Janvier 2013

Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et
immuno-surveillance des cancers
Jean-Luc Teillaud
Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps »,
Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872
[email protected]
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Les AcM utilisés en oncologie et dans le traitement des
maladies auto-immunes/inflammatoires (FDA+EMEA+ Chine)
Parmi les 27 AcM qui sont sur le marché et qui ont généré des
revenus de près de quarante cinq milliards d’Euros en 2012:
-10 AcM sont utilisés pour le traitement de maladies
inflammatoires/auto-immunes (anti-TNFalpha (4), anti-BLyS (1), antiCD20 (1), anti-intégrine a4 (1), anti-IL-6-R (1), anti-IL12/23 (1), anti-IL1beta (1)
-16 AcM sont utilisés en oncologie* (anti-CD20 (4), anti-HER2/neu (2),
anti-EGFR (3), anti-CD52 (1), anti-CD147 (1), anti-VEGF (1), antiEpcam (2, incluant un Ac bispécifique anti-Epcam x anti-CD3), antiCTLA-4 (1), anti-CCR4 (1)
* Le gemtuzumab (anti-CD33), un AcM couplé à l’ozogamycine a été retiré du marché en
* Janvier 2013
2011.
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Le nom générique des AcM à usage thérapeutique
Nom
xxmOmab
Type
Mouse
(souris)
Ex. d’anticorps
muromonab
britumomab
xxXImab
Chimeric
(chimérique)
rituximab
cetuximab
XXZUmab
Humanized
(humanisé)
trastuzumab
alemtuzumab
XxmUmab
Fully Human
(humain)
panitumumab
adalimumab
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en
oncologie : du ciblage des cellules tumorales …
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
… à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
La survie à long terme des patients cancéreux dépend du contrôle
des tumeurs par l’immunité adaptative (“immuno-surveillance”)
(Pagès et al., New Engl J Med, 2005; Galon et al., Science, 2006; Dieu-Nosjean et al., J. Clin. Oncol., 2008)
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en
oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la
modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (I)
Induction d’une immuno-modulation par blocage de molécules
membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle
(CD4, CTLA-4, PD1, PD-L1):
Le cas de l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte associated Antigen 4)
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Cellules
tumorales
Signaux de danger
(HMGB-1…)
Cellule B
Cellule
Dendritique
immature
Cellules T CD4+
et CD8+ mémoire
Phagocytose
des débris
Th1
IFN-γ
?
T CD8+
Activation
CD28
T CD4+
B7.2
(CD86)
PD1
CTLA-4
Macrophage
B7.1
(CD80)
Cytotoxicité
Cytotoxicité
Phagocytose
Inhibition de
l’activation
PD-L1
Ag
présentation
Cellule dendritique
mature
Cellules tumorales
Cellule NK
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Utilisation de l’ipilimumab
pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA-4
CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) (P. Golstein, CIML, Marseille)
(J. Immunol., 1991, 147, 1037)
Molécule induite à la surface
des lymphocytes T CD4+
activés,
inhibant leur activité.
CTLA4
est
un
puissant
inhibiteur
de la réponse T anti-tumorale
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30 janvier 2013
Utilisation de l’ipilimumab
pour le traitement du mélanome métastatique :
ciblage de CTLA-4
Ipilimumab (MDX-010) : AcM (IgG1 humaine) anti-CTLA-4: fixation au domaine
extracellulaire de CTLA4
Mode d’action : bloque l’interaction de CTLA-4 avec les molécules CD80 et
CD86 présentes sur les cellules dendritiques, permettant ainsi leur interaction
avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T CD4+ et participant à
l’activation de la réponse anti-tumorale de ceux-ci.
=> Inhiber l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale!
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Utilisation de l’ipilimumab
pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA4
Indications : Traitement du mélanome avancé (non résécable ou
métastatique) chez les patient adultes ayant reçu un traitement en situation
métastatique.
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30 janvier 2013
Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome
métastatique : un progrès thérapeutique mineur (HAS)
I
L’ipilimumab ± peptide vaccina
(gp100) améliore la survie
globale de patients ayant un
mélanome métastatique
(préalablement traité)
Evénements indésirables:
liés à une activité accrue et
excessive de l’immunité des
patients (dermatite, hépatite,
hypophysite, diarrhée/colite)
Arrêt du traitement chez
10% des patients
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en
oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la
modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (II)
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à longterme? Le cas des anticorps anti-HER2/neu et anti-CD20
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Signaux de danger
(HMGB-1…)
Cellules
tumorales
Cellule B
Cellule
dendritique
Immature
Cellules T CD4+
et CD8+ mémoire
Th1
IFN-γ
RFcγ
?
T CD8+
Capture des
complexes immuns
Macrophage
RFcγ
Activation
IL-2
Cytotoxicité
RFcγ
ADCC /
Phagocytose
Cellule T
CD4+
Présentation
Ag
Cellule dendritique
mature
Cellules tumorales
Cellule NK
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à
long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu et anti-CD20
Cancer Cell, 2010, 68: 160-70
The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both
Innate and Adaptive Immunity
SaeGwang Park, Zhujun Jiang, Eric D. Mortenson, Liufu Deng, Olga Radkevich-Brown, Xuanming
Yang, Husain Sattar, Yang Wang, Nicholas K. Brown, Mark Greene, Yang Liu, Jie Tang, Shengdian
Wang and Yang-Xin Fu
BLOOD, 2010, 116: 926-34
Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular
immune response
Riad Abès, Emmanuelle Gélizé, Wolf Herman Fridman, and Jean-Luc Teillaud
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long
terme : le cas des AcM anti-HER2/neu
HER2/neu (ErbB2) : molécule de la famille ErbB, formant des hétérodimères
avec les autres membres (ErbB3…), impliqués dans la prolifération cellulaire,
et dont la surexpression dans 20-30% des cancers du sein est associée avec
une survie réduite
Trastuzumab : AcM (IgG1 humanisée) anti-HER2/neu : fixation au domaine
extracellulaire juxta-membranaire de HER2/neu
Indications : 1. Cancer du sein métastatique HER2++ (en association avec la
chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients en échec à la chimio- ou
l’hormonothérapie). 2. Adénocarcinome métastatique de l’estomac HER2++
(en association avec la chimiothérapie)
Modes d’action : 1. Inhibition partielle de la croissance des cellules tumorales
(réduction de la cycline E). 2. Inhibition de la réparation de l’ADN. => chimiosensibilisation. 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) via
les récepteurs pour la région Fc (RFcg)
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à
long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu
Après traitement, une infiltration intra-tumorale accrue de leucocytes est
observée chez les patients montrant une rémission partielle ou complète
L’immunité adaptative est essentielle
pour observer l’effet anti-tumoral
du trastuzumab*
* Rag KO = pas de cellules B et T
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à
long-terme : le cas des AcM anti-CD20
CD20 : molécule à 4 domaines transmembranaires exprimé sur les
lymphocytes B (pré-B, matures) (non exprimée sur les plasmocytes et
les lymphocytes pro-B)
Rituximab : AcM (IgG1 chimérique) anti-CD20: fixation à une boucle
extracellulaire juxta-membranaire de CD20 2de gébération: GA101,
ofatumumab, ublituximab…)
Indications : 1. Lymphome Non Hodgkinien (LNH) CD20+ (Lymphome
Folliculaire, LF, Grade III ou IV), LNH agressif diffus à grandes cellules,
et Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B), en association avec la
chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients LF en échec à la
chimio. 2. Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en association avec le MTX.
Effets indésirables : 4% étude PRIMA (n=1009 patients). Les plus
fréquents: infection (bronchite); neutropénie; tumeur secondaire
(carcinome baso-cellulaire)
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à
long-terme : le cas des AcM anti-CD20*
Modes d’action : 1. Induction de l’apoptose des cellules tumorales. 2.
Activation de la voie classique du complément (C1q). 3. Cytotoxicité
cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) et phagocytose via les
récepteurs pour la région Fc (RFcg) (réponse clinique dépendante du
polymorphisme du RFcgIIIa).
Les RFcg sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes
(CPA) (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) qui
permettent le recrutement et l’activation des lymphocytes T
Le traitement par anti-CD20 peut-il induire une réponse immune
adaptative cellulaire à long terme?
* www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1285006/mabthera-ct12242
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
Survie à long terme de souris porteuses de tumeurs CD20+
traitées par AcM anti-CD20 et ré-injectées avec des cellules
tumorales sans traitement additionnel
Réinjection
cellules tumorales
Thérapie initiale
% Survie globale
n=14/17
n=5/7
P < 0,0001
P < 0,0001
AcM
antiCD20
n=0/7
n=0/7
n=0/8
70
Temps (jours)
Injection
des cellules tumorales
J0
90
Ré-injection cellules
tumorales
J70
Souris non traitées
Souris traitées (anti-CD20)
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
n=0/7
110
130
150
Cellules wt CD20-
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013
[email protected]
AAEIP, AUF, Université Paris-Sud
30 janvier 2013