legionellose

LEGIONELLOSE
JR ZAHAR
Service de Microbiologie
CHU Necker Enfants-Malades
La bactérie




Bacille à gram négatif, aérobie stricte
2 à 4 µ sur 0,5 à 0,8 µ
Rarement visible à la coloration de Gram dans les
produits pathologiques
La croissance nécessite:





Du Fer
De la L-cystéine
Une atmosphère riche en CO2
PH à 6,9
Température de 35 °C
La bactérie




Milieu de culture:
BCYE
Durée 3 à 5 jours  10 jours
48 espèces identifiées dont 20 impliquées dans des pathologies humaines
Chaque espèce => plusieurs sérogroupes
La bactérie


Développement intra cellulaire
Réservoir propre : milieu hydrique





Fait partie de la flore aquatique
Isolée en eaux douces
Température variant de 0°-60°C (40°C)
L. pneumophila responsable de 70 à 80 % des
pneumopathies.
L. pneumophila: 15 sérogroupes.
Epidémiologie

1977 pneumonie foudroyante touchant 200 légionnaires  40
décès

Découverte de l’agent bactérien par Mc Dade (CDC)

Evolution sous forme d’anadémies ou de cas sporadiques
Epidémiologie

20 000 cas par an aux Etats-Unis

4 à 15 % des pneumopathies diagnostiquées

4,3 cas par million d’habitants

Incidence variable selon les pays (20 cas /million au
Danemark)
WER,1999, 33,74: 273-280
Distribution of Legionella species and serogroups
isolated by culture in consecutive patients with
community acquired pneumonia: An intenational
collaborative survey





Prospective et rétrospective.
But: déterminer la fréquence des différentes espèces et sérogroupes,
responsable de pneumopathie communautaire.
Isolats: 76% USA, 10.9% Italie, 5.1% Australie, 4.5% Suisse, 3.6%
Nouvelle zélande.
8 espèces, 12 sérogroupes.
L. pneumophila sérogroupe 1
83.9%.
Yu et al ICAAC 2002
Distribution of Legionella species and serogroups
isolated by Culture in consecutive Patients with
community acquired pneumonia: An intenational
collaborative survey.
Species/Seogroups Species%
L pneumophila
Serogroupe(n)
428(91.5%)
serogroupe1
serogroupe6
serogroupe5
serogroupe4
serogroupe3
serogroupe7
serogroupe2,9,13,unk
L longbeachae
L bozemanii
L micadadei
L feeleii
L dumoffii
L wadsworthii,anisa
393
9
6
5
4
3
8
19(4.1%)
12(2.6%)
2(0.4%)
2(0.4%)
2(0.4%)
3(0.6%)
Yu V, ICAAC 2002
Epidémiologie (France)
BEH N°12/2000
Epidémiologie (France)
BEH 30-31/2002
Mode de contamination

Par aérosols de gouttelettes contaminées




Tour aéroréfrigérée
Equipement respiratoire
Cure thermale
Par déglutition?



Plusieurs cas décrits dans la littérature
Ingestion d’eau contaminée
Explique des épidémies chez des opérés du cerveau avec anesthésie
du carrefour
Installations à risques






Bassin d’eau chaude (piscines, jacuzzi baignoire à jets,
hammam)
Équipements médicaux pour traitements respiratoires
Fontaines décoratives
Système de Climatisation
Circuits de distribution d’eau chaude sanitaire
alimentant les douches
Tour aéro-réfrigérantes
Exposition au risque (France)
BEH 30-31/2002
Facteurs de risques et environnement
Etude cas contrôles des FDR d’acquisition d’une
Légionellose Communautaire
CID 1998, 26:426
Facteurs de risques et environnement

FDR d’acquisition d’une légionellose


Diminue de 20% par 0,10 miles distant de la source
Augmente:


De 80% suite à chaque visite à la source
De 8 % pour chaque heure vécue à 0,125 miles de la source
Int J Epidemiol 1999; 28: 335
Facteurs de risques et environnement



But: déterminer les risques domestiques
6 villes italiennes, 146 échantillons d’eau
Résultats:



22,6% des échantillons contaminés
Taux moyen: 1,17 103cfu/ml [25-8,7104 cfu/ml]
Facteurs de risques en analyse multivariée
Emerg Infect Dis, 2004, March; 10, 3
Les risques de transmission

Dépend
 Concentration de légionelles au niveau de la
source
 Dose infectante?
 Seuil admis 103UFC/l
 À moduler en fonction du terrain
 Durée d’exposition à la source
 Facteurs de l’hôte
 Virulence de la souche
Risque et environnement

La multiplication des Légionelles est favorisée par





Une température < 50°C
La présence de bras morts (favorisent la stagnation de l’eau)
La richesse de l’eau en Fer, Zinc et Potassium
Les matériaux utilisés: colonisation moindre pour le cuivre et
maximale pour le PVC
L’élément le plus important est la non circulation de
l’eau
Prévention
Seuils d’alertes
Eau chaude sanitaire
Tours aéroréfrigérées
Seuils d’intervention ?

Chez l’animal la DL50 est de 1.4 105bactéries


Mais 102 bactéries suffisent pour faire une
pneumonie
Toutes les épidémies décrites
Eau > 103 cfu/ml
 Tours aéroréfrigérées 105cfu/ml - 106

Facteurs de virulence

mip pour macrophage infectivity potentiator




Système de sécrétion de type IV





Code pour une protéine de surface de 24-kDa
Indispensable pour l’infection intracellulaire
Mécanismes d’actions inconnus
24 gènes organisés en deux régions (DOT/Icm)
La bactérie utiliserait ces opérons pour délivrer ces facteurs de
virulences
Codent des facteurs responsable de l’assemblage et le transfert de
plasmides
Produirait une protéine qui permettrait de détourner le phagosome de
son rôle principal?
Autres


Jouant un rôle dans la multiplication intra cellulaire (mak, mil, pmi)
LPS, mettaloprotéases, facteurs d’acquisition du fer, cytotoxines
Cycle intra cellulaire
CMR 2002, July: 506
La maladie

2 Formes

La fièvre de Pontiac





La Pneumopathie avec ou sans défaillance




Syndrome pseudo grippal bénin
Durée d’incubation 4 heures à 5 jours
Taux d’attaque élevé (95%)
Guérison spontanée
Durée d’incubation 2 à 10 jours (voire 18 ?)
Taux d’attaque 0,1 à 0,5%
Mortalité de 5 à 50%
Certains patients resteront asymptomatiques
Facteurs favorisants
BEH 30-31/2002
Manifestations cliniques



Variables
Toux simple généralement non productive  SDRA
Signes d’accompagnements








Diarrhées dans 20 à 40% des cas
Hyponatrémie (inconstante)
Cytolyse hépatique
Hypophosphatémie
Myalgies
Confusion
Rhabdomyolyse
Insuffisance rénale
Caractéristiques Générales
69 cas admis en réanimation
•
•
•
•
69 Patients, dont 26 femmes et 43 hommes.
Age moyen 56 ans + 17.
53 Caucasiens, 10 Maghrébins, 6 autres.
36 patients immunodéprimés dont :
- 5 VIH positifs.
- 18 Maladies hémato-cancérologiques.
- 13 Corticothérapie récente.
Legionella vs autre
Legionella
S. pneumoniae
H. influenzae
C. pneumoniae
BGN
Age moyen
(ans)
63
65
62
63
67
Tabagisme (%)
70
59
60
62
50
BPCO (%)
38
50
41
30
56
Alcoolisme
(%)
44
36
42
29
47
ID (%)
44
28
39
36
38
Cancer (%)
33
18
28
36
29
Absent (%)
33
26
26
50
12
Fang GD, Medicine 1990;69:307-16
Legionella vs autre
Legionella
(n=24)
S. pneumoniae
(n=55)
H. influenzae C. pneumoniae BGN
(n=39)
(n=22)
(n=21)
Dyspnée
50
67
66
60
83
Toux
79
94
100
76
90
Expectoration
75
74
87
62
80
Diarrhée
21
4
5
20
5
T > 40°C
21
6
5
5
0
Confusion
22
15
13
38
24
Condensation
33
35
21
32
15
Hyponatrémie
17
13
10
18
14
Fang GD, Medicine 1990;69:307-16
Legionella vs autres CAP
Facteurs démographiques
Analyse univariée
Analyse multivariée
Chest 1998; 113:1195
Localisation pulmonaire

Il n’existe pas d’image spécifique

La Rx ne permet pas d’évoquer le diagnostic

Epanchement pleural rare 20% des patients
Localisations extra pulmonaires
-Souvent liées à une bactériémie (20% des légionelloses
sévères)
-Peuvent survenir plusieurs semaines après la guérison
apparente, mais parfois inaugurales (exemple de la
péritonite)
-Patients immunodéprimés
-Pneumonies graves, souvent fatales
-Rôle de l’eau contaminée (plaie opératoire, ingestion)
Localisations extra pulmonaires








Endocardites
Médiastinites
Abcès cutanés
Fasciites nécrosantes
Myopéricardites
Encéphalites
Colites ulcératives
Pancréatites
CID 2002, 35 (8): 990
J Antimicrob Chem 2003, 51:1119
Méthodes diagnostiques

Culture



Sérologie



IF indirecte ou Elisa
Existe des réactions croisées (Chlamydia, Mycoplasme, Coxiella)
Antigène urinaire



Sur milieu BCYE
Nécessite de 3 à 7 jours
Apparition en 1 à 3 jours
Elimination lente (42 jours)
IF directe


Ac monoclonal
Réaction croisée (Pseudomonas aeruginosa, fluorescens, maltophila, Francisella
tularensis)
Méthodes diagnostiques

Amplification génique par PCR


Matériel: Urines, Sérums, LBA
Gènes amplifiés:



mip
ARN 16S
Région intergénique 23S-5S
Méthodes diagnostiques
J Antimicrob Chemother. 2003 May;51(5):1119-29
Problème de la sérologie
AM J Med 2001; 110:441
Méthodes diagnostiques
BEH 30-31/2002
Thérapeutiques
Difficile de choisir une classe thérapeutique
-Absence de travaux randomisés comparatifs
-Rareté de la pathologie et difficulté diagnostique
-Nécessité de recourir
Aux modèles animaux (cobaye)
Aux avis d’experts
Aux études rétrospectives
Thérapeutiques

Traitement de référence


L’Erythromycine, depuis l’épidémie de Philadelphie
 Moins de décès dans le groupe Eryrthromycine
 Activité intra cellulaire
 Pharmacocinétique favorable
Depuis apparition de nouvelles molécules


Dans la classe des macrolides
Dans d’autres classes
Thérapeutiques
Activité in vitro extracellulaire
azithromycine > clarithromycine > roxithromycine > érythromycine >
dirithromycine et josamycine
Activité in vitro intracellulaire (HL-60)
azithromycine > érythromycine > roxithromycine > dirithromycine >
clarithromycine
Modèle de pneumonie (cobaye)
100 % d’animaux survivants: azithromycine 3.6 mg/kg = clarithromycine 28.8
mg/kg
Conclusion: azithromycine semble être le meilleur
Bonne pénétration intracellulaire
Activité bactéricide
Efficacité clinique prouvée
Raccourcissement possible de la durée de traitement
Meilleure tolérance et moins d’interactions médicamenteuses
Edelstein PH, CID 1993;16:741-9
Dedicoat M, JAC 1999;43:747-52
Thérapeutiques
Activité in vitro extracellulaire
sparfloxacine > ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine, et
lomefloxacine > pefloxacine
Modèle de pneumonie (cobaye)
activité superposable de ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine,
sparfloxacine
Conclusion
A priori pas de supériorité en faveur d’une molécule
Quid de la sparfloxacine?
Edelstein PH, CID 1993;16:741-9
Dedicoat M, JAC 1999;43:747-52
Thérapeutiques (Autres molécules)

Rifampicine:




Excellente activité
Risque de mutants résistants en monothérapie
Problème des interactions médicamenteuses
A utiliser en association et moins de 5 jours

Kétolides:
 Bonne activité in vitro et dans les modèles animaux
 Aucune donnée clinique

Tétracyclines ?
Que choisir ?


En première intention un macrolide ou fluoroquinolone
Moduler le choix en fonction:




Du statut immunitaire
De la gravité initiale?
Des risques écologiques sur le flore commensale
Mono ou bithérapie ?


Aucune donnée clinique
Attention aux interactions médicamenteuses
Patients décédés
ERYTHRO
ERYTHRO + RIFAM
Dournon E, JAC 1990;
7/20 (35%)
5/20 (25%)
Hubbard R, QJM 1993
3/11 (27%)
5/15 (33%)
Que choisir ?
Macrolides




Activité anti inflammatoire
Effet Post antibiotique
Clairance bactérienne
Effets secondaires (flore)
Fluoroquinolones




Activité anti inflammatoire
Effet Post antibiotique
Clairance bactérienne
Effets secondaires (flore)
Thérapeutiques

La durée ? Est à moduler en fonction:
-Du statut immunitaire du patient
-De la gravité initiale
-Des complications initiales et secondaires
-De la réponse initiale au traitement
-De la pharmacodynamie et cinétique de l’antibiotique
utilisé

Les Traitements courts semblent possibles
-Scand J Infect Dis. 1995;27(5):503-5 (3 à 5 jours)
-Clin Infect Dis. 2003 Dec 1;37(11):1475-80 (8 jours en moyenne)
Et les patients graves?


Aucune donnée en faveur de la bithérapie
Existe-t-il une supériorité des quinolones?



Intensive Care Med, 2002 ; 28 : 686-691: Rôle protecteur des
fluroquinolones lors d’une administration précoce (< 8
heures)
Icaac 2001, Torres et al ? Non publié
En cas d’utilisation d’une bithérapie préferer une
association macrolides – fluoroquinolones. JAC 2003, Roig
et al
Recommandations de l’AFSSAPS
Mortalité


Variable selon les études : 5 à 40%
Facteurs de risques:

Retard thérapeutique ?

Gravité à l’admission ( El Biary AJRCCM 1998)
Ventilation mécanique

Age
 Nosocomiale
 Sexe
 Immunodépression
 Insuffisance rénale
 Cancer

Marston Arch Int Med 1994
Mortalité
Terrain:
-Immunodépression.
-Transplantation d'organe.
-Corticothérapie.
-I.rénale / Comorbidité.
Gravité:
- État de choc.
-Ventilation mécanique.
-Extension radiologique.
-EER.
Caractère nosocomial.
Inadéquation de l'antibiothérapie
Perspectives

Au plan fondamental:



Au plan clinique



Prédominance des L pneumophila du sérogroupe I
Facteurs de virulence
Facteurs prédictifs de légionellose
Rôle des autres sérogroupes voire espèces
Au plan thérapeutique


Macrolides ou fluoroquinolones
Place des autres thérapeutiques