Présentation et intérêts cliniques de la pharmacovigilance Staff de

Effets indésirables des
médicaments : détection,
organisation de la
Pharmacovigilance en France
Dr Agnès Lillo-Le Louët
Centre régional de
Pharmacovigilance de Paris-HEGP
Sécurité d’emploi des
médicaments (1)

Les études pré-cliniques sont difficilement
extrapolables à l’homme :
-Faible nombre d’animaux, durée limitée
d’observation
-Différences PK homme/animal
-Impossibilité d’observer certaines manifestations
ou EI (douleurs, hallucinations…)
-Difficulté de reproduire des maladies chez
l’animal
Sécurité d’emploi des
médicaments (2)
Lors des essais cliniques : population traitée ciblée,
« contrôlée », et limitée (nombre et temps)
Au terme des essais cliniques : Connaissance de
l’efficacité du mdt et du profil des Effets Indésirables
(EI)
Population traitée de qq milliers de patients ;
probabilité d’observer EI rares (fréquence 1/500 à
1/50 000)
Sécurité d’emploi des
médicaments (4)

Après mise sur la marché, produit mis à
disposition des prescripteurs ; utilisation sur une
population plus large et moins contrôlée. (âge,
comorbidités, co-mdts)

Nécessité de mettre en place un système de
surveillance des EI.

Évaluation du profil de sécurité du mdt en
situation réelle.
 Interaction réelle Mdt/Population?
Sécurité d’emploi des
médicaments (5)

Nouvelle phase après le développement clinique :
Etudes de post-marketing, études de Phase IV, et
Pharmacovigilance

Peut concerner différents aspects du mdt : dose
utilisée, population traitée…. Et les effets
indésirables (EI) du mdt.
Effet indésirable (1)
Effet de type A (Augmented) ou type 1

En rapport avec une propriété pharmacologique
connue de ce médicament ; dose-dépendant ;
prévisible ; plutôt fréquent ; habituellement non
grave ; en général connu avant la commercialisation.
 Effet décrit, labelled effect
Figurera dans le résumé des caractéristiques du
produit ( RCP) lors de la mise sur le marché.
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet indésirable (2)
Effet de type A (Augmented) ou type 1



Exacerbation de l’effet pharmacologique du
médicament ; augmentation de la concentration
du médicament sur sa cible.
Mauvaise élimination du produit : pathologie
rénale, hépatique, insuffisance cardiaque, âges
extrêmes, facteur génétique.
Sensibilité excessive de la cible au produit.
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet indésirable (3)
Effet de type A (Augmented) ou type 1

Tenir compte des caractéristiques
pharmacocinétiques du produit étudié.

Tenir compte de son index thérapeutique

Tenir compte de la population qui sera traitée.

Exemples : hémorragie/anticoagulant ;
somnolence/psychotropes ; confusion/analgésique central ;
rétention urinaire/atropiniques...
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet indésirable (4)
Effet de type B (Bizarre) ou Type 2

Nouvelle réponse pharmacologique qui n’était pas
prévisible. Hypersensibilité ou idiosyncrasie ; sans
rapport avec la dose administrée ; imprévisible ;
rare ; souvent grave ; en général découvert après
la commercialisation du produit.

H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet inattendu, unlabelled effect.
Dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne
correspondent pas au RCP.
Effet indésirable (5)
Effet de type B (Bizarre) ou Type 2.
 Réactions allergiques / d’hypersensibilité
(classification de Gell et Coombs)
Type I (immédiate); IgE ; choc, angioedème,
urticaire, bronchospasme.
Type II ( cytotoxicité): atteintes hématologiques.
Type III (complexe-immun) Arthus/ maladie sérique
Type IV (médiation cellulaire) dermite de contact
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet indésirable (6)
Effet de type B (Bizarre) ou Type 2.
 Facteurs génétiques.
- Déficit en G6PD ; Porphyrie ; hyperthermie
maligne ; QT long congénital.
- Risque néphrotoxicité /pénicillamine  HLA B8 et
DR3
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Effet indésirable (6)
Effet de type C (Chronic)
Changements adaptatifs ; phénomène de rebond ;
autres effets à long terme.
 tolérance ; rebond.
Effet de type D (Delayed)
Carcinogenèse ; effets en rapport avec la fonction
de reproduction (fertilité); tératogenicité ; effets sur
le fœtus pendant la dernière partie de la
grossesse ; allaitement.
H E GP
HOPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
C.R.P.V.- H.E.G.P.
Pharmacovigilance (1)



Terme repris en langue anglaise (Post Marketing
surveillance, Pharmacosurveillance)
Ensemble des techniques d’identification,
d’évaluation et de prévention des risques d’effet
indésirable des médicaments
En France, elle s’exerce sur les médicaments
Après délivrance d’une AMM, d’une ATU
Homéopathie, Insecticides, acaricides et
produits pour lentilles de contact
Pharmacovigilance (2)

la notification spontanée :
Surveillance passive par regroupement des
cas d’EI survenant à l’échelon d’un territoire

Avantages
Faible coût,
Surveillance indéfinie dans le temps
Suivi de tous les mdts, dans les conditions
normales d’utilisation
Pharmacovigilance :
Le signal


« Un des rôles de la PV est d’alerter sur les
risques potentiels d’un mdt : détection/
génération d’un signal,
« Information sur une relation possible entre
un médicament et un effet indésirable, la
relation étant inconnue ou mal documentée
à ce jour »
Pharmacovigilance (3)

Limites de la notification spontanée :
Sous-notification (nouveauté du produit,
facilité du diagnostic de l’EI, marketing..)
Exhaustivité du recueil
Représentativité des cas
Connaissance de la population exposée
Permet de générer un signal d’alerte
Pharmaco épidémiologie (1)

Application de méthodes épidémiologiques
à l’étude des médicaments (efficacité,
risque, usage)

Épidémiologie descriptive :
Surveillance passive ; notification
spontanée

Épidémiologie analytique :
Surveillance active ; cas/témoins, études
ciblées….
Pharmaco-épidémiologie :
Registre (1)

Enregistrement continu et exhaustif des cas
d’une pathologie donnée, dans une région
géographique donnée (cancers,
malformations, aplasies médullaires)

Deux impératifs : définir la pathologie et
avoir accès à toutes les sources
d’information.
Pharmaco-épidémiologie :
Registre (2)




Exemple du registre français des
neutropénies constitutionnelles, constitué
en 1994 avec un objectif de PV (utilisation
du G-CSF).
Inclusion de 231 patients depuis 1994.
5 Rapports transmis depuis, le dernier
datant de juin 2004.
Conclusions disponibles 10 ans après la
mise en place.
Pharmaco-épidémiologie :
Cas-témoins (1)





Cas-témoin niché dans une cohorte (base
GPRD) entre le 01/01/93 et le 31/12/00
Cas = patients SEP
Date index = date des premiers symptômes
10 témoins par cas TAS et appariés (âge,
sexe, médecin, date de prise en charge)
Exposition à un vaccin : VHB, tétanos et
grippe
Hernan MA, Neurology 2004
Pharmaco-épidémiologie :
Cas-témoins (2)



La fréquence d’exposition au vaccin contre
le VHB dans les 3 années précédant
l’apparition des premiers symptômes a donc
été comparée entre les 163 cas (6.7%) et
1604 témoins (2.4%)
OR de 3,1 [1.5, 6.3]
Aucun risque n’est associé à une
vaccination préalable contre le tétanos (OR
= 0.6 [0.4, 1.0]) ou la grippe (OR = 1.0 [0.5,
2.0]).
Bases Réglementaires de la
Pharmacovigilance en France :
Historique
Thalidomide
-AMM en 1957 en Allemagne; dans 46 pays en 1960
-Utilisé comme sédatif léger et traitement nausées et
vomissements / femmes enceintes
-Effet tératogène : malformations congénitales chez des
milliers d’enfants (phocomélies)
1973 : Système de surveillance des EI médicamenteux
en France
1976 : Arrêté du 2 décembre sur l’organisation de la PV
1995 et 2004 : décrets organisant la PV
Pharmacovigilance (2)





Décret 95-278 du 13 Mars 1995 relatif à la PV
Décret 95-566 du 6 Mai 1995 relatif à la PV des
MDS
Décret 2004-99 du 29 Janvier 2004 relatif à la PV
Loi 2002-303 du 4 Mars 2002 relative au droit des
malades
Loi 2004-806 du 9 Août 2004 relative à la santé
publique « tout professionnel ou établissement de santé
ayant constaté la survenue d’une infection nosocomiale ou
tout autre évènement indésirable grave lié à des soins
réalisés lors d’investigations, de traitements ou d’actions de
prévention, doit en faire la déclaration à l’autorité sanitaire
compétente »
Médicament
Produit ou substance destinés à traiter une
maladie ou un symptôme


Vaccins, produits de contraste et autres
agents utilisés pour établir un diagnostic, les
solutés de perfusion, les médicaments
dérivés du sang humain, les contraceptifs
oraux, les traitements prophylactiques, les
traitements homéopathiques
Après obtention d’une AMM, d’une ATU
Système National de
Pharmacovigilance
Centralisé pour les décisions administratives et
politiques
 Afssaps (Agence Française de sécurité sanitaire des
produits de santé)
Décentralisé pour les missions d’évaluation
 Réseau de 31 CRPV (Centres régionaux de
Pharmacovigilance) coordonné par l’unité de
Pharmacovigilance de l’Afssaps
Basé sur la notification spontanée
Système National de
Pharmacovigilance (2)
 Un des 31 CRPV :
-Documente et valide les données transmises par un
professionnel de santé
-Établit relation de causalité entre prise médicamenteuse et
manifestation indésirable (Méthode française d’imputabilité)
-Saisit les observations dans la base nationale de
Pharmacovigilance, située à l’Afssaps
 Données issues des CRPV sont centralisées et évaluées
au sein d’un groupe de travail = Comité technique de
Pharmacovigilance
Système National de
Pharmacovigilance (3)
Comité technique :
-Représentants de tous les CRPV, de
l’Afssaps, de l’Inserm, de la DGS et de la
DHOS
-Coordonne et évalue les enquêtes de
Pharmacovigilance
-Donne un avis sur le risque médicamenteux
-Transmet ses conclusions à la commission
nationale de Pharmacovigilance.
Système National de
Pharmacovigilance (4)
 Commission nationale de Pharmacovigilance :
-Cliniciens, toxicologues ou pharmacologues,
pharmaciens, représentants de l’industrie
pharmaceutique, experts en pharmaco-épidémiologie
-Représentants des associations de malades et un
représentants des associations de consommateurs
(Décret 2004)
-Évalue le rapport bénéfice/risque du médicament
-Propose au Directeur Afssaps / Ministre santé les
mesures nécessaires pour prévenir ou faire cesser le
risque d’EI
Système National de
Pharmacovigilance (5)
Mesures prises par l’Afssaps, en relation avec
le/les laboratoire(s) titulaire(s) de l’AMM du/des
produit(s) :
 Modifier les conditions d’utilisation du produit :
modification de l’information médicale, intégrée dans le
Résumé des caractéristiques du produit (Précautions
d’emploi, Mises en garde, contre-indication….)
Informer sur le médicament : envoi d’une lettre
d’information aux prescripteurs, Communiqué de presse
Restreindre les conditions d’utilisation du produit :
prescription « réservée »
Retrait du produit
Qui déclare en Pharmacovigilance ?
 médecins
 chirurgiens-dentistes
 Professionnels de santé
 Particuliers +++
 pharmaciens
 sage-femmes
Missions :
- Obligation de signalement immédiat, de tout effet
indésirable grave ou inattendu aux C.R.P.V.
- Répondre aux demandes concernant l’effet
indésirable présumé ; conserver les documents.
- Coopérer avec les structures de PV.
Effet indésirable :
Critères de GRAVITÉ
1.
2.
3.
4.
5.
Décès
Mise en jeu de façon immédiate du
pronostic vital
Entraînant une invalidité ou une
incapacité importantes ou durables
Provoquant ou prolongeant une
hospitalisation
Se manifestant par une anomalie ou une
malformation congénitale
Direction AFSSAPS
Évaluation du risque
Émission d’un avis
CNPV
Analyse des informations
Préenquête de surveillance
Enquête nationale
CTPV
PV
Industrielle
Prise de décision/avis émis
Communication médias
CRPV
Recueil des notifications
Imputabilité/Archivage
Formation/Information
Professionnels de santé
Quoi déclarer à la
Pharmacovigilance ?
En pratique, ce qui doit inciter à notifier est :
– La gravité de l’effet
– Son caractère nouveau et / ou inattendu
– La « gêne » thérapeutique engendrée
QUELQUES EXEMPLES
1- Extrapolation des données
animales à l’homme
Ténofovir et atteinte rénale





Patient de 59 ans, VIH+ connu depuis 1989.
Nouveau Tt anti-rétroviral entre mai et juin 2002
en raison d’un échec.
Association de Viréad® (ténofovir) en ATU ; avec
ritonavir, atazanavir, ddi.
Dans le mois suivant le début du Tt, élévation de la
créatininémie, avec HTA amaigrissement,
protéinurie. PBR lésions tubulaires et interstitielles
inflammatoires.
Bilan étiologique exhaustif négatif.
Arrêt du ténofovir et amélioration progressive de la
fonction rénale.
Ténofovir et atteinte rénale (2)





Imputabilité probable du ténofovir
Atteinte rénale particulière (atteinte tubulaire avec
troubles métabolisme P Ca).
Recherches bibliographiques ; analogie avec
produits de la même classe (adéfovir ; cidofovir
en particulier) et données animales pour le
ténofovir.
Effet inattendu en 2002 (produit en ATU)
Information disponible depuis ; produit a obtenu
une AMM ; chapitre RCP et lettre d’information aux
professionnels de santé (juillet 2003).
QUELQUES EXEMPLES
2- Effets indésirables rares non
détectés lors des essais cliniques
Enquête Nationale sur les atteintes
tendineuses avec les statines (1)
-
30/04/1998 : point présenté au CTPV
 surveillance de ces EI
22/04/1999 : enquête officielle de PV ; notifications
spontanées des laboratoires et des CRPV
- 9 laboratoires pour 5 molécules ;
- 115 cas de tendinopathies analysés :
-
Patients 70% H ; 50 ans
50% cas tendon d’Achille ; 22 ruptures ; 28 dossiers graves
50% des patients ont au moins un facteur de risque
¼ cas lors 2 1ers mois Tt ½ lors des 1ers six mois.
- Incidence évaluée ~ 1/77 000 [1/94 000 à 1/65 000]
Enquête Nationale sur les atteintes
tendineuses avec les statines (2)
Discussion:
- Données épidémiologiques sur les tendinopathies
- Manifestations tendineuses des hperlipidémies
familiales
(11 à 25% ; tendons d’Achille, doigts..; xanthomes ;
apparition progressive )
- Tendinopathies liées à d’autres molécules :
Fluoroquinolones, Acide isotrétinoïque, Corticoïdes
intra-articulaires
Conclusion:
- Cas rapportés avec toutes les statines, cas bien
documentés, certaines avec R+, gravité
 Modification du RCP « exceptionnellement… »
QUELQUES EXEMPLES
3- Effets indésirables liés à la
pharmacodynamie
Coxibs (1) : Pharmacodynamie
Phospholipides membranaires
PLA2
Coxibs
Acide arachidonique
Cox-1
Constitutive
 AINS classiques 

Cox-2
Inductible,
exprimée au niveau des sites inflammatoires
et cellules de l’inflammation
PG, dont Thromboxane A2
PG, dont PGI2
Gastro-protection, hémostase,
hémodynamique rénale
 Fièvre, douleur
Inflammation
Risque de déséquilibre :
Thromboxane A2 / PGI2
Vasoconstriction / Vasodilatation
Pro-agrégant plaquettaire / Anti-agrégant plaquettaire
Coxibs (2) : Essais cliniques avant AMM
 Diminution du risque de complications
gastro-intestinales graves (perforations,
ulcères, saignements)
Incidence brute
Placebo
Célécoxib
14 EC, Arthrose,
PR, ttt < 6 mois
0
0.03%
0.33%
0.9%
0.9%
1.6%
Rofécoxib
8 EC, Arthrose
< 4 mois
Coxib
AINS (Naproxène,
Ibuprofène,Diclofénac)
Coxibs (3) : Essais cliniques après AMM




SUCCESS
VIGOR (rofécoxib)
CLASS (célécoxib)
 confirment amélioration
tolérance digestive vs AINS
Mais : augmentation du risque
cardiovasculaire sous Rofécoxib dans
l’étude VIGOR (pas dans l’étude CLASS):




Rofécoxib 50 mg vs Naproxène 1000 mg,
8076 patients inclus (patients sous aspirine exclus)
IDM : Rofécoxib (0,4%) vs Naproxène (0,1%)
Accident CV : OR = 2.38 [1.39 – 4.00], p=0.002
Interprétation : pas de traitement associé possible par aspirine chez
des patients devant bénéficier d’une prévention par aspirine
Coxibs (4) : Pharmacovigilance et
Pharmacoépidémiologie


Pharmacovigilance : Profil d’EI qualitativement similaire à celui des
AINS, cibles : TGI, Rein, Peau (célécoxib, valdécoxib, parécoxib)
Pharmacoépidémiologie sur le risque cardiovasculaire :
 Comparaison incidence IDM par rapport à Population non traitée :
Population de référence = 0.52%, Rofécoxib = 0.74%, Célécoxib = 0.8%
(Mukherjee D, JAMA 2001)
 Cohorte (Médicaid), incidence des pathologies coronaires graves,
Rofécoxib > 25 mg, nouveaux utilisateurs OR = 1.93 [1.09 – 3.42] (Ray
WA, Lancet 2002)
 Cas-témoin niché dans une cohorte (Médicare), hospitalisation pour
IDM : Rofécoxib vs célécoxib OR = 1.24 [1.05 – 1.46] (Solomon DH, Circulation
2004)
 Cohorte rétrospective, hospitalisation pour IC congestive,
Rofécoxib OR = 1.8 [1.5 – 2.2] (Mamdani M, Lancet 2004)
Coxibs (5) : Retrait mondial du rofécoxib

Fin septembre 2004, les laboratoires Merck arrêtent
la commercialisation du rofécoxib au niveau mondial
 Analyse intermédiaire des résultats d’un essai clinique
rofécoxib à 25 mg/j versus placebo dans la polypose colique
avec doublement du risque d’événements cardiovasculaires
sous rofécoxib au delà de 18 mois de traitement

Décembre 2004, arrêt prématuré d’un essai clinique
avec célécoxib
 Analyse intermédiaire des résultats d’un essai clinique
célécoxib à 400 à 800 mg/j versus placebo dans la
prévention de la polypose colique avec augmentation du
risque d’événements cardiovasculaires sous célécoxib au
delà de 24 mois de traitement
Coxibs (6) : Gestion du risque

Respect des indications et de la posologie
 Durée de traitement = Manifestations
symptomatiques
 Evaluation du risque cardiovasculaire : à
éviter en cas d’antécédents cardiovasculaires
 Poursuivre les traitements concomitants
antiagrégants plaquettaires pour la
prévention du risque cardiovasculaire
QUELQUES EXEMPLES
4- Pharmacovigilance
Suivi national du Losartan (1)
1er ARA II commercialisé (1995 en France).
 Enquête officielle de Pharmacovigilance sur
l’ensemble des EI rapportés aux CRPV et au
Laboratoire MSD, sur le territoire français
entre 1995 et juin 2000.
 Analyse des dossiers, classification par
classe-organe, imputabilité.
 Présentation au CTPV, à la CNPV (11/2001).
 607 cas retenus /752 cas transmis.

Suivi national du Losartan (2)
Principaux résultats :
- 20% d’EI cutanés (éruptions, prurit)
- Angiœdèmes
- Toux++ dans les 2 mois suivant le début du tt
; 50% de ces patients ont un ATCD de toux
sous IEC.
- Insuffisance rénale, hypotension : âge
retrouvé comme facteur de risque.
- Autres EI : troubles digestifs ; pas d’EI
hépatiques ni hématologiques.
 Mise à jour de l’information médicale

Intérêts pour le patient
Bénéfice individuel :
- Eviter la récidive  choc anaphylactique à l’Augmentin®
- Auto-surveillance  notices patient
Bénéfice collectif :
– Accès à l’information médicale (notices patient)
– Education et sensibilisation du patient
 prise de conscience que toute prescription
médicamenteuse comporte un risque
 impact espéré sur l’automédication et la demande
médicamenteuse
Intérêt pour le clinicien





Obligation légale
Caractère médico-légal : Preuve de la
déclaration par le médecin (qui a un rôle
d’information ). Protection.
Retour d’information :
Déclaration = outil de centralisation,
redistribution et mise à jour du savoir médical
Outil de formation continue.
Travail de recherche, publications.
Intérêt pour le système de santé
Evaluer :
-
les nouveaux effets  Tendinopathies / FLQ
des facteurs de risque  âge/rein/HBPM
Détecter le risque :
-
«signal »  1994 : VHB et SEP
Retirer un médicament du marché :
-
anorexigènes et HTAP
cérivastatine et rhabdomyolyse
Enquête Nationale des CRPV sur les
Hospitalisations liées à un EI
Hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux :
3.19% (IC 95% : 2.37%-4.01%)
- Incidence plus élevée chez les patients âgés (4.1%)
- Effets gastro-intestinaux plus fréquents (27%)
- Médicaments : anticoagulants oraux.
Durée moyenne d’hospitalisation : 9.7 + 9 j (/8.4 j)
(soit 134 159 admissions/an et 1 285 256 j hospitalisation)
Coût moyen séjour pour EI : 16 514 Frs
 Extrapolation au niveau national : 2.2 milliards de Francs,
soit 1.2 % dotation globale hospitalière 1996.
(BMJ, 2001)
Facteurs évocateurs d’un EI








Événement imprévu/ patient, pathologie
Pas de symptômes avant la prise du mdt
Relation exposition, type EI
Réintroduction positive,
Disparition de l’EI à l‘arrêt
Relation avec la pharmacodynamie du mdt
EI similaire avec des mdts de même classe
EI en rapport avec des toxicités in vitro ou chez
l’animal
Trontelle A, NEJM, sept 2004
Conclusion
Surveillance des EI nécessaire : poids des
EI dans le système de santé,
 Utilisation de toutes les données disponibles
(pré-clinique, clinique et post-AMM)
Participation de tous les acteurs de santé
 Difficulté d’utilisation des données issues de
la NS // Coût et complexité des études
épidémiologiques
 Deux dimensions : individu, population.
