Hypersensibilités I. Généralités Réponse immunitaire spécifique : Pathogène, RI humorale, cellulaire protection + mémoire MAIS parfois RI peut conduire à des dégradations tissulaires délétère : auto-immunité, hypersensibilité o Emballement, exagération de la vigilance du système immunitaire (=/= auto-immunité qui est un trouble de la régulation de la RI) Vigilance = CPA patrouille de la réponse immunitaire processing (dégradation du pathogène pour pouvoir le présenter) présentation via CMH classe II o Présentation au LT : signal 2 coopération = synapse immunologique o Le devenir du LT dépend de l’environnement en cytokines production d’IL-4 = le LT devient Th2 et le LB devient plasmocyte / réponse à l’INFγ = profil Th4 = LT cytotoxique. La RI doit s’arrêter dans le temps et dans l’espace pour éviter la chronicité et l’attaque d’une zone tissulaire trop importante rôle des Treg qui bloquent la réponse du LT via production IL-10 et TGFβ Hypersensibilité : RI spécifique inappropriée contre des molécules non infectieuses ou RI exacerbée à un Ag donné dommages tissulaires. o Classification en fonction des mécanismes impliqués, de la durée d’apparition 4 types : I, II, III et IV NB : ADCC : cytotoxicité dépendante des Avec II. HS type I - 3 éléments importants dans la réaction allergique : Spécificité envers un allergène Facteurs solubles sérique du patient pré-exposé : IgE (=réagine) Acteurs tissulaires : mastocytes, PNB, PNE - Allergène Non microbien, inoffensif Origine : environnement Protéines ++ (glycoprotéines) : 10-40kDa (petit ++) Résistante aux enzymes protéolytiques Chez individu allergique : induit une réponse humorale à IgE Chez les Ø allergiques : RI très faible à IgG Nomenclature : o 3 premieres lettres du nom latin de l’organisme o Un numéro o Classification en fonction du mode d’entrée dans l’organisme Allergènes : Inhalés : pneumallergènes (acariens, chat, moisissures, graminées …) Ingérés : trophallergènes (arachides par ex) Injectés : venin (guêpe, abeille, frelon …) Professionnels (latex des gants par ex) Médicamenteux : pénicillines, curares, aspirine Principaux pneumallergènes Acariens, pollens de graminées, blattes, phanères d’animaux (chat), moisissures, aliments (farine) - Les différentes atteintes sont corrélées à la dimension des allergènes 20-50µ atteinte ORL (rhinite) : particules arrêtées par la muqueuse 2-10µ atteinte bronches et trachée (asthme) 0,1-2µ atteinte alvéolaire (alvéolite allergique) Les immunoglobulines E Chaîne légère possède 5 domaines : 1 variable et 4 constant plus longue qu’une IgG = seule différence structurale. Site de liaison au FCεRI : dans le domaine Cε3 et à la jonction Cε2-Cε3 FCεRI : partie extracellulaire de la chaîne α, Ecα qui fixe l’IgE. Faible concentration dans le sérum (même chez les atopiques) : 50-100ng/L Résultat en UI standard : 1UI = 2,4ng ½ vie très courte (2-4j) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs (quelques mois). Cellules de l’HS I Cellules FCεRI+ sont les acteurs de l’allergie : mastocytes et PNB, PNE Mastocyte = forme tissulaire du basophile dans le TC (peau, arbre respiratoire, système digestif) Mécanismes cellulaires impliqués : deux phases phase de sensibilisation et phase effectrice - Sensibilisation : 1er contact o Présentation allergène : activation du LT qui produit de l’IL-4 o Le LB est activé pour passer au stade de plasmocyte : grande quantité d’IgE produites o IgE se fixent sur le mastocyte FCεRI = étape de mastocyte sensibilisé - Phase effectrice : 2ème contact avec le même agent déclencheur o Mastocyte reconnaît via les IgE fixés sur ses récepteurs dégranulation par exocytose du stock d’histamine en local = mastocyte activé o Rentre ensuite en apoptose o Histamine, protéases o Rôle ++ de l’IL-4 - Production d’autres facteurs par mécanisme inflammatoire : leucotriènes, PGE, thromboxanes on passe à la chronicité. Récepteurs des IgE Chaîne α : fixe l’IgE Dimère γ (γ2) : porte les domaines ITAM (tyrosine activation molecules) fixation groupement phosphate (phosphorylation) active l’activité tyrosine signalisation intracellulaire dans le mastocyte tissulaire ou le basophile sanguin dégranulation β : rôle Ø encore défini (amplification ?) Médiateurs - Histamine (préformée-précoce) Constituant majeur des granules Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Action via 3 types de récepteurs - - - H1 : contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs aux extrémités présynaptiques H4 : cellules hématopoïétiques de MO Leucotriènes et PGE (néoformés – tardifs) Même type d’effets que l’histamine o Plus tardifs o Plus prolongés o Beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine Cytokines Rôle immédiat inflammatoire : TNFα des mastocytes dans le choc anaphylactique, IL-6, IL-1 Immunorégulateurs : Th2, communication IgE o IL-4, IL-13 : MP, PNE, PNB o IL-3, GM-CSF : MP, PNE o IL-9 : MP Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives o Eotaxine, CXCL8, CCL3, CCL5 : recrutement cellules de l’inflammation, PNB, PNE… Rôle majeur de l’IL-4 à plusieurs niveaux Synthèse IgE Différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 Déterminisme de l’allergie à IgE Hypothèse de manque de régulation rôles IL-10 et TGFβ o Anti-inflammatoires o Bloquent l’action de l’IL-4 sur la commutation de classe : faire produire des IgA et IgG4 +++ o IgG4 : bloque l’activation des mastocytes, PNB et PNE à R-IgE Diagnostic, biologie Interrogatoire : ATCD familiaux et personnels, circonstances déclenchantes NFS : rechercher une HEOS (peu spécifique) Tests cutanés : « Prick test » déterminer l’allergène : Jeunes enfants moins sensibles (optimal : 15-25 ans) Injection intradermique ou application épicutanée Mesure de la réaction inflammatoire locale localisée - Quantification IgE : Tests non spécifiques de l’exploration biologique de l’allergie : dosage des IgE totales Tests spécifiques : o Indications : Confirmation Dépistage : allergie respiratoire ou alimentaire Phatadiop pour pneumoallergènes (sensibilité c’est-à-dire présence ou non à prendre en compte avec les manifestations cliniques) Doute : mettre en place un test de provocation sous surveillance médicale Immunothérapies - Immunothérapie spécifique ITS cure de désensibilisation Voies d’administration : sous-cutanée (historique ++), sub-linguale plus récente mais TTT long Efficacité prouvée : allergies saisonnières (rhinite) aux pollens, moisissures, acariens Pas encore prouvé : animaux (poils chat, chien, cheval) : très peu d’étude et Ø efficacité Immunothérapie pour agir sur l’IgE-R : Ac monoclonaux Omalizumab : Ac humanisé, sse fixant sur l’IgE blocage de l’interaction Ø de sensibilisation des mastocytes o Max 2 injections /mois coûteux ++ III. HS type II Observée quand un Ac (IgM, IgG) circulant réagit avec un Ag absorbé sur une membrane cellulaire (soi) Destruction directe de l’antigène Réactions transfusionnelles - Un groupe donné possède les Ag de son groupe mais les Ac dirigés contre les autres groupes Parfois : on donne du groupe A à un groupe B lors des TTT des leucémies pour reconstituer le stock de CS CD34+ étape de désérythrocytation. Liée à des Ac « naturels » : IgM Réaction immédiate due aux IgM anti-A ou anti-B Activation du complément Hémolyse massive Toxicité liée à la libération de l’Hb du GR Maladie hémolytique du NN - 1ère grossesse : les GR rhésus + du fœtus passent dans l’organisme de la mère rhésus – lors de l’accouchement o Le système immunitaire de la mère produit des Ac - 2ème grossesse : si le 2ème fœtus est Rh+ les Ac anti-rhésus produits vont agresser l’enfant lyse des GR : anémie hémolytique + neurotoxicité (bilirubine) o Mort du fœtus, ou retard mentaux importants o TTT : après 1er accouchement administrer des anti-Rh qui vont éliminer les GR du 1er fœtus et éviter l’immunisation IV. HS type III Liés à la formation de complexes immuns (Ac-Ag) - Lésions tissulaires surtout dues aux chimiotactisme des PNN et au déversement de leurs enzymes protéolytiques Formation des complexes dans les tissus phénomène de type III localisé (phénomène d’Arthus) Formation dans le sang : dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les vaisseaux considérés Synoviales des articulations Artérioles de la peau Glomérules des reins Plexus choroïdes du cerveau V. HS type IV Classée en HS et qualifiée de retardée ou à médiation cellulaire Historique : tuberculose si injection de la tuberculine : inflammation locale / induration, nécrose au bout de 24h à la différence de la primo-infection (3-4 semaines) Mécanismes immunitaires compliqués Phase afférente ou de sensibilisation : Ag capté par CPA passage dans GG présentation au LT mémoire se met en place remonte à l’endroit du contact avec l’allergène Phase effectrice ou efférente Test tuberculinique : - Mettre en évidence la présence des LT dirigés contre le BCG Repose sur l’HS retardée : o Injection tuberculine sous la peau o Vérifier l’état d’immunisation suite à un vaccin BCG Ex : Dermatite de contact ou eczéma de contact - Substances exogènes, application sur la peau HS type IV Manifestations : dermatose inflammatoire, prurigineuse, oedèmes tissulaires Ag : environnement, haptène < 1kDa (alcaloïdes, sels de métaux comme Nickel ou chrome) Manipulation de l’haptène dans le milieu professionnel : o Reconnaissance comme maladie professionnelle indemnisable o Principaux allergènes : Nickel (bijoux), chrome (ciment, cuir), mercure, cobalt Végétaux : artichauts Cosmétiques : teinture capillaire, formaldéhyde (vernis à ongles), rouge à lèvre, crème nivéa Caoutchouc, latex (gants) Médicaments : néomycine, mercure, colophane (sparadrap) Photo-allergènes - Phase de sensibilisation : 15 jours Seconde application : réactivation immunitaire immunité cellulaire Diagnostic différentiel : Dermatite atopique (HS I) = eczéma Dermatoses vésiculaires prurigineuses : herpès, zona, gale, dermatophytie Dermite irritative orthoergique : eczéma (chronologie immédiate, lésions strictement limitées à la zone de contact) Arrêt de travail (maladie professionnelle) Eviction de l’allergène ++ Soins locaux : antiseptiques, assèchement des lésions Si impetignisation (sur-infection) : ATB générale, anti-staph 7j Dermatocorticoïdes : 1/j jusqu’à cicatrisation Anti-histaminiques si prurit important Si mauvaise réponse aux TTT conventionnels : tacrolimus topique immunosuppresseur local Favorable en quelques jours sous TTT TTT :