œdème angioneurotique (déficit inh. C1 estérase)
– urticaire cholinergique : médiée par la libération d'acétylcholine dans
certaines circonstances (effort, émotion)
Urticaire immunologique : diagnostic
Très faible nombre d'urticaires avec origine réellement allergique
Test in vitro : dosage d'IgE spécifiques anciennement RAST
Test in vivo : Prick-tests ou parfois tests intradermiques (IDR)
Tests de réintroduction en milieu hospitalier.
Après arrêt des anti-H1
Risque de choc anaphylactique
Réalisés que sous surveillance prolongée
Pas pratiqués chez des patients traités par β-bloquant
Urticaire immunologique : diagnostic
Dosage IgE Spécifiques
Prick tests
Images Hugoweb
Urticaire pharmacologique
Principaux médicaments responsables d'urticaire
– β-lactamines
– Anesthésiques généraux (curares)
– AINS, acide acétylsalicylique
– IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion).
– Produits de contraste iodés
Principaux aliments responsables d'urticaire
Poisson • Porc • Œufs • Crustacés • Lait • Tomate • Fraise • Chocolat •
Arachide • Noisette • Alcool • Fruits exotiques • Colorants
Urticaire physique
C'est l'étiologie la plus fréquente des urticaires chroniques.
Déclenchées par des stimulus physiques de la peau.
Confirmées par les tests physiques réalisés après arrêt de tout
traitement antihistaminique (> 4 jours)
–
–
–
–
–
–
Dermographisme
Urticaire retardée à la pression
Urticaire cholinergique
Urticaire au froid
Urticaire solaire
Urticaire aquagénique
A retenir
• Toutes les urticaires ne relèvent pas d'un mécanisme
allergique, ni même immunologique.
• La plupart des urticaires chroniques relèvent d'un
mécanisme non allergique.
• L'origine allergique d'une urticaire aiguë est à suspecter si
les lésions surviennent dans les minutes (ou au maximum
dans un délai de 2 heures) après l'ingestion d'un aliment ou
d'un médicament.
Passé ce délai, l'origine allergique est très peu probable.
Hypersensibilité de type IV
Type
IV
Médiateurs
Hypersensibilité retardée
Action médiée par les lymphocytes T et cytokines
Réaction retardée (> 12h)
Hypersensibilité de type IV
Caractéristiques
– Non transférable par le sérum  indépendante des Ac
– Délai exposition allergène / manifestations > 12h
– Due aux cytokines TCD4 Th1
Action des cytokines
Réponse inflammatoire de type Th1 !
• IL-2
– Activation paracrine et autocrine T  prolifération
– Active la synthèse autres cytokines par T CD4 : IFN-, TNF-
• IFN-
– Induction CMH classe II sur APC, favorise présentation
– Augmentation activité macrophagique in situ
• TNF-
– Action sur endothélium vasculaire :
• Augmentation expression molécules d’adhésion
• Recrutement monocytes, lymphocytes et PNN
Hypersensibilité de type IV et
manifestations cutanées
Eczéma de contact
Due à un haptène (= allergène) : petite molécule, pour la
plupart non immunogènes seules, couplée à une protéine
porteuse (carrier)
Haptènes :
– Métaux (nickel; chrome retrouvé dans cuir et ciment…)
– Antibiotiques locaux : néomycine
– Produits cosmétiques : Baume du Pérou, lanoline,
parabènes…
– Formaldéhyde
Haptènes
Activation par les haptènes
Kératinocytes
ROS : reactive oxygen species
DAMPs: damage associated molecular patterns
Prise en charge des haptènes
DETC : dendritic epidermal T cells = Td présents chez la souris et pas chez l’homme
Mise en place d’une
réaction d’HSR
– Phase de sensibilisation
IL18
• Durée : 2 semaines
• Haptène + protéine endogène
• Induction T Ag spécifiques 
cellules mémoires effectrices
– Réintroduction cutanée
• Activation T mémoires
résidents et recrutés
• Symptomatologie >12h –
plusieurs jours
Eczéma de contact
• Dermite allergique de contact très fréquente
• Lésions initiales au site de contact, puis diffusion
• Vésicule sur peau érythémateuse, contenu liquidien
translucide
• Biopsie : œdème épidermique
Images Hugoweb
Prise en charge diagnostique
• Patch tests (sur dos ou
membres)
• Cupules avec allergène
préparé dans conditions
standard
• 48h de pose
• Lecture 48h, 72h, et jusqu’à
10 jours => microvésicules
confluentes ou suintement
= eczéma
Images F. Berard (Lyon)
Interprétation des patchs
Erythème peu
infiltré
Négatif
+
HSR possible
Vésicules /
érythème très
oedémateux
++
HSR probable
ConfluenceBulles
+++
HSR certaine
Images F. Berard (Lyon)
Intérêt des patchs
• Bonne valeur prédictive positive
– Faux positifs rares
– réaction d’irritation
– sensibilisation excipient ou aluminium des cupules
– Faux négatifs possibles
– occlusion insuffisante,
– peau «hyporéactive » (traitement immunosuppresseur…)
– lecture trop précoce
Traitement
• Dermocorticoïdes +/- photothérapie
• Immunosuppression générale