Neuro SEP Bourque 2017_(copy08)

Myéline, Neuroimmunologie,
Sclérose en Plaques
Pierre Bourque, MD, FRCP
Myéline
• Substance blanche, formée de membranes
cellulaires enroulées et juxtaposées, sans
cytoplasme
SNP: 1 cellule de Schwann / internode d’un seul axone
SNC: 1 oligodendrocyte / 4-12 internodes (différents axones)
Composition de la myéline
70 % lipides (riche en phospholipides et cholesterol) 30 %
protéines
SNC
SNP
Proteine protéolipidique (50%)
P0
Proteine basique de la myéline (30%)
Proteine basique de la myéline (10%)
Glycoproteine associée à la myéline (1%) Autres (PMP 22, etc)
Plusieurs autres protéines en faible
quantité
NB: les différences antigéniques de la myéline du SNC / SNP expliquent
que les maladies auto-immunitaires soient assez spécifiques. Exemple:
SNP: attaque immunitaire des c. de Schwann: syndrome de Guillain-Barré
SNC: attaque immunitaire des Oligos: sclérose en plaques
Potentiel d’action
Fibres myélinisées
• Diamètre 5-15 microns, vitesse 20-100
m/s
• Potentiel d’action au noeud de Ranvier,
transmission rapide du courant au cœur
de l’axone jusqu’au noeud suivant; la
résistance de la gaine myélinique
empêche une trop forte perte de courant
• Regénération d’un potentiel d’action au
noeud de Ranvier suivant : conduction
saltatoire
Démyélinisation: conséquences
• Ralentissement de conduction
• Bloc de conduction (le PA n’est plus
transmis)
• Également: membrane instable, qui
peut parfois générer des potentiels
d’action spontanés « ectopiques »
(ex: paresthésies)
Sclérose en plaques: Définition
• Maladie auto-immunitaire chronique progressive du
SNC: Nerf optique, cerveau, tronc, moelle épinière
• Caracterisée pathologiquement par: infiltrats
inflammatoires, démyelinisation, perte
d’oligodendrocytes et axones
• Apparition et accumulation de déficits
neurologiques successifs dans “le temps et l’espace”
Pathologie
• Microscopie optique:
Infiltration de cellules
mononucléaires
autour d’une vénule
Vaisseau
• Microscopie optique, coloration pour la
myéline (foncé):
Zone de démyélinisation périvasculaire
Zone démyélinisée
Bien que la lésion `classique`est démyélinisante (réversible),
il y a aussi des pertes axonales (irréversibles) avec le temps
Ventricule
Plaques
périventriculaires
• Des régions plus importantes de démyélinisation sont
visibles à l’œil nu (coloration pour la myéline, méthode
de Heidenhain, section du lobe occipital)
Plaques visibles à l’œil nu – coloration Luxol bleu pour la myéline
•Plaques démyélinisées typiques (flèches vertes)
•Plaques “fantômes” (shadow plaques) : régions re-myélinisées (rouge)
Pathophysiologie
• lymphocytes T auto-réactifs apparaissent hors du SNC (Ex: infection
virale ? Génétique favorable)
• traversent la barrière-hémato-encéphalique
• intéraction avec complexe antigène-MHC classe 2-macrophage
• Cytokines, anticorps, complément, macrophages : démyélinisation etc.
Épidémiologie
• Cause principale d’invalidité neurologique chez les < 40
ans
• Prévalence 1/ 500 (Canada)
• Rapport femme / homme > 2:1
• Début de la maladie: 25 ans, typiquement 15-50 ans
– Aussi chez l’enfant
– Cas symptomatiques ou diagnostiqués en fin de vie
• Rare dans les régions tropicales
• La prévalence augmente plus on s’éloigne de l’équateur (sauf pour les régions
polaires)
• Etudes de migration:
– Le risque est lié au lieu géographique de résidence en bas âge (~ < 15 ans)
Facteurs génétiques raciaux
• Prévalence élevée chez les caucasiens:
– Europe: Ecosse, îles Orkney
– EU et Canada
• Prévalence faible chez les africains, asiatiques,
amérindiens.
Génétique familiale et SEP
• Population générale (risque à vie): 0.2 %
– Parent au 1er degré: 3-4 %
– Jumeaux dizygotiques: 3-4 %
– Jumeaux monozygotiques: 38 %
• Plusieurs gènes candidats: MHC (HLA), cytokines,
complément, récepteurs cellules T, composantes de
la myéline, etc
• La génétique n’est qu’un facteur de risque
Evénement déclencheur ?
• Infection virale soupçonnée, jamais prouvée
– Influenza, VHH6, VEB, maladie de Carré (canine
distemper)
• Etudes de l’effet de migration: risque acquis
avant la puberté.
Facteurs étiologiques EXCLUS par les
recherches épidémiologiques
•
•
•
•
•
Transmission entre individus
Transmission par un réservoir animal
Intoxication
Vaccination (la SEP existait avant Pasteur !)
Effet diététique important (graisse animale)
– Une exception: importance préventive de la
vitamine D
Manifestations cliniques
• Sensation: atteinte la plus fréquente; distribution variée
(tête, tronc, membres), engourdissement et paresthésies.
• Névrite optique: éventuellement chez 50 %
• Motricité: faiblesse, spasticité, incoordination
• Fréquence / urgence urinaire, incontinence et dysfonction
sexuelle
• Fatigue
• Manifestations parfois paroxistiques (spasmes musculaires,
névralgies)
• Atteinte cognitive (40 %, tardive), épilepsie (10 %)
Manifestations cliniques
• Signe de l’Hermitte:
paresthésies
provoquées par la flexion de la nuque
(phénomène non-spécifique, qui indique une
pathologie des cordons postérieurs: SEP, def Vit
B12, spondylose cervicale, etc)
• Phénomène de Uhthoff: aggravation du
déficit visuel à l’effort ou à la chaleur.
– Chaleur: accélération des processus moléculaires, y
compris ouverture/fermeture des canaux Na, donc
Vitesse de conduction , mais amplitude des PA ,
donc risque accru de bloc de conduction dans les
régions démyélinisées
Evolution clinique
• Exacerbante – rémittante
(au départ: 85%)
– 5-20% forme bénigne
– 80-90% évolution vers une
forme `secondaire
progressive’
• Primaire Progressive 15%
Inflammation suivie de perte axonale
Stade
Tôt
Tard
Pathologie
Inflammation / démyélinisation
Atrophie, perte axonale
Effet clinique
Récidives
Invalidité
Échelle EDSS :
progression vers l’invalidité
Capacité de marche
10,0 = Décès attribuable à la SEP
9,0 à 9,5 = Complètement dépendant
Confiné à un fauteuil
roulant ou au lit
8,0 à 8,5 = Dépendant pour son entretien personnel
7,0 à 7,5 = Confiné au fauteuil roulant
Marche avec appui
(< 5 mètres)
6,0 à 6,5 = A besoin d’aide à la marche
Marche avec appui
(20 à 100 mètres ou plus)
5,0 à 5,5 = Diminution de la capacité de marche
Marche sans appui (100 à
200 mètres ou plus)
4,0 à 4,5 = Incapacité modérée
Marche sans appui (300 à
500 mètres ou plus)
3,0 à 3,5 = Incapacité légère ou modérée
2,0 à 2,5 = Incapacité minimale
1,0 à 1,5 = Aucune incapacité
0 = Examen neurologique normal
Kurtzke JF. Neurology. 1983;33:1444-1452.
Complètement
ambulatoire
Progression
S
Début
Après 10 ans
85%
4045%
15%
15%
4045%
RRMS
PPMS
SPMS
Adapted from Weinshenker BG et al. Brain. 1989;112:133-146.
(* Similar finding but at almost 19 yrs according to Tremlett H et al. Multiple Sclerosis 2008; 14(3):314-324.)
Pronostic – évolution naturelle de la
SEP sans traitement
• 15 ans après le début de la maladie:
– 20% n’ont encore que des atteintes légères (EDSS < 3)
– 50% ont besoin d’une cane (EDSS  6)
– 10% sont confinés au fauteuil roulant (EDSS  8)
• Facteurs favorables pour le pronostic:
– Début précoce
– Sexe féminin
– Manifestations sensitives
– Peu d’invalidité à cinq ans
– Forme exacerbante-rémittante
Diagnostic de la SEP
• Les critères cliniques (symptômes d’une
poussée, signes localisateurs) demeurent
essentiels
• Dissémination dans le temps et l’espace
• Laboratoire
– IRM (95%)
– LCR (~ 90%)
– Potentiels évoqués (~ 30-70%) … de moins en
moins utilisés
Résumé des critères du diagnostic
• SEP (“definite”, certaine) – règle de 4:
– 2 poussées symptomatiques, signes cliniques de 2 lésions
– 2 poussées, signe clinique d’une lésion et support paraclinique pour
une autre lésion (IRM, potentiels évoqués)
• SEP Probable:
– 2 poussées + 1 lésion ou 1 poussée + 2 lésions
• Traditionnellement, le terme “laboratory supported” est employé dans les
cas ou le LCR est positif.
IRM et SEP
• L’ IRM montre des hyperintensités
multifocales de la substance blanche dans
95% des cas de SEP définie
– Asymétrique
– Forme irrégulière, ovoide ou ronde
– Localisations: périventriculaire, corps calleux,
cervelet, tronc
Dr. Heather MacLean, MD, BSc,
FRCPC Neurology
IRM
IRM
Forme plus avancée de
SEP:régions confluentes
de démyélinisation
Lésions périventriculaires
hyperintenses (blanches)
Lésion hyperintense au
niveau du tronc cérébral
(pont)
CT: très peu sensible
IRM: coupes axiales et sagittales
SEP: l’imagerie pourrait rarement être confondue avec un
processus tumoral (une seule grande région d’œdème)
Liquide Céphalo-rachidien et SEP
• Proteines, glucose, GR: normaux
• GB: légère pléocytose lymphocytaire (5-20/ mm3)
• Présence de bandes oligoclonales: production intrathécale
d’anticorps par un processus immunitaire dans le SNC
(lymphocytes B activés)
– Dans 90% des cas SEP définie
– Attention: autres maladies inflammatoires
et certains sujets normaux (5%)
Potentiels
évoqués
• Enregistrement au niveau
du Cerveau (électrodes EEG)
• Stimulation répétitive , signal averaging
• PE Visuel
– Le sujet regarde un motif de damier alternant.
C’est un examen très sensible si il y a une histoire
de névrite optique (positif > 90%)
• PE Auditif (tonalités répétitives) – peu sensible
• PE Somatosomesthésique (chocs électriques)
Principes du Traitement
• Traiter les poussées
• Traiter divers symptômes
• Prévention
Poussée de SEP
• Apparition rapide, durée jours-semaines (minimum
24 heures, max 12 mois), résolution semaines-mois
(typique: 4-6 semaines)
• Faiblesse
• Engourdissements
• Diplopie, embrouillement
• Vertiges, ataxie
RRMS : IRM mensuel avec Gadolinium
NB: la grande majorité de ces petits foyers
d’inflammation seront aymptomatiques
Traitement de la poussée
• Solumédrol 1000mg IV x 3-5 jours, suivi de
prednisone PO pour 10 jours
• Administration entièrement orale possible
(1250 mg pred x 3-5 jours !)
• Accélère la rémission, ne change pas le
résultat clinique à 1 an
Traitement symptomatique
• Etre attentif aux besoins du
patient
• Grand éventail de symptômes ,
variant d’un patient à l’autre
• Évolution des besoins dans les
différents stades de la maladie
Exemples de traitements symptomatiques
fatigue
Repos ! Aussi: ISRS, amantadine, modafinil
paresthésies
Antidépresseurs tricycliques, carbamazepine
Urgence urinaire
Anticholinergiques, consultation urologique
Impuissance
Viagra, etc.
Spasticité
Benzodiazepines, tizanidine, baclofen
Certains patients bénéficieront de consultations en ergothérapie et
physiothérapie:
• orthèses, cane , marchette, fauteuil roulant
• Evalutation du domicile: barres d’appui, siège de toilette
relevé, passerelle pour fauteuil roulant etc.
Traitement préventif
•
Pour les formes actives récidivantes/rémittantes
–
–
–
•
Au moins une attaque dans la dernière année
IRM qui démontre de nouvelles lésions
Généralement pas pour les formes progressives primaires ou
secondaires
4 agents de première ligne par injection:
– Glatiramer (analogue de la proteine basique de la
myéline)
– 3 formes synthétiques d’interféron-béta
(Betaseron,avonex,rebif)
•
Effets indésirables:
•
•
•
•
Coût ($ 16 - 24 000 / an) – (assurance privée, certains
régimes provinciaux)
Inconfort , réactions cutanées
Syndrome grippal
Efficacités comparables : réduction des poussées de 30%
SEP – Le futur à notre porte !
• Centres d’injections pour traitements
immunomodulateurs (agents biologiques. Ex tysabri
= natalizumab)
• Apparition de médicaments préventifs par voie orale
(fingolimod) – surtout en seconde intention
• Greffe de moelle osseuse (remise à jour du système
immunitaire): toujours à l’état expérimental
Le postulat du Dr Zamboni …
• Engorgement veineux et reflux,
traités par prothèse endovasculaire
veineuse: « procédure de
libération »
• Théorie en voie de disparition !
Clinique de sclérose en plaques
• approche multidisciplinaire
– Infirmière spécialisée, TS,
Physio/Ergo, groupe de support, etc
• expertise locale
• recherche clinique
• coordination des soins entre les
différents intervenants