Faut il traiter les CIN2 :X.CARCOPINO

FAUT-IL TRAITER LES CIN2 ?
Xavier Carcopino
*Service de Gynécologie Obstétrique
Unité de colposcopie
Hôpital Nord, Marseille
[email protected]
UNE PROBLEMATIQUE SIMPLE
•  Age moyen diagnostic CIN (Marchetta 2009)
- 1989 - 35,5 ans
- 1994 - 31,5 ans
- 2004 - 29,7
•  Age de la première grossesse (INSEE 2009)
CIN 2+  TRAITEMENT : LLETZ, conisation, laser…
POUR OU CONTRE…
Pour le traitement
- Risque de progression
- Risque de « perdus de vue »
- Risque de sous-évaluation
initiale
Contre le traitement
- Morbidité obstétricale et
périnatale des traitements
- Fertilité ?
- Risque de sténose cervicale
- Risque de cancer très faible chez
la femme jeune
EFFICACITE DES DIFFERENTES
METHODES THERAPEUTIQUES
Surgery for intraepithelial neoplasia.
Martin-Hirsch PL, Paraskevaides E & Kitchener H. Cochrane Library 2002.
• Méta-analyse
• 23 EPR
AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE ENTRE TOUTES
LES METHODES EXISTANTES QUEL QUE SOIT LE
GRADE DE LA LIE
DES PERFORMANCES EQUIVALENTES…
Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia.
Soutter et al. Lancet, 1997.
Laser vaporisation
Gateshead
Aberdeen
Sheffield
Cold coagulation
Dundee
Laser cone
Gateshead
Loop diathermy
Gateshead
Total
No of
womanyears
No of
Invasive
cancers
Cumulative rate
Of invasive cancer
per 1000 women
Rate of invasive
cancer per 100000
women-years (95% CI)
14 035
15 436
398
13
5
1
8.9 at 8 years
2.9 at 10 years
4.6 at 4 years
93 (49-158)
32 (10-76)
251 (6-1400)
8991
6
7.5 at 8 years
67 (25-145)
1118
1
3.3 at 5 years
89 (2-498)
4721
44 699
7
33
6.5 at 5 years
5.8 at 8 years
148 (59-305)
75 (52-104)
Pas de différence significative
MORBIDITE OBSTETRICALE
Kyrgiou Lancet 2007
• Conisation chirurgicale
-  acc prématuré: RR=2.59 (95% CI 1.8-3.72)
-  petit poids naiss: RR=2.53 (95% CI 1.19-5.36)
-  césarienne: RR=3.17 (95% CI 1.07-9.4)
• RAD
-  acc prématuré: RR=1.7 (95% CI 1.24-2.35)
-  petit poids naiss: RR=1.82 (95% CI 1.09-3.06)
-  RPM: RR=2.69 (95% CI 1.62-4.46)
• Vaporisation laser pas d’association significative
HAUTEUR DE LA
RESECTION & ACC PREMATURE
Kyrgiou Lancet 2007
 10 mm
> 10 mm
VOLUME DE LA
RAD & ACC PREMATURE
Khalid et al. BSCCP Meeting 2009
Incidence Acc Préma augmente significativement avec :
- Volume de résection  6 cm3 : RR Acc Préma = 3.17 (IC à 95 % : 1.56-6.38)
- Hauteur de résection  12 mm : RR Acc Préma = 3.05 (IC à 95 % : 1.37-7.0)
Pas d’influence significative de :
- La sévérité de la CIN
- Du délai traitement-grossesse
MORBIDITE PERINATALE
Arbyn BMJ 2009
• Conisation chirurgicale
-  mortalité périnatale: RR=2.87 (95% CI 1.42-5.81)
-  prématurité severe : RR=5.33 (95% CI 1.63-17.4)
-  poids naissance <2000g: RR=2.86 (95% CI 1.37-5.97)
• RAD / Vaporisation laser / Cryothérapie non significatif
• Thermocoagulation
-  mortalité périnatale
-  prématurité severe
-  poids naissance <2000g et <1500g
DES CONSEQUENCES INCERTAINES
SUR LA FERTILITE…
• Effet indésirable jamais démontré
• Données contradictoires
(Weber et al. 1979, Bigrigg et al. 1994, Turlington et al. 1996, Spitzer et al. 1995)
• Conisation chirurgicale haute+++
SUIVI COLPOSCOPIQUE
Nouvelle ZT après RAD
Sténose de l’orifice cervical après RAD
Colposcopie satisfaisante
Colposcopie insatisfaisante
CONISATION CHIRURGICALE :
Suture hemostatique vs. pas de suture
Suivi colposcopique
Gilbert
Meta-analyse
0
0.1
Pas de suture
1
10
100
Suture
SUIVI POST RAD
Paraskevaidis Obstet Gynecol 2001
Limiter la cautérisation, en particulier autour du
nouvel orifice cervical…
•  Probabilté colposcopie satisfaisante
•  Sténose cervicale
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE
LA COLPOSCOPIE
Mitchell Obst & Gyn 1998
Seuil
diagnostic
Performances diagnostiques
Sensibilité
Spécificité
LIEBG
96 %
48 %
LIEHG
85 %
69 %
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE
LA COLPOSCOPIE
Mitchell Obst & Gyn 1998
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE
LA COLPOSCOPIE
Cantor Obst & Gyn 2008
Performances diagnostiques
Seuil
diagnostique
Test diagnostique
Dépistage
Sensibilité
Spécificité
Sensibilité
Spécificité
LIEBG
98,3%
45,1%
19,1%
96,1%
LIEHG
71,4%
81,3%
28,6%
87,7%
PERFORMANCES DIAGNOSTIQUES DE
LA COLPOSCOPIE
Cantor Obst & Gyn 2008
Seuil LIEHG
Diagnostique
Dépistage
Seuil LIEBG
TAILLE DE LA LESION - IMPACT
PRONOSTIQUE
Pretorius J Int J Cancer 2007
Lésion  Q3
CIN 2
10/173 (5.8%)
CIN 3
51/182 (28.2%)
Cancer inf
14/21 (66.7%)
p
<0.001
La probabilité d’une lésion étendue augmente
significativement avec la sévérité de la lésion cervicale
TAILLE DE LA LESION - IMPACT
DIAGNOSTIQUE
Pretorius J Int J Cancer 2007
Sensibilité diagnostique CIN2+ (%)
Test diagnostique
0-2 quadrants
n = 300
3-4 quadrants
n = 75
p
49
81.3
< 0.001
41.7
62.7
< 0.001
 ASCUS
85.3
96
0.013
 CIN1
74.3
94.7
< 0.001
 CIN2
49
76
< 0.001
Test HPV+
96.3
98.7
0.30
TEST HPV+ auto-prélèvement
86.3
92
0.18
Biopsie dirigée sous colposcopie
Inspection visuella AA positive
Cytologie
POSITION DE LA JPC
Type 1
Type 2
Type 3
VALEUR DIAGNOSTIQUE BIOPSIE
DIRIGEE vs. SYSTEMATIQUE
Pretorius J Int J Cancer 2007
Seuil
DIAG
Sensibilité de la colposcopie
p
Biopsie dirigée
Biopsie dirigée +
systématique Q4
 CIN 2
65.9 %
45.9 %
< 0.001
 CIN 3
70.4 %
52 %
< 0.001
Biopsie dirigée + systématique des Q4 augmente
significativement la performance diagnostique
CIN 2 - DIFFICULTES DIAGNOSTIQUES
Impact FCV & impression colposcopique
Castle Am J Clin Pathol 2007
CIN2 biopsie
pré-opératoire
n=492
Conisation
< CIN 2
n=240
CIN 2+
n=252
• Biopsie = CIN 2
• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si
FCV LIEHG vs. LIEBG (OR=2.8; 95% CI 1.7-4.8; p<0.0005)
• Risque CIN2+ à la conisation significativement plus important si
impression colposcopique de haut grade vs. bas grade
(OR=1.9; 95% CI 1.1-3.2; p=0.014)
REPRODUCTIBILITE HISTOLOGIQUE
Robertson J Clin Pathol 1989
Reproductibilité inter-observateurs
Valeur de Kappa
CIN 1
0.11 (mauvaise)
CIN 2
0.2 (médiocre)
CIN 3
0.52 (modérée)
AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 & le Ki67
Kruse Am J Surg Pathol 2002
Baak Cell Oncol 2005
Klaes Am J Surg Pathol 2002
Ishikawa Int J Gynecol Cancer 2006
Kalof Adv Anat Pathol 2006
O’Neil Adv Anat Pathol 2007
• Ki 67 marquage nucléaire cellules en prolifération
• Différenciation LIE / processus réactionnels
• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire
• Marqueur de CIN 2-3
• Excellent VPN
AIDE AU DIAGNOSTIC: la p16 superstar
Bergeron Am J Clin Pathol 2010
• P16 (INK4a) marquage cytoplasmique et nucléaire
•  significative performance diagnostique CIN 2-3 (p=0,0004)
•  13 % sensibilité pour le diagnostic CIN 2-3
•  50 % faux négatifs
•  reprod inter-obs : kappa 0,566  0,749 (p<0,0001)
D’après Zur Hausen et al. 2002
1 an
CIN1 (5 ans)
Cancer du col de l’utérus (10-13 ans)
infection à HPV
Persistance de l’infection à HPV
Col normal
LIEBG (CIN1)
LIEHG (CIN 2-3)
Cancer
20 %
> 80 %
70 %
Clairance de
l’infection à HPV
Col normal
Co-facteurs :
•
Virus : type, variant, charge virale, intégration
•
Host : immunité, type HLA
•
Environnement
nutrition…
:
tabac,
hormones,
parité,
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Östor Int J Gynecol Pathol 1993
Syrjänen Eur J Obstet Gynecol 1996
• Revue de la littérature (50 études)
• Suivi 2 à 7 ans
Régression
Persistance
Progression vers
invasion
CIN 2
43 %
35 %
5%
CIN 3
32 %
< 56 %
> 12 %
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Les adolescentes
Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007
• 93 adolescentes ( 21 ans)
• 53 (57%) LLETZ
- Anapath pièce 7 (13%) neg
- 40 (75%) CIN2+
• 40 (43%) suivi à 6 mois / suivi moyen 1 an
- 50% régression à 2 ans
- 4 (10%) perdues de vue…
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Les adolescentes
Fuchs J Pediatr Adolesc Gynecol 2007
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
ALTS study
Castle Obst & Gyn 2009
3 bras
Suivi FCV
+ colpo-biopsie à
18 mois
Colposcopie
si HPV+
Colposcopie
Diagnostic de CIN3
10.9%
10.3%
10.9%
0.8
Diagnostic de CIN2
5.8%
7.8%
9.9%
<0.001
Diagnostic de CIN2 > 30 ans
4.2%
-
5.5%
Diagnostic de CIN2 < 30 ans
6.4%
-
11.7%
Sur 2 ans
Taux de régression à 2 ans des CIN 2 = 40 %
p
0.3
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Impact du typage HPV
Trimble Clin Cancer Research 2005
Suivi de 18 mois
Persistance
(%)
Régression
(%)
p
HPV16+ seul (n=44)
79.5
20.5
0.05
HPV 16 + autres types HPV (n=24)
70.8
29.2
0.08
Autres types HPV non-16 (n=32)
59.4
40.6
0.08
CIN2 non associés à HPV 16 ont une probabilité de régression spontanée
significativement plus importante que les CIN2 HPV 16+ (p=0.04)
CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus
faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Impact du typage HPV
Castle Obst & Gyn 2009
Test HPV initial
vs. HR-HPV non 16+
Risque de CIN2+ à la conisation
HPV- ou LR-HPV+
RR=0.38; 95% CI 0.13-1.1; p=0.07
HPV 16+
RR=2.7; 95% CI 1.6-4.5; p<0.0005
CIN 2 HPV 16+ auraient un potentiel de régression spontanée plus
faible que les CIN 2 dus aux autres types d’HPV
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Facteurs prédictifs
Syrjänen Int J Gynecol Cancer 2009
• Facteurs prédictifs de progression
- FCV LIEHG à 6 mois: OR=47.1; 95% CI 17.3-128.7
- FCV LIEHG à 12 mois: OR=21.5; 95% CI 5.1-90.8
- Persistance HR-HPV à 6 mois: OR=18.6; 95% CI 2.5-136.5
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Charge virale HPV 16
Trimble Clin Cancer Res 2005
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
p16 (INK4a)
Omori Am J Clin Pathol 2007
• Degré d’expression initial de la p16 significativement plus
important pour les CIN2 qui ont progressé vers un CIN 3
que ceux qui vont persister ou régresser
Forte expression de la p16 serait prédictive du risque de
progression / indication thérapeutique ?
CIN2 - HISTOIRE NATURELLE
Ki67
Kruse J Pathol 2003
Ki67 marqueur prédictif indépendant du risque de
progression des CIN 1 et 2
• Equivalence des traitements
• Diagnostique histologique CIN 2 et 3 adolescentes et
femmes jeunes / 2 options :
– Traitement
– Suivi sur 24 mois: FCV / colposcopie tous les 6 mois (colposcopie
satisfaisante)
REPENSER LA GESTION
COLPOSCOPIQUE
REPENSER LA GESTION
COLPOSCOPIQUE
Grade
Critères décisionnels
Impression
colposcopique
(Grade : G)
Critères
colposcopiques
(GTQ)
Critères non
colposcopiques
Type de la zone
de transformation
/ position de la
lésion
(Type : T)
Surface de la
lésion
(Quadrants : Q)
Age de la patiente
Résultats cyto–
histologiques
2
Code
ORANGE
3
Code ROUGE
Absence de signes
de gravité
Impression
colposcopique
intermédiaire
Présence de
signes de gravité
faisant évoquer la
possibilité d’un
début d’invasion
Type 1
Type 2
Type 3
Q1
Q2
Q3-Q4*
20 à 30 ans
31 à 39 ans
> 40 ans
Résultats
concordanrts
évocateurs d’une
CIN 1
Résultats
concordants,
évocateurs d’une
CIN2
Résultats
discordants ou
évocateurs d’une
CIN3+
1
Code VERT
CONCLUSION
• Marqueurs prédictifs / moléculaires à venir…
• Abstention thérapeutique = Option femme jeune
• Délai 24 mois suivi semestriel
• Conditions:
–
–
–
–
Diagnostique histologique initial+++ / p16+++
Colposcopie satisfaisante
Patiente informée et compliante
Persistance ou aggravation = RAD+++
Merci de votre attention…