principes de base de la découverte et du développement d`un

Académie européenne des patients
sur l'innovation thérapeutique
Fabrication d'un médicament :
principes de base de la découverte et
du développement d'un médicament
Généralités
Académie européenne des
patients
sur l'innovation thérapeutique
 Il faut consacrer plus de 12 années et plus d'un milliard
d'euros en moyenne aux activités de recherche et de
développement avant qu'un nouveau médicament soit
disponible pour les patients.
 Le développement de médicaments est une aventure
très risquée.
 Près de 98 % des médicaments qui font l'objet d'un processus
de développement n'atteignent pas l'étape de la
commercialisation.
 Dans la plupart des cas, les bénéfices et les risques mis en
évidence durant la phase de développement sont moins
favorables que ceux de médicaments déjà commercialisés.
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Processus de développement des médicaments
ÉTAPE 1 : découverte (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 Pré-recherche et détermination de l’existence d'un
besoin non satisfait.
 Des chercheurs universitaires et industriels (laboratoires
pharmaceutiques) collaborent avant la découverte afin de
comprendre la maladie.
 La notion de besoin non satisfait fait référence à une
maladie pour laquelle , soit :
 il n'existe pas de médicament adéquat ou
 il existe un médicament, mais certains patients risquent de
développer des effets secondaires inacceptables et ne peuvent
pas le prendre.
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ÉTAPE 1 : découverte (2)
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sur l'innovation thérapeutique
 Le processus de recherche et développement exige
énormément de ressources et d'argent.
 Il existe de nombreux besoins non satisfaits pour
lesquels aucun nouveau médicament n'est en cours de
développement.
 Le processus de soumission et d'approbation
réglementaire doit avoir lieu avant la commercialisation
du médicament.
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ÉTAPE 1 : découverte (3)
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patients
sur l'innovation thérapeutique
 Chaque phase du développement doit faire l'objet d'un
accord concernant le financement (investissement) et les
collaborateurs (ressources) du projet. C'est ce que l'on
appelle une « décision d'iinvestissement » (DI).
 Une fois la DI prise, les activités de la phase de
recherche suivante peuvent commencer. Cet
enchaînement « DI - activité - résultats - DI » se
poursuivent pendant tout le processus de
développement.
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ÉTAPE 2 : sélection de la cible
thérapeutique (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 Les maladies se développent lorsque les fonctions de
l'organisme sont altérées ou ne répondent pas
correctement.
 Pour développer un médicament, il est important de
comprendre en détail (au niveau des cellules) ce qui ne
va pas, afin de pouvoir cibler le processus anormal.
 La cible thérapeutique peut être :
 Une molécule produite en trop grandes quantités qui perturbe de
ce fait le fonctionnement normal de l'organisme
 Une molécule produite en trop faibles quantités ou
 Une molécule dont la structure est anormale
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ÉTAPE 2 : sélection de la cible
thérapeutique (2)
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Cellules, récepteurs et messagers
Facteur de croissance (FC)
Facteur de croissance (FC)
FC
FC
Récepteur du facteur
de croissance
Récepteur du facteur
de croissance
Surface cellulaire
Messager
Noyau
Surface cellulaire
X
Message
bloqué
Noyau
• Le noyau contient le matériel génétique et agit comme centre de
contrôle de la cellule.
• Les récepteurs permettent aux messagers chimiques (en l'occurrence
le facteur de croissance) de communiquer avec le noyau de la cellule,
stimulant l'activité cellulaire.
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ÉTAPE 2 : sélection de la cible
thérapeutique (3)
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sur l'innovation thérapeutique
 Exemple : le cancer
 Un messager chimique se lie au récepteur du facteur de
croissance à la surface de la cellule et un message est généré à
l'intérieur de celle-ci.
 Si le signal n'est pas contrôlé, la croissance cellulaire conduit à
un cancer.
 Le blocage du récepteur des cellules cancéreuses empêche la
transmission du message et la croissance anarchique de ces
cellules.
 Si l'on parvient à bloquer le récepteur des cellules
cancéreuses :
 le message envoyé est stoppé et
 il n'y aura pas de croissance anarchique des cellules.
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ÉTAPE 2 : sélection de la cible
thérapeutique (4)
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sur l'innovation thérapeutique
• Les chercheurs ont souvent du mal à déterminer
précisément l'anomalie ou la cible responsable de la
maladie ; tenter de corriger ces anomalies ne permet
donc pas toujours de traiter la maladie.
• Si c'est le cas, le projet de développement peut se
tromper de cible et en définitive, échouer.
• Il est essentiel, pour la réussite d'un projet, de
déterminer la meilleure cible à étudier.
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ÉTAPE 3 : génération de « têtes de
série »
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sur l'innovation thérapeutique
 Cette étape consiste à trouver une molécule qui interagira avec la
cible. Ce type de molécule est appelé « tête de série ».
 Les têtes de série peuvent être des molécules naturelles ou des
molécules synthétisées (chimiques).
 Les têtes de série peuvent également être des molécules de grande
taille ou des protéines. Ces molécules sont appelées « substances
biologiques ».
 Les tests réalisés sur les têtes de série sont appelés processus de
criblage.
 Les techniques robotisées offrent des possibilités de criblage « à haut
débit », qui permettent de tester rapidement des millions de molécules.
 Une fois les têtes de série générées ou trouvées, le processus peut
être poursuivi à l'étape suivante.
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ÉTAPE 4 : optimisation des têtes de
série (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 Il arrive qu'une tête de série qui a été sélectionnée n'ait
qu'un effet très faible sur la cible thérapeutique. Les
chimistes doivent alors modifier la molécule sélectionnée
afin d'augmenter son effet sur la cible.
 Des éléments sont ajoutés ou supprimés de la tête de série
originale afin d'augmenter son effet, ce qui produit une gamme
de molécules légèrement différentes.
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ÉTAPE 4 : optimisation des têtes de
série (2)
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Optimisation de l'indométhacine en antagoniste puissant du
récepteur CRTH2.
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ÉTAPE 4 : optimisation des têtes de
série (3)
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 Ces molécules modifiées sont ensuite testées afin de
déterminer la structure la plus efficace et la mieux
tolérée par l'organisme (sécurité).
 Les molécules les plus efficaces et les plus sûres
peuvent faire l'objet de tests complémentaires en tant
que « candidat médicament ».
 C'est à ce stade que les données scientifiques et
techniques sur le composé candidat, telles que sa
structure moléculaire et ses effets, sont généralement
enregistrées ou brevetées, afin que le composé soit
protégé en tant que propriété intellectuelle.
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ÉTAPE 5 : tests de sécurité non
cliniques (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 L'étape suivante du processus de développement
nécessite de conduire des tests de sécurité sur l'animal,
qui sont régis par des règles et des réglementations bien
précises de Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL).
 Ces réglementations précisent quelles études doivent
être réalisées et quel type d'animaux doivent être utilisés
pour obtenir des informations raisonnables.
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ÉTAPE 5 : tests de sécurité non
cliniques (2)
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sur l'innovation thérapeutique
 Selon les BPL et les réglementations non cliniques, des
informations doivent être rassemblées sur les effets du
médicament :
 sur l'animal globalement ;
 sur tous les tissus et organes des animaux (études de
toxicologiques systémiques) ;
 sur la capacité des animaux à se reproduire et à se développer
normalement (études toxicologiques sur la reproduction) ;
 sur la peau ou les yeux (études de toxicité locale) ;
 sur les chromosomes et les gènes (études de génotoxicité) ;
 sur la génération de cancers (études de carcinogénicité).
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ÉTAPE 5 : tests de sécurité non
cliniques (3)
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ÉTAPE 5 : tests de sécurité non
cliniques (4)
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sur l'innovation thérapeutique
 Ces études permettent non seulement de déterminer le
profil de sécurité chez l'animal, mais elles fournissent
également des informations importantes sur :
 la façon dont la substance pénètre dans l'organisme
(Absorption) ;
 la distribution de la substance dans l'organisme (Distribution) ;
 la décomposition de la substance par l'organisme
(Métabolisme) ;
 la façon dont la substance est éliminée de l'organisme
(Excrétion).
 Ces différentes étapes sont parfois abrégées en
« ADME ».
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ÉTAPE 5 : tests de sécurité non
cliniques (5)
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 Toutes ces informations sont utilisées pour décider si le
composé candidat peut être évalué dans une première
étude (clinique) conduite chez l'homme et dans
l'affirmative, quelles doses seront utilisées.
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ÉTAPE 6 : preuve de concept du
mécanisme d'action – Études cliniques
de phase I (1)
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 Avant de débuter une étude clinique, une demande
d'autorisation d'essai clinique doit être déposée auprès
de l'autorité nationale compétence.
 L'avis du comité d'éthique doit également être sollicité.
 La sécurité est la priorité absolue ; aucune étude ne peut
commencer chez l'homme sans l'approbation des
organismes suivants :
 Le comité d'éthique interne
 Le comité d'éthique externe
 L'autorité réglementaire externe
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ÉTAPE 6 : preuve de concept du
mécanisme d'action – Études
cliniques de phase I (2)
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sur l'innovation thérapeutique
 Les études sur des volontaires (également appelées
études cliniques de phase I) permettent aux médecins et
aux scientifiques de tester la sécurité du médicament
chez l'homme. Ce sont les études de preuve de concept
du mécanisme d'action.
 Les études cliniques de phase I évaluent si le médicament agit
de la même façon chez les humains que chez les animaux.
 Toutes les informations provenant de l'étude sont
recueillies dans un document appelé cahier
d'observation (CRF).
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ÉTAPE 6 : preuve de concept du
mécanisme d'action – Études
cliniques de phase I (3)
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 Deux éléments sont très importants :
 le consentement éclairé (qui garantit que les participants ont
compris en quoi consiste l'étude et ont accepté d'y participer) et
 l'examen et l'avis du Comité d'éthique.
 La sécurité étant une priorité, la première étude clinique
débute avec une dose unique et très faible du
médicament : cette dose est ensuite augmentée.
 Ces études sont connues sous le nom d'études à dose unique
croissante. Elles sont habituellement suivies d'une étude à
doses multiples croissantes, dans laquelle chaque volontaire
reçoit plusieurs doses.
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ÉTAPE 6 : preuve de concept du
mécanisme d'action – Études
cliniques de phase I (4)
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sur l'innovation thérapeutique
 Les résultats de l'étude sont ensuite analysés et toutes
les mesures de sécurité sont évaluées, notamment :
 Études pharmacocinétiques : action de l'organisme sur le
médicament. La concentration du médicament dans le sang peut
être mesurée, afin de déterminer son Absorption, sa Distribution,
son Métabolisme et son Élimination (ADME).
 Les données pharmacodynamiques : comment le médicament
agit sur l'organisme (« l'effet »).
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ÉTAPE 7 : preuve de concept –
Études cliniques de phase II (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 Si les résultats des études de phase I montrent que le
processus de développement peut être poursuivi sans
danger, l'étape suivante consiste à débuter des essais
cliniques chez des patients atteints de la maladie que l'on
souhaite traiter.
 Deux groupes de traitement sont généralement constitués :
 Un groupe recevant le médicament actif
 Un groupe recevant un médicament qui n'a aucun effet sur
l'organisme (un « placebo »).
 Ces essais sont habituellement conduits chez 100 à
500 patients. Ils sont conçus pour rassembler des données
concernant l'effet du médicament sur la maladie réelle
(« validation de principe »).
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ÉTAPE 7 : preuve de concept –
Études cliniques de phase II (2)
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 Ces études sont habituellement réalisées dans plusieurs
hôpitaux, par des médecins hospitaliers appelés
investigateurs. Il est plus compliqué de conduire une
étude simultanément dans plusieurs centres qu'une
étude dans un seul centre.
 À la fin des études de phase II, le programme aura :
 durée en moyenne 8,5 ans ;
 coûté 1 milliard d'euros, en moyenne.
 Sur 10 médicaments testés en phases I et II, seuls 2 en
moyenne atteindront la phase suivante.
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ÉTAPE 8 : études de confirmations –
Études cliniques de phase III (1)
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 Les études de phase III (études de confirmation) visent à
confirmer l'efficacité et la sécurité d'un médicament dans
une population étendue de patients.
 Toutes les informations recueillies au cours des
précédentes étapes sont utilisées dans la prise de
décisions importantes, parmi lesquelles la formulation
finale du médicament et la dose qui sera testée.
 Les études de phase III peuvent impliquer des milliers de
patients, sont conduites dans de nombreux pays,
nécessitent une très grande expertise afin qu'elles soient
menées efficacement et sont par conséquent longues et
très coûteuses.
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ÉTAPE 8 : études de confirmations –
Études cliniques de phase III (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 C'est toutefois la seule façon d'obtenir une réponse
claire concernant l'efficacité du médicament (s'il a l'effet
souhaité) et sa sécurité (s'il est bien toléré).
 Plus de 50 % des médicaments qui atteignent la
phase III échouent. Le taux d'échec global des projets à
partir de l'étape de découverte est de plus de 97 %.
 Les revenus tirés des quelques médicaments qui
parviennent jusqu'à la commercialisation couvrent le
coût de tous les projets, aussi bien les échecs que les
succès.
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ÉTAPE 9 : soumission réglementaire (1)
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sur l'innovation thérapeutique
 Si les résultats des études cliniques de phase III
montrent un rapport bénéfices-risques acceptable, une
demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM)
peut être préparée.
 Toutes les informations sur le médicament (non
cliniques, cliniques et de fabrication) sont regroupées et
organisées dans un dossier au format prédéterminé. Le
dossier est envoyé aux autorités réglementaires.
 Lorsque l'autorité réglementaire est satisfaite des
résultats (rapport risques-bénéfices), elle donne son
autorisation de commercialisation du nouveau
médicament.
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ÉTAPE 9 : soumission réglementaire (2)
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 Le processus de vérification dure généralement de 12 à
18 mois. La commercialisation du médicament n'est pas
autorisée tant que les autorités réglementaires ne sont
pas satisfaites et ne donnent pas leur autorisation.
 De nombreux pays exigent des études de rentabilité
(coût-efficacité) du nouveau médicament. Ces
documents aideront le gouvernement ou les compagnies
d'assurance, par le biais de groupes d'évaluation des
technologies de la santé (ETS), à émettre des
recommandations et à décider si le médicament doit être
obtenu sur ordonnance et s'il doit être remboursé par le
système d'assurance maladie du pays.
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ÉTAPE 10 : Pharmacovigilance (Suivi
sécurité) pour la mise sur le marché et
après la commercialisation
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sur l'innovation thérapeutique
 Le processus de mise sur le marché nécessite la
communication des informations recueillies sur le nouveau
médicament aux médecins et autres professionnels de santé,
afin qu'ils soient informés de ses effets et puissent le prescrire
dans les cas qu'ils estiment adaptés.
 Toutefois, il faut encore recueillir et analyser les informations
concernant la sécurité du médicament après sa
commercialisation, c'est-à-dire en situation réelle. C'est ce
qu'on appelle la pharmacovigilance.
 Les données des essais cliniques et de la pharmacovigilance
sont nécessaires pour bien comprendre le rapport bénéficesrisques réel du médicament.
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ÉTAPE 10 : gestion du cycle de vie
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 Enfin, le processus de développement continue à
explorer :
 D'autres utilisations (indications) possibles du médicament. Par
exemple, si un médicament était initialement indiqué dans le
traitement de l'asthme, il pourrait aussi être indiqué contre une
autre maladie pulmonaire.
 De meilleurs modes de fabrication et d'utilisation du médicament
(nouvelles formulations). Par exemple, une formulation
spécialement conçue pour les enfants.
 Toutes ces activités sont regroupées sous le nom de
« gestion du cycle de vie ».
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ÉTAPE 10 : autres changements
intervenant dans le cycle de vie d'un
médicament

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Lorsqu'un médicament est mis sur le marché pour la
première fois, il est protégé par un brevet. Ce brevet empêche
les autres laboratoires de commercialiser un médicament
similaire. À l'expiration du brevet ou de protection des
données du médicament, d'autres laboratoires
pharmaceutiques fabriqueront et commercialiseront le même
produit. Ce produit est alors appelé « générique ».
 Un nouveau médicament est habituellement mis sur le
marché en tant que « Médicament vendu uniquement sur
ordonnance ». Ce qui signifie que les professionnels de santé
peuvent superviser l'utilisation du médicament au cours des
premières années. Il peut ensuite être délivré sans
ordonnance. Cela implique une modification du statut du
32
médicament.