thèse - VetAgro Sup

VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2011 - Thèse n°
LES ANTIFONGIQUES EN MÉDECINE
VÉTÉRINAIRE
THÈSE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 4 juillet 2011
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
ADAMCZYK Élodie
Née le 25 juin 1986
à Valenciennes (59)
2
3
4
Remerciements
Aux membres de notre jury de thèse, pour l’honneur qu’ils nous ont fait de participer à ce
jury.
À Monsieur le Professeur PICOT,
De la Faculté de Médecine de Lyon,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse,
Hommages respectueux.
À Madame le Docteur GUERIN-FAUBLÉE,
Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter de nous encadrer, de nous corriger et de nous conseiller
lors de l’élaboration de ce travail,
Pour son extrême gentillesse, sa disponibilité et son accueil, toujours aussi agréable,
Qu’elle trouve ici l’expression de notre reconnaissance et de notre respect les plus sincères.
À Monsieur le Professeur BOURDOISEAU,
Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon,
Qui nous fait l’honneur d’accepter de participer à notre jury de thèse.
À Madame le Docteur PROUILLAC,
Du campus vétérinaire de VetAgro Sup de Lyon,
Pour son aide.
À Madame le Docteur PARADIS et Monsieur le Docteur SAUVÉ,
De la Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal,
Pour nous avoir aidé dans la collecte d’images de lésions de mycoses d’expression
dermatologique.
5
À mes parents.
À mes amis.
À Boukine (évidemment) et Dolby.
6
À Paul.
7
Table des matières
Sommaire
Liste des tableaux……………………………………………………………………………..13
Liste des figures………………………………………………………………………………16
Liste des abréviations…………………………………………………………………………18
Introduction……………………………………………………………………………….....19
PARTIE I : INFECTIONS FONGIQUES ANIMALES ................................................... 20
I. LES MYCOSES ANIMALES COMMUNES EN FRANCE........................................... 25
A. MYCOSES FILAMENTEUSES DES MAMMIFÈRES ET DES OISEAUX
DOMESTIQUES.............................................................................................................. 25
1. LES TEIGNES ......................................................................................................... 25
2. LES ASPERGILLOSES .......................................................................................... 29
B. LEVUROSES DES MAMMIFÈRES ET OISEAUX DOMESTIQUES ................... 31
1. LES CANDIDOSES ................................................................................................ 31
2. MYCOSES À MALASSEZIA ................................................................................... 32
C. UNE MYCOSE D’IMPORTANCE EN PISCICULTURE : L’ICHTHYOPHONOSE
.......................................................................................................................................... 33
II. LES MYCOSES ANIMALES COSMOPOLITES DE MOINDRE IMPORTANCE EN
FRANCE .............................................................................................................................. 34
A. LES GRANULOMES CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS FONGIQUES ................. 34
B. LA CRYPTOCOCCOSE............................................................................................. 34
C. LA SAPROLÉGNIOSE .............................................................................................. 36
D. LA BRANCHIOMYCOSE ......................................................................................... 36
III. LES MYCOSES D’IMPORTATION ............................................................................ 36
A. LES MYCOSES DE L’ANIMAL VOYAGEUR ....................................................... 36
1. LA BLASTOMYCOSE ........................................................................................... 37
2. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE ................................................................................ 37
3. L’HISTOPLASMOSE ............................................................................................. 38
B. MYCOSES TROPICALES ET SUB-TROPICALES DE MOINDRE IMPORTANCE
.......................................................................................................................................... 38
1. LA PYTHIOSE ........................................................................................................ 39
2. LA SPOROTRICHOSE ........................................................................................... 39
3. LA CONIDIOBOLOSE ........................................................................................... 40
4. LA BASIDIOBOLOSE............................................................................................ 40
IV. LES MYCOSES ANIMALES PEU DOCUMENTÉES................................................ 41
A. DACTYLARIOSE ...................................................................................................... 41
B. PNEUMOCYTOSE..................................................................................................... 41
8
C. MYCOSES À MEGABACTERIA.............................................................................. 41
PARTIE II : LES MOLÉCULES ANTIFONGIQUES ..................................................... 43
I. ÉLÉMENTS RÉGLEMENTAIRES................................................................................. 44
II. PHARMACIE CHIMIQUE............................................................................................. 46
A. LA GRISÉOFULVINE ............................................................................................... 46
B. LES POLYÈNES......................................................................................................... 46
C. LES AZOLÉS.............................................................................................................. 47
D. LES ALLYLAMINES ................................................................................................ 48
E. LES THIOCARBAMATES ........................................................................................ 48
F. LES PYRIMIDINES.................................................................................................... 48
G. LES ÉCHINOCANDINES.......................................................................................... 48
H. LES PYRIDONES ...................................................................................................... 49
I. LES MORPHOLINES .................................................................................................. 49
III. PHARMACOLOGIE ..................................................................................................... 50
A. PHARMACOCINÉTIQUE ......................................................................................... 50
1. ABSORPTION PAR VOIE ORALE ....................................................................... 53
2. LA DISTRIBUTION................................................................................................ 56
3. MÉTABOLISME ET ÉLIMINATION DES ANTIFONGIQUES .......................... 59
4. PERSISTANCE DES ANTIFONGIQUES DANS L’ORGANISME ..................... 62
B. ACTIVITÉ ANTIMYCOSIQUE DES ANTIFONGIQUES....................................... 64
1. MÉCANISMES D’ACTION ................................................................................... 64
A. LES ANTIFONGIQUES AGISSANT SUR LA MEMBRANE FONGIQUE ... 64
I. LES DÉRIVÉS AZOLÉS ................................................................................. 64
II. LES POLYÈNES............................................................................................. 67
III. LES ALLYLAMINES ET LE THIOCARBAMATE.................................... 67
IV. LES MORPHOLINES ................................................................................... 67
B. LES ANTIFONGIQUES AGISSANT SUR LA PAROI FONGIQUE............... 68
C. LA 5-FLUOROCYTOSINE................................................................................ 68
D. LA GRISÉOFULVINE ....................................................................................... 68
E. CICLOPIROX ..................................................................................................... 69
2. ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ ANTIFONGIQUE D’UN ANTIMYCOSIQUE
IN VITRO...................................................................................................................... 69
A. MÉTHODES DE DÉTERMINATION DE LA SENSIBILITÉ DES MYCÈTES
AUX ANTIFONGIQUES : MESURE DE L’EFFET FONGISTATIQUE ............. 69
B. MESURE DE L’EFFET FONGICIDE................................................................ 73
C. EFFET POST-ANTIFONGIQUE ....................................................................... 74
3. PARAMÈTRES PK/PD D’ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ CLINIQUE D’UN
ANTIFONGIQUE........................................................................................................ 74
4. SPECTRE DES ANTIFONGIQUES ....................................................................... 80
5. ASSOCIATION D’ANTIFONGIQUES.................................................................. 84
IV. RÉSISTANCE DES MYCÈTES AUX ANTIFONGIQUES ........................................ 88
A. DÉFINITIONS ............................................................................................................ 88
9
B. BASES GÉNÉTIQUES DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES .............. 90
C.
MÉCANISMES
MOLÉCULAIRES
DE
LA
RÉSISTANCE
AUX
ANTIFONGIQUES.......................................................................................................... 91
1. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX DÉRIVÉS AZOLÉS ............................ 92
A. DIMINUTION DE LA CONCENTRATION INTRACELLULAIRE ............... 93
B. MODIFICATIONS DE LA CIBLE .................................................................... 93
C. AUTRES MÉCANISMES .................................................................................. 94
2. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA TERBINAFINE................................... 94
3. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX POLYÈNES ......................................... 95
4. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA 5-FLUOROCYTOSINE...................... 95
5. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ÉCHINOCANDINES .......................... 95
D. ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIFONGIQUES ..................... 96
V. L’ANTIFONGIGRAMME ............................................................................................. 97
VI. TOXICITÉ ET EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIFONGIQUES ....................... 100
A. L’AMPHOTÉRICINE B........................................................................................... 100
B. LES AZOLÉS............................................................................................................ 103
C. LA GRISÉOFULVINE ............................................................................................. 104
D. LA FLUCYTOSINE ................................................................................................. 105
E. AUTRES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES ...................................................... 105
F. TOXICOLOGIE DE LA REPRODUCTION ............................................................ 107
1. TOXICITE ENDOCRINIENNE DES AZOLÉS................................................... 107
2. EFFETS TÉRATOGÈNES ET EMBRYOTOXIQUES ........................................ 107
G. CONSÉQUENCES, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS D’EMPLOI,
AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE ............................................................................ 108
1. INSUFFISANCE RÉNALE................................................................................... 108
2. INSUFFISANCE HÉPATIQUE ............................................................................ 108
3. GESTATION ......................................................................................................... 108
4. LACTATION ......................................................................................................... 110
VII. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES............................................................... 111
A. POTENTIALISATION D’EFFETS TOXIQUES..................................................... 111
B. MODIFICATION DU MÉTABOLISME ................................................................. 112
C. AUTRES MODIFICATIONS PHARMACOCINÉTIQUES.................................... 112
VIII. LES ANTISEPTIQUES ANTIFONGIQUES ........................................................... 115
A. DÉRIVÉS IODÉS ..................................................................................................... 115
B. ACIDES ALIPHATIQUES....................................................................................... 115
C. COLORANTS ........................................................................................................... 116
1. LE VERT DE MALACHITE................................................................................. 116
2. LE CRISTAL VIOLET OU VIOLET DE GENTIANE ........................................ 116
D. ACIDES ORGANIQUES.......................................................................................... 116
E. SULFURE DE SÉLÉNIUM ...................................................................................... 116
10
PARTIE III : PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES MYCOSES ANIMALES
................................................................................................................................................ 117
DERMATOPHYTOSES………...………………………..…………………..………….117
I. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE..................................................................................... 118
II. TRAITEMENT LOCAL ............................................................................................... 121
III. CHOIX D’UN PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE.................................................... 122
A. CHEZ LES CARNIVORES...................................................................................... 122
B. CHEZ LES CHEVAUX ET ANIMAUX DE RENTE.............................................. 123
IV. MESURES HYGIÉNIQUES ....................................................................................... 124
V. CAUSES D’ÉCHEC DU TRAITEMENT .................................................................... 124
LES CANDIDOSES……………...………………………...……..………………………125
I. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES OISEAUX ...................................... 125
II. TRAITEMENT DES CANDIDOSES DES CARNIVORES DOMESTIQUES .......... 126
III. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES CHEVAUX ................................. 128
IV. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES BOVINS...................................... 129
V. TRAITEMENT DES CANDIDOSES PORCINES ...................................................... 129
ASPERGILLOSES ANIMALES……...………………………..……..…………………130
I. TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE DES OISEAUX............................................ 130
A. ASPERGILLOSE DES VOLAILLES ...................................................................... 130
B. ASPERGILLOSE DES OISEAUX DE CAGE ET DE VOLIÈRE .......................... 130
II. ASPERGILLOSES NASALES ET SINUSALES DU CHIEN .................................... 132
A. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE GÉNÉRALE ................................. 133
B. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE LOCALE....................................... 133
C. PLACE DE LA CHIRURGIE DANS LE TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE
SINUSONASALE DU CHIEN...................................................................................... 138
D. ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT...................................... 138
III. LES ASPERGILLOSES DU CHEVAL ...................................................................... 139
A. ASPERGILLOSES NASALE ET SINUSALE......................................................... 139
B. ASPERGILLOSE DES POCHES GUTTURALES .................................................. 140
C. PNEUMONIE ASPERGILLAIRE............................................................................ 140
D. LES KÉRATOMYCOSES........................................................................................ 141
IV. ASPERGILLOSE DES RUMINANTS ....................................................................... 142
LES MALASSÉZIOSES DU CHIEN ET DU CHAT…………………...……...………143
I. TRAITEMENT DE LA DERMITE À MALASSEZIA PACHYDERMATIS ................... 143
A. TRAITEMENT PAR VOIE GÉNÉRALE ................................................................ 143
B. TRAITEMENT PAR VOIE LOCALE OU ASSOCIATION DE VOIES GÉNÉRALE
ET LOCALE .................................................................................................................. 144
II. TRAITEMENT DES OTITES À MALASSEZIA........................................................... 146
11
MYCOSES SYSTÉMIQUES ANIMALES : CRYPTOCOCCOSE, BLASTOMYCOSE,
HISTOPLASMOSE ET COCCIDIOÏDOMYCOSE……………………………….......147
I. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE DES MYCOSES SYSTÉMIQUES DES
CARNIVORES DOMESTIQUES ..................................................................................... 148
A. LA BLASTOMYCOSE ............................................................................................ 148
B. L’HISTOPLASMOSE............................................................................................... 149
C. LA CRYPTOCOCCOSE........................................................................................... 149
D. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE.................................................................................. 149
II. TRAITEMENT DES MYCOSES SYSTÉMIQUES CHEZ LE CHEVAL .................. 151
III. AUTRES ESPÈCES ANIMALES ............................................................................... 153
LES MYCOSES DES POISSONS…………………………………………...………….154
INFECTIONS À MEGABACTERIA………………………………………….………..155
PNEUMOCYSTOSE……………….…………………………………………...………..156
SPOROTRICHOSE………………….…………………………………………...…...….157
LA PYTHIOSE………………………………………………………………...…………159
INFECTIONS À LAGEDINIUM……………………………………………..…………160
GÉOTRICHOSE…………...…………………………………………..………...………160
ENCÉPHALITOZOONOSE………...………………………………………...………...160
AUTRES MYCOSES…………………………………….……………………...……….161
I. ZYGOMYCOSES........................................................................................................... 161
II. HYALOHYPHOMYCOSES......................................................................................... 161
III. PHÆOHYPHOMYCOSES.......................................................................................... 161
IV. MYCÉTOMES............................................................................................................. 161
Conclusion…………………………………………………………………………………..162
Annexe I……………………………………………………………………………………..163
Annexe II………………………………………………………………………………...…..170
Annexe III……………………………………………………………………………….…..174
Annexe IV……………………………………………………………………………….…..175
Annexe V…………………………………………………………………………………....176
Annexe VI…………………………………………………………………………………...177
Annexe VII…………………………………………………………………………………..181
Annexe VIII…………………………………………………………………………………182
Annexe IX…………………………………………………………………………………...184
Annexe X……………………………………………………………………………………187
Annexe XI…………………………………………………………………………………...189
Annexe XII…………………………………………………………………………………..190
Annexe XIII…………………………………………………………………………………190
Bibliographie………………………………………………………………………………...191
Sites Internet consultés………………………………………………………………………211
12
Liste des tableaux
Partie I
Tableau I. Classification des mycètes. p 22.
Tableau II. Caractéristiques des principaux agents des teignes animales. p 28.
Partie II
Tableau I. Les molécules antifongiques disponibles en France. p 44.
Tableau II. Caractère lipophile des antifongiques (log10 P). p 52.
Tableau III. Propriétés physico-chimiques des antifongiques. p 52.
Tableau IV. Absorption digestive des antifongiques. p 54.
Tableau V. Variation de la biodisponibilité du kétoconazole chez différentes espèces
après administration orale d’une dose de 10 mg/kg. p 55.
Tableau VI. Influence de la prise alimentaire sur l’absorption digestive des antifongiques
administrés par voie orale chez l’homme. p 55.
Tableau VII. Comparaison de la distribution de différentes formes d’amphotéricine B. p
59.
Tableau VIII. Voies de métabolisation et d’élimination des antifongiques. p 59.
Tableau IX. Demi-vie plasmatique des antifongiques chez l’homme et quelques espèces
animales. p 63.
Tableau X. Standards des techniques de référence pour la détermination de la sensibilité
de différents types de mycètes aux antifongiques. p 70.
Tableau XI. Techniques de mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices par
microdilution selon les standards de l’EUCAST (2008 a, b). p 71.
13
Tableau XII.
Concentration
Minimale
Inhibitrice
(CMI50-CMI90)
(mg/mL)
d’antifongiques pour des souches sauvages de différentes espèces de champignons
pathogènes (isolés chez l’homme). p 72.
Tableau XIII. Activité fongistatique ou fongicide in vitro des principaux antifongiques. p
73.
Tableau XIV. Critères de catégorisation clinique selon le CLSI (en mg/mL). p 79.
Tableau XV. Critères de catégorisation clinique selon l’EUCAST (2008 c, d). p 80.
Tableau XVI. Spectre naturel des antifongiques. p 82.
Tableau XVII. Comparaison des différentes interactions entre deux antifongiques in vitro, in vivo
sur modèle animal et in vivo d’après des cas cliniques. p 87.
Tableau XVIII. Diamètres critiques (mm) pour la catégorisation clinique. p 98.
Tableau XIX. Protocoles d’utilisation de l’amphotéricine B chez les animaux
domestiques. p 102.
Tableau XX. Toxicité des antifongiques. p 106.
Tableau XXI. Classement des antifongiques selon leur innocuité pour le fœtus. p 110.
Tableau XXII. Interactions médicamenteuses impliquant les antifongiques. p 114.
Partie III
Tableau I. Protocoles de traitement par voie orale des dermatophytoses animales. p 120.
Tableau II. Protocoles d’utilisation de topiques antifongiques et de désinfectants pour les
lagomorphes et rongeurs. p 122.
Tableau III. Protocoles de traitement par la nystatine des candidoses digestives des
volailles et des oiseaux de cage et de volière. p 125.
Tableau IV. Protocoles de traitement des candidoses digestives des volailles et des oiseaux
de cage et de volière avec divers antifongiques. p 126.
14
Tableau V. Protocoles d’utilisation de divers antifongiques dans le traitement local des
candidoses chez le chien et le chat. p 127.
Tableau VI. Antifongiques et posologies utilisables dans le traitement des endométrites
fongiques chez la jument. p 128.
Tableau VII. Antifongiques utilisables dans le traitement de l’aspergillose des oiseaux de
cage et de volière. p 132.
Tableau VIII. Antifongiques utilisables PO dans le traitement de l’aspergillose sinonasale
du chien. p 133.
Tableau IX. Protocole de traitement del’aspergillose sinusonasale du chien. p 135.
Tableau X. Protocole de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien. p 137.
Tableau XI. Topiques antifongiques utilisés dans le traitement des kératomycoses chez le
cheval. p 141.
Tableau XII. Recommandations pour le traitement des dermites à Malassezia pachydermatis chez
le chien. p 145.
Tableau XIII. Facteurs prédisposant l’homme aux infections fongiques invasives. p 147.
Tableau XIV. Antifongiques utilisables dans le traitement des mycoses systémiques chez
les carnivores domestiques. p 150.
Tableau XV. Protocole de traitement par l’amphotéricine B de l’histoplasmose
pulmonaire chez une pouliche de deux ans. p 152.
Tableau XVI. Protocoles de traitement de la pnemocystose chez le chien et le cheval. p
156.
Tableau XVII. Protocoles de thérapie antifongique pour le traitement de la sporotrichose
chez le chien et le chat. p 157.
15
Liste des figures
Partie I
Figure 1. Lésions alopéciques de teigne sur un membre postérieur de chat. p 26.
Figure 2. Lésions de teigne sur les flancs d’un bovin (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr
Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p
27.
Figure 3. Lésions dermatologiques chez le propriétaire d’un carnivore domestique
atteint de teigne (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie,
Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p 27.
Figure 4. Nodules aspergillaires sur une carcasse de volaille. p 29.
Figure 5. Lésions de dermite à Malassezia spp. en région ventrale du cou chez un Berger
Allemand (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie,
Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal). p 33.
Figure 6. Éléments levuriformes de Cryptococcus neoformans. p 35.
Figure 7. Mégabactérie (flèche noire). p 42.
Partie II
Figure 1. Structure chimique de la griséofulvine. p 46.
Figure 2. Structure chimique de deux antifongiques polyéniques. p 47.
Figure 3. Structure chimique de quelques dérivés azolés. p 48.
Figure 4. Structure chimique de la caspofungine. p 49.
Figure 5. log D en fonction du pH pour un composé acide log D (7,4) fixé à 4,0. p 43.
Figure 6. Relation, chez le chien, entre l’aire sous la courbe et la dose de voriconazole
après une administration unique ou plusieurs administrations. p 61.
16
Figure 7. Comparaison de l’évolution dans le temps des concentrations sérique et rénale
de la caspofungine. p 63.
Figure 8. Schéma des voies de synthèse de l’ergostérol et sites d’action des antifongiques.
p 66.
Figure 9. Évaluation microscopique des Concentrations Efficaces Minimales de la
caspofungine par mise en évidence d’une altération morphologique des hyphes
d’Aspergillus fumigatus après 48 h d’incubation. p 72.
Figure 10. Distribution des CMI du fluconazole (Clinical breakpoints for antifungal agents :
http ://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm). p 75.
Figure 11. Evaluation de la probabilité de succès thérapeutique définie par la réduction
de deux log de la population de Candida spp. dans les reins de souris en fonction du
temps pendant lequel la concentration sérique en flucytosine est supérieure à la CMI.
Les cercles représentent des groupes de huit souris recevant la flucytosine. p 77.
Figure 12. Fixation des concentrations critiques en fonction de la probabilité d’atteinte
des valeurs cibles de AUC/CMI pour l’administration de 400 mg/j de fluconazole IV. Les
lignes horizontales fixent l’intervalle des valeurs de AUC/MIC (50 - 100). Les
paramètres pharmacocinétiques utilisés sont les suivants : volume de distribution (45 L),
demi-vie (32 h) et fraction libre (88 %). p 78.
Figure 13. Évaluation de l’effet de l’association de deux antibiotiques par : (A) la
technique de l’échiquier ; les cupules en noir sont celles pour lesquelles une croissance
est observée ; (B) l’étalement des cinétiques de fongicidie. p 85.
Figure 14. Schématisation des potentiels mécanismes moléculaires de résistance des
champignons aux antifongiques. Les mécanismes en gras sont ceux décrits. p 91.
Figure 15. Schématisation des principaux mécanismes de résistance de Candida spp. aux
azolés. p 92.
Figure 16. Mesure de la CMI de flucytosine pour des levures par E-test (CMI = 1
µg/mL). p 99.
17
Liste des abréviations
ADN : Acide Désoxyribonucléique
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ARN : Acide Ribonucléique
ARNm : Acide Ribonucléique Messager
AUC : Area Under the Curve
CIVD : Coagulation Intravasculaire Disséminée
CLSI : Clinical Laboratory Standards Institute
Cmax : Concentration maximale
CMF : Concentration Minimale Fongicide
CMI : Concentration Minimale Inhibitrice
CYP 450 : Cytochrome P450
DAPP : Dermite Allergique par Piqûres de Puces
DGAL : Direction Générale de l’Alimentation
DMSO : Diméthylsulfoxide
DO : Densité Optique
ESCCAP : European Scientific Counsel Companion Animal Parasites
EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
5-FC : 5-fluorocytosine
FDA : Food and Drug Administration
FeLV : Feline Leukemia Virus
FSH : Follitropine
FIV : Féline Immunodeficiency Virus
I : Intermédiaire
IE : Insufficient Evidence
IV : intraveineux
LCR : Liquide Céphalo-Rachidien
LH : Lutropine
MDR : Multi Drug Resistant
MEC : Minimum Effective Concentration (= CEM : Concentration Minimale Effective)
MFS : Major Facilitator Superfamily
MS : Modérément Sensible
PK/PD : Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
PO : per os
R : Résistant
S : Sensible
SC : Sous-Cutané
S-DD : Sensibilité Dose Dépendante
SIDA : Syndrome d’Immunodéficience Acquise
SNC : Système Nerveux Central
UE : Union Européenne
UFC : Unité formant Colonie
USA : United States of America
YNB : Yeast Nitrogen Base
18
Introduction
Le traitement des mycoses fait appel à des antibiotiques antifongiques, leur efficacité
nécessitant, au même titre que l’antibiothérapie, que le mycète responsable de l’infection soit
sensible à la molécule choisie, que l’antifongique se concentre rapidement au site infectieux et
qu’il y persiste. Par ailleurs, la molécule ne doit pas être toxique ou provoquer des effets
secondaires afin de ne pas aggraver l’état clinique de l’animal, en particulier lors de mycoses
systémiques. Le praticien devra aussi prendre en compte l’animal traité et les impératifs
économiques, notamment dans les filières de rente. La préparation galénique doit être facile
d’utilisation et peu coûteuse. Or, l’arsenal des antifongiques actuellement disponibles pour le
traitement des mycoses animales est peu développé en comparaison de celui de la médecine
humaine. Le développement de ce dernier au cours des dix dernières années est consécutif à la
nécessité de traiter des mycoses chez une population de patients immunodéprimés, elle-même
en expansion. La médecine vétérinaire connaît elle aussi, suite à une médicalisation de plus en
plus poussée en particulier des carnivores et des chevaux, une augmentation du nombre des
individus développant une mycose. Par ailleurs, le vétérinaire peut être confronté à la
nécessité de traiter des mycoses contractées à la faveur de voyages, pour lesquelles il peut être
nécessaire de recourir à des molécules de médecine humaine, tout en respectant un cadre
réglementaire strict.
Quelles sont les mycoses animales susceptibles d’être rencontrées dans la pratique vétérinaire
en France ? Quelles sont les molécules dont le praticien dispose pour leur traitement ?
Comment mettre en place un traitement raisonné et adapté à chaque animal tout en respectant
les contraintes précédemment énoncées ? Ce travail a pour but de fournir aux praticiens des
réponses à ces questions. Pour toutes les espèces animales, à l’exception des espèces
sauvages, de zoos et des reptiles et serpents, les principales mycoses susceptibles d’être
rencontrées seront présentées. Les molécules antifongiques auxquelles le praticien a accès, les
caractéristiques décrites, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et les critères
d’évaluation de leur efficacité, leur spectre d’activité et leurs effets indésirables seront
discutés afin de permettre un choix raisonné d’une molécule. Des protocoles thérapeutiques
actualisés sont aussi proposés.
19
Partie I : Infections fongiques animales
Les mycètes, appelés plus communément « champignons », constituent un règne à part
entière : le règne des Fungi ou des Eumycota. Les mycètes vrais ou eumycètes sont définis
par les caractères suivants :
Ce sont des eucaryotes.
Leur paroi contient des macromolécules comme la chitine et des ß-glycanes. La
membrane plasmique contient des stérols, de l’ergostérol en particulier.
Leur mode de nutrition est hétérotrophe. Par ailleurs, ils se nourrissent par
absorption de nutriments présents dans leur environnement.
Leur reproduction, sexuée ou asexuée, est assurée par des spores.
Trois modes de vie peuvent être rencontrés (Euzéby, 2008) :
Le saprophytisme : les nutriments proviennent de la digestion extracellulaire de la
matière organique environnementale. Ces organismes peuvent sporadiquement causer des
infections opportunistes chez les animaux et/ou chez l’Homme, particulièrement les sujets
immunodéprimés.
Le parasitisme : les nutriments sont absorbés aux dépens d’organismes vivants,
végétaux ou animaux. Ces mycètes sont pathogènes pour les animaux et/ou l’Homme et
peuvent être des parasites obligatoires ou facultatifs opportunistes.
La symbiose : les eumycètes mutualistes tirent leurs nutriments d’un autre organisme
vivant, ce dernier bénéficiant également de la relation. Ces champignons ne sont pas
pathogènes.
Sur le plan morphologique, deux groupes sont reconnus :
Les moisissures qui se développent en formant des filaments, les hyphes, dont
l’ensemble constitue un mycélium.
Les levures, unicellulaires, qui se reproduisent de manière asexuée par
bourgeonnement. Néanmoins, le terme « levure » ne désigne pas une entité à part entière mais
des mycètes ayant ce caractère morphologique en commun et qui appartiennent à des groupes
taxonomiques très différents.
La classification des Fungi a évolué. Basée initialement sur des caractères morphologiques,
structuraux et chimiques, elle est maintenant phylogénétique et permet de reconstituer leur
histoire évolutive. L’utilisation de plusieurs loci orthologues pour la construction d’arbres
phylogénétiques a récemment apporté des informations complémentaires dans le domaine de
la systématique des champignons (Mc Laughlin et al., 2009). Le tableau I situe les principaux
champignons à l’origine de mycoses dans la systématique, qui sera remaniée et complétée
rapidement. Les agents de mycotoxicoses, des intoxications par des toxines fongiques, ne sont
20
pas inclus. Les microsporidies sont des champignons vrais, ayant évolué par régression
génomique (Encephalitozoon cuniculi a le génome eucaryote le plus petit connu à ce jour).
Le genre Pythium appartient à un nouveau règne et au phylum des Oomycota. Ce ne sont pas
de vrais champignons : ils produisent des zoospores biflagellées et ne contiennent ni chitine ni
ergostérol. Ils sont responsables d’infections chroniques granulomateuses et forment des
hyphes. Souvent qualifiés de « champignons aquatiques », ils seront envisagés dans ce travail,
en particulier Pythium insidiosum.
Par contre, Rhinosporidium seeberi est actuellement rattaché aux protozoaires et ne sera pas
traité.
La liste des maladies fongiques des animaux domestiques est détaillée dans les annexes I à
VIII (Sippel, 1958 ; Petrack, 1969 ; Arnall et al., 1975 ; De Kinkelin et al., 1985 ; Scott,
1988 ; André, 1990 ; Smith et al., 1990 ; Bauck, 1994 ; Euzéby, 1994 ; Quinn et al., 1994 ;
Carter et al.1995 ; Kralovic et Rhodes, 1995 ; Reavill, 1996 ; Winkler et al., 1996 ; Oglesbee,
1997 ; Caniatti et al., 1998 ; Hirsh et Zee, 1999 ; Radostits et al., 2000 ; Wasson et Peper,
2000 ; Quinn et al., 2002 ; Kasuga et al., 2003 ; Carter et al., 2004 ; Hirsh et al., 2004 ;
Beugnet et al., 2005 ; Guillet et al., 2005 ; Straw et al., 2006 ; Jackson et Cockcroft, 2007 ;
Leeming et al., 2007 ; Sellon et Long, 2007 ; Brown et al., 2008 ; Bensignor et al., 2009 ;
Haligur et al, 2010).
21
Tableau I. Classification des mycètes (McLaughlin et al., 2009).
Règne : Fungi
Phylum Ascomycota
Leur reproduction est asexuée par bourgeonnement et parfois sexuée, il y a alors formation de
spores dans des asques.
Subphylum Taphrinomycotina
Classe Archiascomycetes
o Ordre Pneumocystidales
Famille Pneumocystidaceae
Pneumocystis carinii
Subphylum Saccharomycotina
o Ordre Saccharomycetales = levures bourgeonnantes
Famille Saccharomycetaceae
Candida spp.
Famille Saccharomycetideae
Macrorhabdus ornithogaster (Megabacteria)
Famille Endomycetaceae
Geotrichum candidum
Subphylum Pezizomycotina
o Ordre Eurotiales
Famille Trichomaceae
Aspergillus spp.
o Ordre Onygenales
Famille Onygenaceae
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum
Famille Arthrodermataceae
Trichophyton spp.
Microsporum spp.
Epidermophyton spp.
Arthroderma spp.
Dactylaria gallopava
o Ordre Helotiales
Dactylaria (= ochroconis gallopava)
22
o Ordre Ascopherales
Ascophaera apis (maladie du couvain plâtré)
o Ordre Ophiostomatales
Famille Ophiostomataceae
Sporothrix schenckii
o Ordre Microascales
Famille Microascaceae
Pseudallescheria boydii
Scedosporium apiospermum
o Ordre Pleosporales
Alternaria spp. * °
Curvularia spp. * °
Bipolaris spp. * °
o Ordre Capnodiales
Cladosporium spp. * °
o Ordre Hypocreales
Fusarium spp. + °
o Ordre Onigenales
Chrysosporium spp. + °
* : mycètes dont la paroi est mélanisée et qui sont agents de phӕohyphomycoses
+
: mycètes agents de hyalohyphomycoses
° : mycètes agents de mycétomes
Phylum Basidiomycota
Les spores sont formées à l’extrémité de basides, des cellules spécialisées.
Subphylum Pucciniomycotina
o Ordre Sporidiobolales
Famille Sporidiobolaceae
Cryptococcus neoformans
Subphylum Ustilaginomycotina
o Ordre Malasseziales
Malassezia spp.
Subphylum Agaricomycotina
o Ordre Tremellales
Famille Trichosporonaceae
Trichosporon beigelii
23
Lignées de place incertaine
Phylum « Glomeromycota »
Classe « Glomeromycetes » : champignons mycorhiziens
Phylum « Zygomycota »
Reproduction sexuée par cystogamie (thalle cœnocytique)
Classe « Trichlomycetes »
Classe « Zygomycetes »
o Ordre « Mucorales » : agents de zygomycoses
Mucor spp.
Absidia spp.
Rhizopus spp.
Rhizomucor spp.
Mortierella spp.
o Ordre « Entomophtorales »
Exemple « phycomycoses »
Conidiobolus spp.
Basidiobolus spp.
Phylum « Chtridiomycota »
Paroi cellulaire chitineuse, zoospores uniflagellées
Classe « Chytridiomycetes »
o Ordre « Rhizophydiales »
Batrachochytrium
amphibiens)
dendrobatidis
(chytridiomycose
des
Phylum « Microsporidia »
o Ordre des « Saprolegniales »
Saprolegnia spp. (saprolegniose)
Nosema spp. (Nosema bombycis : parasite du vers à soie)
Nosema apis : parasite de l’abeille
Encephalitozoon spp.
Enterocytozoon spp.
24
I. LES MYCOSES ANIMALES COMMUNES EN FRANCE
A. MYCOSES FILAMENTEUSES DES MAMMIFÈRES ET DES
OISEAUX DOMESTIQUES
1. LES TEIGNES
Les teignes ou dermatophytoses sont des mycoses cutanées superficielles, contagieuses dues à
la multiplication de champignons kératinophiles et kératinolytiques dans les tissus kératinisés,
la couche cornée de l’épiderme et les phanères (Lefèvre et al., 2003).
Les dermatophytoses revêtent une importance particulière :
il s’agit des mycoses les plus fréquentes chez le chat, le chien, les bovins, le cheval,
les rongeurs et lagomorphes (Rochette et Van Custem, 1992)
elles représentent un enjeu important en terme de santé publique : en effet, la majorité
des teignes animales sont des zoonoses et 50 % des teignes humaines sont d’origine
animale (Bourdoiseau, 2000).
Les dermatophytes d’importance médicale vétérinaire appartiennent à trois genres :
Trichophyton, Microsporum et Arthroderma. Les principales espèces responsables de
dermatophytoses animales sont répertoriées dans le tableau II. L’utilisation de techniques
moléculaires pour l’étude des relations phylogénétiques entre les différents agents de teignes
et leur introduction pour l’identification des espèces ont amené à de profondes modifications
de la dénomination de l’espèce chez les dermatophytes. Ainsi les variants de Trichophyton
mentagrophytes sont maintenant classés en quatre espèces. De plus, certaines espèces de
dermatophytes sont décrites sous deux noms, l’un correspondant au stade avec une
reproduction sexuée (téléomorphe) et l’autre avec une reproduction non sexuée (anamorphe)
(Gräser et al., 2008). Bien que les espèces saprophytes soient les plus nombreuses, ce sont les
espèces ayant pour habitat naturel les animaux, dites « zoophiliques », qui sont les agents les
plus fréquents des teignes. Les dermatophytes humains dits « antropophiliques » n’infectent
que très rarement les animaux (Songer et Post, 2005).
Malgré le nombre important d’espèces fongiques et d’hôtes incriminés, la relative unicité des
tableaux cliniques est frappante : les lésions sont souvent alopéciques, érythémateuses,
finement squameuses, peu inflammatoires, circulaires (d’où l’appellation anglo-saxonne de
« ringworm ») et surtout non prurigineuses dans la très grande majorité des cas.
25
Chez les chiens et chats (Figure 1), les teignes semblent sur diagnostiquées en clinique
(Carlotti et al., 1993). Les cas de dermatophytoses vraies ne représenteraient que 2 % des cas
rencontrés en consultation de dermatologie (Greene, 2006). Cette surestimation de l’incidence
clinique des dermatophytoses est d’autant plus compréhensible qu’à la faible spécificité du
tableau clinique se rajoutent les difficultés de diagnostic de laboratoire. Il faut en effet coupler
les examens complémentaires, trichogrammes, mise en culture et examen à la lampe de
Wood, pour pallier leur défaut de sensibilité et/ou de spécificité. Il convient ensuite
d’interpréter les résultats en les confrontant à la clinique et à la situation épidémiologique.
Ceci est d’autant plus important que jusqu’à 10 % des chiens et 90 % des chats sont porteurs
asymptomatiques de dermatophytes et susceptibles de transmettre l’affection à un congénère
ou à leur propriétaire (Bourdoiseau, 2000). Les teignes des carnivores domestiques sont très
majoritairement dues à Microsporum canis, en particulier chez le chat, où cette espèce serait
responsable de 95 % des dermatophytoses (Carlotti et al., 1993).
Les dermatophytoses représentent surtout un problème en élevage à cause de leur forte
contagiosité directe mais aussi de la grande résistance des spores dans l’environnement,
(jusqu’à un an pour les spores de Microsporum canis (Carlotti et al., 1993)), et sur les
phanères des animaux « cliniquement guéris » (Songer et Post, 2005). Les teignes touchent en
général les animaux jeunes ou débilités exposés à des facteurs environnementaux favorisants :
chaleur, humidité, promiscuité, défaut d’hygiène de l’habitat, excès d’entretien du pelage en
particulier chez le chien et le chat, « stress »… (Greene, 2006).
Figure 1. Lésions alopéciques de teigne sur un membre postérieur de chat
(http://www2.vet-lyon.fr/etu/dermato/maladies/teign_mala.htm).
Les dermatophytoses sont communes chez les bovins (Figure 2) : l’étude de Papini et al.
(2009) menée dans 20 exploitations du centre de l’Italie a montré que la totalité des fermes
était infectée et qu’un peu plus de 85 % des échantillons prélevés sur les 294 veaux avaient
permis la culture de Trichophyton verrucosum. Les teignes sont considérées comme rares
chez les ovins. Néanmoins, de récentes publications semblent noter une prévalence croissante
aux États-Unis (Songer et Post, 2005). C’est sans doute une affection négligée : ses impacts
médicaux et économiques sont faibles, la toison n’étant que très rarement touchée (Lefèvre et
al., 2003). Sa transmission est fréquente entre les ovins et les caprins.
26
Figure 2. Lésions de teigne sur les flancs d’un bovin (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr
Manon Paradis, Service de Dermatologie, Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal).
L’impact de certaines dermatophytoses en santé publique est très important, de nombreux
agents de teignes animales étant des agents de zoonoses (Tableau II). La majeure partie des
teignes de l’homme d’origine animale est due à Microsporum canis. Les lésions sont
localisées au niveau des zones de contact répétées avec l’animal, cou et avant bras
principalement (Figure 3). Les enfants et les personnes immunodéprimées sont les plus
touchés. Deux autres espèces sont aussi impliquées dans ces zoonoses dermatophytiques :
Trichophyton mentagrophytes via essentiellement les rongeurs et Trichophyton verrucosum
via les ruminants. Cette dernière zoonose concerne tout particulièrement les éleveurs : en
Suisse, 74 % des éleveurs de bovins ont déjà présenté des lésions de teigne (Lefèvre et al.,
2003).
Figure 3. Lésions dermatologiques chez le propriétaire d’un carnivore domestique
atteint de teigne (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie,
Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal).
27
Tableau II. Caractéristiques des principaux agents des teignes animales (Gräser et al.,
2008 ; Mycobank : http://www.mycobank.org/).
COMPLEXE
AGENT
Microsporum canis
= equinum
Arthroderma otae
M. audouinii
M. ferrugineum
A. grubyi / M.
gallinae
A. gypseum / M.
gypseum
A. obtusum / M.
nanum
A. persicolor / M.
persicolor
A. cajetanum / M.
cookei
A.
vanbreuseghemii
T. equinum
Arthroderma
vanbreuseghemii
T. interdigitale
A. benhamiae
T. tonsurans
T. erinacei
Arthroderma
benhamiae
Trichophyton
rubrum
Arthroderma simii
T. verrucosum
HABITAT
Chats,
chevaux,
chiens
Homme
Homme
AUTRES ESPÈCES
HÔTES
ZOONOSE
RÉPARTITION
GÉOGRAPHIQUE
Tous les
mammifères
Z+
Cosmopolite
Chiens
Afrique
Asie
Volailles
Chats, chiens
Z
Europe, Amériques
Sol
Chiens, chevaux, et
tous mammifères
Z
Cosmopolite
Sol
Porcs
Z
Rongeurs
Chiens, chats
Sol
Chiens (pathogène ?)
Homme
Chiens
Chevaux
Chiens, chats
Chats, rongeurs,
chiens, lapins,
cobayes
Lapins, cobayes
Chiens
Chiens
Z
Z
Cosmopolite
Cosmopolite
Afrique, Europe
Tous mammifères
Z
Cosmopolite
Animal
Homme
Animal
Homme
Hérissons
Bovins et
ruminants
T. concentricum
Homme
T. rubrum
T. violaceum
Homme
Homme
A. simii / T. simii
Singes
T. schoenleinii
Homme
Chats, chevaux
T. mentagrophytes
Rongeurs
Chameaux, et tous
mammifères
Epidermophyton
floccosum
Homme
Chiens
Chiens
Porcs
Volailles, chiens,
chats
Afrique, Australie,
Nouvelle Zélande,
Europe, Amériques
Europe, Amérique du
Nord
Cosmopolite
Cosmopolite
Asie du Sud Est,
Pacifique
Cosmopolite
Afrique
Z
Asie, Moyen Orient,
Afrique
Z+
Cosmopolite
Z + : zoonose fréquente
Z : zoonose peu courante
28
2. LES ASPERGILLOSES
Il existe de nombreuses espèces dans le genre Aspergillus mais Aspergillus fumigatus est
responsable de la très grande majorité des aspergilloses des animaux domestiques. Aspergillus
flavus, Aspergillus nidulans et Aspergillus niger sont secondaires. Ce sont des champignons
saprophytes, opportunistes, cosmopolites. Si le contact avec ce filamenteux est très fréquent et
inévitable, la mycose est en revanche exceptionnelle. Cette affection n’est ni contagieuse ni
zoonotique mais des cas groupés sont possibles (anadémie).
L’infection aspergillaire a été décrite dès le XVIII ème siècle en France sur un oiseau
(Lefèvre et al., 2003). Les volailles représentent les animaux les plus sensibles, dont l’atteinte
cause des pertes économiques importantes. Cette affection touche les élevages qui réunissent
des facteurs propices à la fois au développement des champignons présents dans la litière et à
l’infection : chaleur, humidité, défaut de ventilation, surpeuplement, infections concomitantes
et autres sources de « stress » (Charlton et al., 2008). Ce sont les jeunes oiseaux qui sont le
plus fréquemment et le plus sévèrement touchés, en particulier poulets et dindonneaux mais
aussi potentiellement tout autre oiseau y compris les espèces captives d’ornement. Le tableau
clinique n’est pas pathognomonique mais un nombre important de jeunes volailles présentant
une dyspnée sévère aiguë est évocateur d’une atteinte aspergillaire pulmonaire. La morbidité
et la mortalité sont très importantes, rapides, en général dans les 48 heures (Charlton et al.,
2008). L’examen nécropsique révèle de petits nodules caséeux blanchâtres sur les poumons et
les sacs aériens (Figure 4). L’atteinte des adultes est également possible mais de manière
chronique avec des signes non spécifiques, à la fois respiratoires et nerveux. Les lésions sont
caractéristiques.
Figure 4. Nodules aspergillaires sur une carcasse de volaille
(http://www.unbc.ca/nlui/wildlife_diseases_bc/aspergillosis.htm).
29
Chez les bovins, l’atteinte aspergillaire concerne surtout la sphère génitale. Lefèvre et al.
(2003) estiment que 10 à 20 % des avortements bovins sont d’origine mycosique en Europe
dont trois quarts dus au genre Aspergillus (Franc et al., 1979). Cette prévalence peut atteindre
86 % si les « mucorales » (Absidia, Mucor, Rhizopus) sont inclues (Bertrand et Rachail,
1976). Ces avortements sont sporadiques, ils peuvent toucher toutes les catégories d’âge et
ont lieu souvent dans le dernier tiers de la gestation. L’avortement fait vraisemblablement
suite à une infection digestive ou aérienne et à la diffusion secondaire par voie sanguine des
spores, seules les infections expérimentales par voie intraveineuse pouvant provoquer un
avortement (Hillman, 1969). L’avortement mycosique est dû à une placentite. Des lésions
cutanées pathognomoniques, circulaires, blanchâtres, mimant la teigne, peuvent être
observées sur le fœtus. Néanmoins, la clinique des avortements est généralement très peu
spécifique. L’isolement à partir de l’avorton de moisissures saprophytes, s’il n’est pas couplé
à une étude histologique, ne permet pas d’exclure une contamination du prélèvement. Il faut
mettre en évidence, au niveau des cotylédons, des hyphes ramifiés et une réaction
inflammatoire concomitante. La fréquence des avortements mycosiques pourrait donc être
surestimée dans de nombreuses études.
L’affection des poches gutturales chez le cheval par Aspergillus spp. n’est pas fréquente mais
grave et d’évolution rapide. Après contamination par voie respiratoire, le champignon se
développe dans l’un ou l’autre, ou, plus rarement, les deux diverticules de la trompe
d’Eustache. Un mycélium feutré apparaît le plus souvent dans le compartiment médian
provoquant l’érosion de la muqueuse et, à terme, de la paroi vasculaire de l’artère carotide
interne et des structures nerveuses adjacentes. L’animal, le plus souvent adulte, ne présente
pas de symptômes avant l’atteinte des structures vasculo-nerveuses, celle-ci pouvant prendre
plusieurs mois. Le tableau clinique apparaît brutalement : dysphagie, jetage nasal, syndrome
de Claude Bernard Horner, œdème en région parotidienne, paralysie faciale, cornage,
encéphalite secondaire et épistaxis. C’est ce dernier symptôme qui confère le plus mauvais
pronostic à cette affection (Ainsworth et Cheetham, 2010).
Chez le chien, l’aspergillose rhino-sinusale représenterait 25 % des causes de jetage, après les
processus néoplasiques (Bourdoiseau, 2000). Comme chez le cheval, les causes du
développement de cette mycose opportuniste restent méconnues ; l’implication de
traumatismes locaux ou d’une « immunodépression » est encore hypothétique. Le tableau
clinique est semblable à celui de toute atteinte des premières voies respiratoires, du moins au
début. L’extension de l’affection avec atteinte de l’éthmoïde, du système nerveux central et
des globes oculaires est fréquente.
30
B. LEVUROSES
DES
MAMMIFÈRES
ET
OISEAUX
DOMESTIQUES
1. LES CANDIDOSES
Les candidoses sont des mycoses cosmopolites causées par des levures commensales des
muqueuses de l’homme et de l’animal.
C’est chez les volailles que l’importance de l’affection est la plus grande par son impact
économique. En effet, même si l’affection est non contagieuse, la mortalité peut être très
élevée en particulier chez les volailles élevées en bande qui cumulent des facteurs de risque :
usage inapproprié d’antibiotiques, jeune âge, maladies intercurrentes… Ainsi, le taux de
mortalité a pu atteindre 40 % dans un élevage de dindes âgées de 6 semaines (Charlton et al.,
2008). La symptomatologie n’a rien de spécifique : retards de croissance, anorexie et mauvais
état général. La découverte, au cours de l’examen nécropsique, de plaques d’enduit crémeux
blanc jaunâtre dans des localisations digestives fournira une sérieuse orientation diagnostique.
Les candidoses peuvent également être retrouvées chez toutes les espèces de mammifères
domestiques, à une fréquence cependant plus faible que chez l’oiseau. Les mêmes facteurs
favorisants, immunodépression, usage inapproprié d’antibiotiques ou de stéroïdes… sont
retrouvés.
Chez les carnivores domestiques, la localisation bucco-pharyngée prédomine avec un enduit
caséo-crémeux ou des membranes blanchâtres donnant le nom de « muguet » à cette forme
clinique bénigne. D’autres localisations, en particulier muqueuse (appareil génital bas)
peuvent être rencontrées.
Chez les bovins, le genre Candida est responsable de métrites, d’endométrites et parfois
d’avortements beaucoup plus rares que les avortements aspergillaires.
Chez les juments, ce sont aussi les pathologies utérines qui prédominent lors d’infection par
des Candida : des cas d’endométrite et de mortalité embryonnaire précoce ont été décrits
(Foley et Schlafer, 1987). Chez le poulain, des Candida spp. seraient responsables de
diarrhées secondaires à une antibiothérapie (de Bruijn et Wijnberg, 2004).
31
2. MYCOSES À MALASSEZIA (Bond, 2010)
Malassezia pachydermatis est une levure commensale de la peau et des muqueuses du chien.
Son rôle étiologique dans les otites externes et les dermites chez le chien a longtemps été
contesté et a été difficile à établir.
Malassezia pachydermatis est considéré comme responsable d’otites externes chez le chien.
Sa mise en évidence directe ou son isolement est réalisé(e) à partir d’un écouvillonnage du
conduit auditif externe. Dans le cadre de la clinique, un grand nombre de levures à l’examen
direct associé à une production importante de cérumen et à d’éventuels signes de dermatite
inflammatoire sur d’autres parties du corps est en faveur d’une otite à Malassezia (Campbell
et al., 2010). Malassezia pachydermatis est aussi responsable d’une mycose cutanée du chien
prenant la forme d’une dermatite chronique, prurigineuse et séborrhéique, affectant
particulièrement les zones de plis (Figure 5).
La transition du commensalisme au parasitisme serait à relier à une augmentation de 100 à
10 000 fois des densités microbiennes favorisée par des facteurs :
anatomiques : les plis de peau permettent d’obtenir des conditions de température,
d’humidité et de séborrhée optimales,
génétiques : certaines races sont prédisposées, le Cocker Spaniel, le Basset Hound, le
Shih-tzu, le West Higgland White Terrier, le Shar-Peï…
iatrogènes : corticoïdes par exemple,
pathologiques : toute affection dermatologique, qu’elle soit primitive ou secondaire
comme dans certaines endocrinopathies.
Les mécanismes de développement de la maladie incluent l’adhésion aux cellules de la
couche cornée, la synthèse de nombreuses enzymes et probablement une réaction
d’hypersensibilité de type I.
Des levures appartenant au genre Malassezia sont aussi commensales de la peau et des
muqueuses du chat. Malassezia pachydermatis serait responsable de dermite chez le chat, les
signes cliniques régressant lors d’un traitement par l’itraconazole.
Son rôle dans le développement d’otites externes est aussi avancé : les levures du genre
Malassezia sont retrouvées dans les conduits auditifs chez 10 à 23 % des chats sains et chez
19 à 41 % des chats atteints d’otite (Shokri et al., 2010). L’apparition d’une dermite est bien
plus rare dans cette espèce que chez le chien ; elle semble en tout cas fortement corrélée à la
présence d’une maladie systémique sous-jacente comme un diabète, une rétrovirose ou une
néoplasie (Outerbridge, 2006). Enfin, ces levures représentent la deuxième cause de
surinfection lors d’acné féline, derrière les surinfections bactériennes à Staphylococcus à
coagulase positive (Jazic et al., 2006).
32
Figure 5. Lésions de dermite à Malassezia spp. en région ventrale du cou chez un Berger
Allemand (Source : Dr Frédéric Sauvé et Dr Manon Paradis, Service de Dermatologie,
Faculté de Médecine Vétérinaire de Montréal).
Les Malassezia lipophiles dominent les flores fongiques des ruminants. Chez les bovins, elles
pourraient être à l’origine d’otites externes secondaires à leur prolifération (Duarte et al.,
2001).
C. UNE
MYCOSE
L’ICHTHYOPHONOSE
D’IMPORTANCE
EN
PISCICULTURE :
De répartition cosmopolite, Ichthyophonus hofferi est l’agent d’une mycose systémique des
poissons de mer et d’eau douce. Même si la maladie n’est pas contagieuse, la morbidité peut
atteindre 25 % (Roberts, 2001) en raison de la contamination du milieu par les individus
infectés, poissons et copépodes, d’autant plus que la longévité des éléments infestants, les
spores, est grande (6 mois en eau saumâtre). L’évolution est souvent chronique.
33
II. LES MYCOSES ANIMALES COSMOPOLITES DE MOINDRE
IMPORTANCE EN FRANCE
A. LES
GRANULOMES
CUTANÉS
ET
SOUS-CUTANÉS
FONGIQUES
Les phӕohyphomycoses sont des mycoses dues à des moisissures saprophytes opportunistes
dont les hyphes contiennent un pigment mélanique (Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,
Curvularia,…). Beaucoup appartiennent à la famille des Dématiacées. Les
hyalohyphomycoses sont dues à des champignons ayant le même habitat mais dont les hyphes
ne sont pas pigmentés (Fusarium…).
Ces champignons causent le plus souvent des granulomes cutanés et sous-cutanés de même
aspect clinique, justifiant leur regroupement. Ces granulomes fongiques sont rencontrés
principalement chez les carnivores domestiques et chez le cheval.
Une étude sur 77 prélèvements cytologiques ou histologiques de granulomes fongiques chez
le chat en Grande-Bretagne entre 2005 et 2008 a mis en évidence que 83 % correspondaient à
une hyalohyphomycose (Miller, 2010).
Les mycétomes fongiques, provoqués par les mêmes agents, sont plus rares chez les animaux.
Le tableau clinique ne diffère de celui des granulomes cutanés fongiques que par la taille
nettement plus imposante des lésions pseudotumorales, pouvant fistuliser, avec un pus à
grains (microcolonies mycéliennes).
B. LA CRYPTOCOCCOSE
La cryptococcose peut être considérée comme une maladie émergente : son importance est
croissante du fait du développement d’états d’immunodéficience (individus âgés, transplantés,
chimiothérapies…), ce qui représente le principal facteur de risque dans cette maladie. De
plus, Cryptococcus neoformans a été isolé de prélèvements cliniques chez des personnes nées
et vivants en Europe, et n’est plus confiné seulement aux pays tropicaux et sub-tropicaux.
La cryptococcose est une mycose systémique d’évolution subaiguë ou chronique due au
complexe Cryptococcus neoformans. Cette levure (figure 6) est saprophyte (Songer et Post,
2005).
34
Les antigènes capsulaires et les analyses phylogénétiques ont permis de diviser ce complexe
en trois groupes :
• Cryptococcus neoformans var. grubii (sérotype A)
• Cryptococcus gattii (sérotypes B et C)
• Cryptococcus neoformans var. neoformans (sérotype D)
Les deux variétés de Cryptococcus neoformans ont pour habitat l’environnement et plus
particulièrement les sols où s’accumulent des fientes d’oiseaux (pigeons notamment) : leur
taux élevé de créatinine serait un milieu nutritif favorable pour cette levure. Cryptococcus
neoformans var. grubii est cosmopolite et Cryptococcus neoformans var. neoformans est
présent surtout en Europe. Cryptococcus gattii est retrouvé surtout dans les régions tropicales
et sub-tropicales où il est associé à certaines espèces d’Eucalyptus (Songer et Post, 2005).
L’homme et les mammifères domestiques sont sensibles à l’infection par Cryptococcus
neoformans. La cryptococcose concerne essentiellement les carnivores domestiques mais
aussi les chevaux, les ruminants et de manière exceptionnelle, les oiseaux. La contamination
se fait soit par inhalation soit, plus rarement, par inoculation cutanée. Ce n’est pas une
maladie contagieuse, la source de l’infection étant environnementale (anadémie). L’infection
par Cryptococcus neoformans est plus fréquente et sévère chez les sujets immunodéprimés ;
Cryptococcus gatti par contre, peut être pathogène chez l’individu immunocompétent (Songer
et Post, 2005).
Le tableau clinique de la cryptococcose animale peut être extrêmement protéiforme, même
chez une même espèce en raison des diverses localisations primitives possibles. Les atteintes
respiratoires supérieures et du système nerveux central sont les plus fréquentes chez les
carnivores (O’Brien et al., 2004).
L’évolution de l’infection est variable : de la latence à la dissémination massive. Son
pronostic est toujours sombre même sous traitement, d’autant plus qu’elle est souvent
associée à une maladie sous-jacente.
Cryptococcus neoformans n’est pas considéré par la majorité des auteurs comme un agent de
zoonose, la contamination de l’homme se faisant par l’intermédiaire du milieu extérieur.
Néanmoins, de nombreux oiseaux sauvages, les pigeons mais aussi les Laridés , ont un rôle de
réservoir. La cryptococcose entre donc dans le cadre des saprozoonoses (Beran et Steele,
1994).
Figure 6. Éléments levuriformes de Cryptococcus neoformans
(http://fr.wikipedia.org/wiki/Cryptococcus_neoformans).
35
C. LA SAPROLÉGNIOSE
La saprolégniose est une mycose d’expression essentiellement cutanée qui affecte les
poissons, les amphibiens et les écrevisses. Cette maladie, cosmopolite et contagieuse,
touchant les poissons d’eaux douces comme les poissons d’eaux saumâtres, revêt une grande
importance économique, en dépit du caractère bénin des premiers stades de la maladie :
l’infection, qui dissémine rapidement par voie hématogène, peut causer la mort en moins de
36 heures chez le saumon. Par ailleurs, l’invasion des œufs de poissons en incubation est
courante ; elle débute par l’atteinte des œufs morts et se propage rapidement aux œufs sains
adjacents (Roberts, 2001). La morbidité est non négligeable, d’autant plus que les individus
sont en mauvais état général ou en situation de stress et dans des conditions favorisantes :
surpopulation, eau stagnante, manque d’hygiène… (Euzéby, 1992). Les mycètes de cette
famille ne sont pas des agents de zoonose. Les poissons et crustacés atteints doivent être
retirés de la consommation pour des raisons organoleptiques.
D. LA BRANCHIOMYCOSE
Les espèces du genre Branchiomyces sont les agents d’une mycose des branchies des poissons
d’eau douce : la branchiomycose, aussi appelée « pourriture des branchies ». La contagiosité
est grande, la morbidité pouvant atteindre 50 % de l’effectif. Le pronostic est sombre pour
cette mycose qui dissémine rapidement par voie sanguine en provoquant des thrombus
(l’alternance de zones irriguées et de zones exsangues donne un aspect marbré aux
branchies) ; la mort peut survenir en deux jours (Roberts, 1979). Comme pour la
saprolégniose, les poissons atteints ne représentent pas de danger pour le consommateur mais
sont retirés de la consommation pour leur aspect anormal (Euzéby, 1992).
III. LES MYCOSES D’IMPORTATION
Les « mycoses d’importation » sont des mycoses endémiques d’autres continents, souvent très
présentes dans les pays tropicaux et sub-tropicaux et susceptibles d’être contractées par
l’animal ou l’homme à la faveur de voyages hors de l’Europe.
A. LES MYCOSES DE L’ANIMAL VOYAGEUR
Parmi ces mycoses dites « d’importation », certaines sont depuis quelques années plus
fréquemment décrites sur le territoire Européen. La plupart de ces mycoses affectent
essentiellement, voire exclusivement, les individus immunodéprimés ; ou secondaire à la prise
36
de médicaments immunosuppresseurs. Parallèlement, la fréquence des voyages internationaux
est en constante augmentation. La conjonction de ces deux données permet de comprendre
l’actuelle épidémiologie de ces mycoses qualifiées d’ « émergentes ».
1. LA BLASTOMYCOSE
La blastomycose est une mycose systémique provoquée par un Blastomyces dermatitidis.
Endémique dans l’est des États-Unis et au Canada, le champignon est néanmoins retrouvé en
Amérique centrale, en Amérique du sud, en Afrique, au Moyen et Proche Orients et en Inde
(Lefèvre et al., 2003). Sa répartition s’explique par le fait que l’agent infectieux ne persiste
que dans une niche écologique particulière, les sols acides riches en matière organique. Il
affectionne les zones humides où le niveau d’eau fluctue. Le chien est l’espèce animale la
plus souvent infectée. Dans une moindre proportion, d’autres espèces animales peuvent
néanmoins être atteintes. La blastomycose touche en premier lieu le système respiratoire,
l’aire pulmonaire en particulier, avant de disséminer éventuellement vers la peau, le système
lymphatique, les os ou le système nerveux central (Harasen, 2007).
2. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE
Coccidioides immitis, un champignon dimorphique, est l’un des agents fongiques les plus
virulents et il figure parmi la liste des agents de bioterrorisme aux Etats-Unis. Il est capable de
survivre plusieurs dizaines d’années dans des sols alcalins (Songer et Post, 2005). La
coccidioïdomycose est endémique dans de nombreuses zones d’Amérique du Nord, Centrale
et du Sud (Chandesris et al., 2008). Les conditions climatiques jouent un rôle extrêmement
important dans la dissémination de l’infection qui est assurée par les conidies présentes dans
les poussières. Ainsi, dans la vallée de San Joaquin aux Etats-Unis, lieu d’endémie ayant
donné historiquement son nom à la maladie (« San Joaquin fever »), la prévalence de
l’infection peut atteindre 1,5 %, le nombre de cas répertoriés augmentant considérablement
après des périodes de vent violent comme ce fût le cas lors de la tempête de 1977 (Williams et
al., 1979). Cette maladie concerne plus particulièrement chiens et chevaux qui développent
après inhalation une forme primitivement pulmonaire dans la plupart des cas avant une
potentielle dissémination. La coccidioïdomycose est une anadémie pour l’animal comme pour
l’homme. L’agent infectieux est actuellement absent des terres Européennes. Néanmoins
quelques cas sporadiques d’importation ont été rapportés.
37
3. L’HISTOPLASMOSE
Cette mycose systémique, provoquée par un champignon dimorphique Histoplasma
capsulatum, est endémique dans le Sud–Est des Etats-Unis, en Amérique Centrale, en
Amérique du Sud, en Indonésie... Sous certaines conditions environnementales, ce
champignon se multiplie dans des sols humides riches en azote, notamment ceux contaminés
par des fientes d’oiseaux (étourneaux en particulier) ou des déjections de chauves-souris et
l’agent infectieux peut être retrouvé de manière cosmopolite. Les études moléculaires et
phylogénétiques ont montré que la distinction en variants (capsulatum, duboisii et
farcinosum) n’est pas valable. Huit populations génétiques sont reconnues, dont la virulence
peut varier : deux en Amérique du Nord, deux en Amérique latine, une en Australie / PaysBas (Indonésie ?), une en Eurasie et une en Afrique (Kasuga et al., 2003).
L’histoplasmose n’est ni une maladie contagieuse, ni une zoonose. Elle sévit principalement
chez le chien et le chat. Le chien serait particulièrement sensible à l’infection. La
contamination se fait par voie aérienne. Chez les carnivores, la majeure partie des infections
est inapparente. Histoplasma capsulatum est en effet un parasite intracellulaire facultatif des
macrophages à comportement très opportuniste. Chez le chien, deux formes d’histoplasmose,
pulmonaire et disséminée, sont observées. Des cas d’histoplasmose sont décrits
sporadiquement en Europe chez le chien ; elle fait partie de ces mycoses d’importation
contractées à l’étranger. L’histoplasmose est, comme la cryptococcose, une saprozoonose. En
médecine féline, le premier cas Européen a été rapporté très récemment en Italie chez un chat
présentant des symptômes gastro-intestinaux (vomissements et anorexie) ce qui semble
corroborer l’hypothèse déjà formulée dans de précédentes études selon laquelle la
dissémination du champignon serait très rapide, ne laissant que peu de traces cliniques sur le
site d’entrée, pulmonaire dans cette espèce (Mavropoulou et al., 2010).
Histoplasma capsulatum var. farciminosum est l’agent d’une maladie spécifique, la
lymphangite épizootique ou histoplasmose équine. Cette maladie contagieuse fait partie, en
France, des MAladies à Déclaration Obligatoire (MADO). Elle est observée en Amérique
Centrale, du Sud, en Afrique et en Orient (Lefèvre et al., 2003).
B. MYCOSES
TROPICALES
MOINDRE IMPORTANCE
ET
SUB-TROPICALES
DE
Les maladies fongiques susceptibles d’être contractées par nos animaux domestiques lors de
voyage ou d’importation mais dont aucun cas n’est rapporté en Europe, ou alors de manière
extrêmement exceptionnelle, sont regroupées dans ce chapitre.
38
1. LA PYTHIOSE
Pythium insidiosum (Gaastra et al., 2010) est l’agent d’une « mycose » des zones tropicales et
sub-tropicales rencontrée en Asie (Indes, Japon, Thaïlande, Corée et Nouvelle Guinée),
Australie et Nouvelle Zélande, Amérique Centrale (Costa Rica, Guatemala, Panama,
Mexique), Amérique du Sud (Brésil, Colombie, Argentine et Venezuela) et USA. Un cas a été
décrit chez un chien en Afrique mais il s’agirait d’un taxon différent (Beran et Steele, 1994).
Cette maladie semble restreinte à certaines zones géographiques aux conditions climatiques
semblables mais des cas récents ont été observés en Californie et en Arizona (Gaastra et al.,
2010). La pythiose ne représente pas une menace actuelle pour l’Europe : aucun cas, même
d’importation, de cette maladie non contagieuse et non zoonotique n’y a été rapporté à notre
connaissance. Son apparition et sa progression doivent être surveillées dans un contexte
global de changement climatique et de modification des écosystèmes.
Cet oomycète affecte plus particulièrement les chevaux et les chiens qui contractent la
maladie à partir de l’environnement humide, les spores ayant un chimiotactisme pour les
plaies cutanées.
Chez le cheval, la pythiose, aussi appelée « cancer des marais », se présente essentiellement
sous une forme cutanée avec le développement de masses pseudo-tumorales
pyogranulomateuses, cutanées et sous-cutanées, prurigineuses, s’étendant avec le temps,
fistulisant et pouvant atteindre les plans profonds (os, articulations…). La pythiose est aussi
décrite chez le chat, les bovins, les ovins et chez l’Homme.
Chez le chien en revanche c’est la forme digestive qui prédomine. L’infection se manifeste
par des symptômes d’atteinte gastro-intestinale chronique (Berryessa et al., 2008). La gravité
des lésions serait liée à la synthèse de protéines permettant l’invasion des tissus et des
vaisseaux.
Cette affection est de très mauvais pronostic et son traitement est difficile, Pythium
insidiosum n’étant pas un champignon vrai : l’absence d’ergostérol dans la membrane
cellulaire le rend insensible aux azolés (Beran et Steele, 1994).
2. LA SPOROTRICHOSE
Cette mycose des zones tropicales et sub-tropicales provoquée par le champignon
dimorphique Sporothrix schenckii est classiquement contractée après l’inoculation
traumatique de l’agent infectieux présent dans le sol ou sur les plantes. Elle peut affecter le
chien, le chat, le cheval et l’homme sous trois formes cliniques : cutanée, cutanéolymphatique ou disséminée, les deux premières formes étant les plus fréquentes. L’un des
principaux facteurs favorisant l’infection du chat par Sporothrix schenckii est sa possibilité de
se battre avec d’autres congénères ce qui explique la plus forte prévalence chez les mâles
adultes non stérilisés.
39
Longtemps, la sporotrichose a été considérée comme une anadémie et, de manière très
exceptionnelle, comme une zoonose.
Pourtant dès 1998, une augmentation importante et concomitante du nombre de cas de
sporotrichose humaine et féline à Rio de Janeiro avait permis au service des maladies
infectieuses et des zoonoses de l’Evandro Chagas Clinical Research Institute de suspecter une
origine zoonotique. Une étude menée au Brésil sur 255 personnes vivant avec au moins un
chat atteint de sporotrichose a permis de mettre en évidence que la prévalence de l’infection
est quatre fois plus importante chez les personnes s’étant occupée du chat (Barros et al.,
2008). La multiplication du champignon serait particulièrement abondante chez le chat et,
même si la sporotrichose est rare, sa transmission à l’homme est aisée par griffure et contact
avec les plaies lors de formes cutanées.
3. LA CONIDIOBOLOSE
La conidiobolose est une mycose des pays tropicaux provoquée par des espèces du genre
Conidiobolus, saprophytes du sol, des végétaux en décomposition et parasites d’insectes. Les
caractéristiques épidémiologiques sont identiques à celles de la basidiobolose. Il s’agit d’une
mycose cutanéo-muqueuse qui s’exprime par la présence de granulomes dans les cavités
nasales chez le cheval et, plus rarement, chez le mouton. De rares cas de granulomes souscutanés sont décrits chez le chien.
4. LA BASIDIOBOLOSE
La basidiobolose est une maladie répandue dans les pays tropicaux et sub-tropicaux, causée
par Basidiobolus ranarum, saprophyte du sol, des végétaux en décomposition, parasite
d’insectes et présent dans le tube digestif d’amphibiens et de reptiles.
Chez les mammifères, l’infection est contractée à la faveur d’une abrasion ou d’une plaie
cutanée ou encore par l’ingestion d’insectes contaminés. Elle se développe essentiellement
chez les chevaux qui présentent alors un tableau clinique proche de celui causé par Pythium
insidiosum. De rares cas, mentionnant la présence de granulomes gastro-intestinaux ou
pulmonaires sont décrits chez le chien. La dissémination systémique de l’infection est
exceptionnelle. La basidiobolose n’est ni contagieuse ni zoonosique et c’est une anadémie.
Chez les poissons, la basidiobolose est décrite chez la truite chez qui elle cause une entérite.
40
IV. LES MYCOSES ANIMALES PEU DOCUMENTÉES
Dans ce groupe figurent des maladies fongiques dont l’épidémiologie est peu connue à ce
jour.
A. DACTYLARIOSE
Cette mycose, extrêmement rare, est due à un ascomycète, Dactylaria gallopava (=
Ochroconis gallopavum). Sa répartition est cosmopolite. Son développement est favorisé dans
les milieux chauds, humides et acides, conditions réunies notamment dans les litières de
volailles. Ce sont d’ailleurs ces dernières qui sont majoritairement concernées par la
dactylariose avec une atteinte du système nerveux central. La morbidité est grande dans les
élevages affectés et la mortalité peut y atteindre 20 %. Devant la faible spécificité du tableau
clinique des affections nerveuses, le diagnostic nécessitera un examen histologique des
granulomes nécrotiques cérébraux (Songer et Post, 2005).
B. PNEUMOCYTOSE
Pneumocystis carinii est un agent infectieux rattaché récemment au phylum des Ascomycètes
malgré l’absence d’ergostérol.
C’est un parasite strict des poumons de l’Homme et de nombreux mammifères, dont le cycle
est mal connu en l’absence de moyens de culture in vitro. De distribution cosmopolite, la
maladie, une pneumonie interstitielle due à la multiplication extracellulaire dans les alvéoles
pulmonaires de l’agent opportuniste, peut survenir chez de nombreuses espèces, en particulier
chez le cheval. Ce sont souvent les très jeunes individus primitivement ou secondairement
immunodéprimés qui sont atteints. Il semble d’ailleurs que cet agent pathogène soit acquis
très tôt dans la vie, parfois même immédiatement après la naissance (Songer et Post, 2005).
La source d’infection serait les individus malades excréteurs. Il existerait une spécificité
d’hôte étroite pour les différentes souches reconnaissables sur les plans génétiques et
antigéniques et des études suggèrent que Pneumocystis carinii n’est pas un agent de zoonose
(Gigliotti et al., 1993 ; Songer et Post, 2005).
C. MYCOSES À MEGABACTERIA
Les mégabactéries (Figure 7) sont rattachées au phylum des Ascomycota. Macrorhabdus
ornithogaster est pathogène pour des oiseaux de cage et de volière (Psittacidés) et plus
secondairement des volailles. Le tableau clinique est peu spécifique avec atteinte digestive et
générale. Très peu de données épidémiologiques sont disponibles sur cette maladie. La
transmission s’effectue selon un cycle fӕcalo-oral. La répartition géographique, la prévalence
41
et l’incidence de cette affection ne sont pas connues mais elle est décrite en France (Songer et
Post, 2005).
Figure 7. Mégabactérie (flèche noire)
(http://www.pbase.com/mariusnistor/boli&gcmd=add_comment).
42
Partie II : Les molécules antifongiques
Le développement de molécules antifongiques pour la médecine humaine n’a réellement
débuté que vers 1980. Sauf en régions tropicales, les mycoses systémiques étaient rares et
l’amphotéricine B, commercialisée en 1955, permettait de traiter ces mycoses vraies
(blastomycose, histoplasmose aux USA, par exemple). Dans les pays développés, l’incidence
des mycoses opportunistes (candidoses systémiques, aspergilloses invasives, cryptococcose
neuroméningée) a fortement augmenté parallèlement avec celle des traitements
immunosuppresseurs, antibiotiques ou l’émergence du SIDA (Adriaenssens et al., 2010).
Le développement de molécules antifongiques se heurte à plusieurs difficultés :
- une forte toxicité, les cellules fongiques étant des cellules eucaryotes comme les
cellules de mammifères, ce qui explique le nombre restreint de molécules utilisables
par voie systémique (Annexe IX) ;
- une action in vivo le plus souvent fongistatique obligeant à des traitements prolongés
avec un fort risque de rechutes chez les individus immunodéprimés ;
- l’existence chez les champignons d’une paroi cellulaire constituée de chitine et de
polyosides (glucanes, mannanes) empêchant la pénétration de l’antifongique dans la
cellule fongique ;
- un retard considérable de la standardisation des tests in vitro permettant d’évaluer la
sensibilité des souches aux molécules antifongiques et de la définition de critères
permettant de prédire l’efficacité in vivo et la nécessité de recourir à des modèles
expérimentaux animaux.
Le tableau I donne la liste des molécules antifongiques disponibles chez l’homme en France.
Ils peuvent être classés selon leur origine naturelle (griséofulvine, amphotéricine B) ou
synthétique (azolés)*, leur utilisation par voie systémique ou comme topiques et leur
structure. C’est cette dernière classification qui a été retenue.
L’arsenal des antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Annexe X) dans le domaine
des antifongiques a connu un essor important au cours des dix dernières années avec trois
classes d’antifongiques actuellement commercialisées : la griséofulvine, les polyènes et les
azolés (Tableau I). Seules trois molécules sont disponibles pour les espèces de rente :
l’énilconazole chez les bovins et les équins, la griséofulvine chez les équins et le parconazole
en prémélanges médicamenteux chez les pintades. Chez les carnivores, la thérapeutique
antifongique prend toute son importance, en relation avec leur médicalisation de plus en plus
poussée (Annexe X). Une étude sur l’usage des antifongiques vétérinaires, menée en GrandeBretagne entre 1998 et 2002, illustre cette tendance : la consommation, chiffrée en
kilogrammes de principe actif antifongique par an, n’a cessé d’augmenter pour les animaux de
compagnie ou de loisir (chats, chiens, chevaux, ânes…). Pour les espèces animales
* : le terme d’antibiotique antifongique sera utilisé quellle que soit l’origine de ces molécules.
43
productrices de denrées alimentaires, elle a au contraire diminué et est en moyenne plus de 10
fois inférieure à celle de la catégorie précédente (Goodyear et Threlfall, 2004).
Tableau I. Les molécules antifongiques disponibles en France.
Classe chimique
Molécules
disponibles en
médecine
vétérinaire
Griséofulvine
Nystatine
POLYÈNES
IMIDAZOLÉS
Clotrimazole
Énilconazole
Kétoconazole
Parconazole
Miconazole
TRIAZOLÉS
Itraconazole
AZOLÉS
ALLYLAMINES
PYRIMIDINES
ÉCHINOCANDINES
PYRIDONE
THIOCARBAMATE
MORPHOLINE
(H) : prescription restreinte
Autres molécules
disponibles en
médecine humaine
Amphotéricine B
(IV : H)
Bifonazole
Éconazole
Isoconazole
Omoconazole
Oxiconazole
Fenticonazole
Sertaconazole
Sulconazole
Tioconazole
Fluconazole (IV : H)
Voriconazole (H)
Posaconazole (H)
Terbinafine
Flucytosine (IV : H)
Caspofungine (H)
Anidulafungine (H)
Micafungine (H)
Ciclopirox olamine
Tolnaftate
Amorolfine
I. ÉLÉMENTS RÉGLEMENTAIRES
La quasi-totalité des antifongiques disponibles en médecine vétérinaire sont inscrits sur la
liste I des substances vénéneuses et leur prescription ne peut se faire que sur ordonnance sauf
deux préparations à usage local : l’IMAVERAL® (topique d’énilconazole) et les
antiseptiques.
44
Dans le cadre de la « cascade », le praticien vétérinaire doit « prescrire en priorité un
médicament vétérinaire autorisé pour l’animal de l’espèce considérée et pour l’indication
thérapeutique visée ou un aliment médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange
médicamenteux autorisé répondant aux mêmes conditions ». Si aucune des préparations
disponibles sur le marché du médicament vétérinaire ne répond à ces conditions, le praticien
est autorisé à prescrire :
1. Un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce dans la même indication
thérapeutique ou pour la même espèce dans une indication thérapeutique différente ou
un aliment médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange médicamenteux autorisé
répondant aux mêmes conditions.
2. Si ces conditions ne peuvent être satisfaites, un médicament vétérinaire autorisé pour
une autre espèce animale dans une indication thérapeutique différente ou un aliment
médicamenteux fabriqué à partir d’un prémélange médicamenteux autorisé répondant
aux mêmes conditions.
3. En dernier recours, peuvent être utilisés :
- soit un médicament vétérinaire autorisé dans un autre état membre de l’UE
pour la même espèce ou pour une espèce différente, avec la même indication
thérapeutique ou pas ;
- soit un médicament à usage humain.
Parmi les médicaments à usage humain, certains peuvent être à « prescription restreinte » :
- les médicaments réservés à l’usage hospitalier,
- les médicaments à prescription hospitalière,
- les médicaments à prescription initiale hospitalière,
- les médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes,
- et les médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le
traitement.
La prescription d’un médicament à usage humain inscrit sur l’une de ces listes est
conditionnée par son inscription sur la « liste positive des molécules à prescription restreinte
accessibles aux vétérinaires », éditée par arrêté du 7 février 2007 et révisée le 29 octobre
2009. Cette liste ne contient aucun antifongique. Par conséquent, aucun antifongique à
usage humain figurant parmi les médicaments à prescription restreinte ne peut être
prescrit chez l’animal (Tableau I).
La liste des substances essentielles pour les équidés dont les produits sont destinés à la
consommation humaine comprend la griséofulvine, le kétoconazole, le miconazole et la
nystatine (note de service DGAL / SDSPA / N2011-8044 en date du 22 février 2011 *).
* : Ministère de l’Agriculture, de l’Alimentation, de la Pêche, de la Ruralité et de l’Aménagement du
Territoire, 22 février 2011, note de service DGAL/SDSPA/N2011-8044.
45
Aucun antibiotique antifongique n’est inscrit sur la liste des antibiotiques antimicrobiens
d’importance critique, de haute importance ou importants établie par l’Organisation Mondiale
de la Santé (World Health Oragnization, 2007).
II. PHARMACIE CHIMIQUE (Bryskier, 1999 ; Grillot et Lebeau, 1999 ; Vanden
Bossche et al., 2003)
A. LA GRISÉOFULVINE
La griséofulvine (Figure 1) est produite par Penicillium griseofulvum. Elle est insoluble dans
l’eau mais soluble dans l’éthanol et les solvants organiques.
Figure 1. Structure chimique de la griséofulvine
(http://www.drugbank.ca/drugs).
B. LES POLYÈNES
Les antibiotiques antifongiques de la famille des polyènes sont produits par des Streptomyces.
Ce sont des lactones macrocycliques caractérisées par une partie apolaire lipophile comptant 4
à 7 doubles liaisons conjuguées et une partie polaire - (CH=CH)n - avec de nombreux
groupes hydroxyles et parfois un aminosucre (Figure 2).
Plusieurs antibiotiques polyéniques présentent une activité antifongique : la nystatine et
l’amphotéricine B. La natamycine appartient à cette classe mais n’est pas commercialisée en
France, même pour l’homme.
46
Figure 2. Structure chimique de deux antifongiques polyéniques
(http://www.drugbank.ca/drugs).
Amphotéricine B
Nystatine
Des topiques vétérinaires à base de nystatine sont commercialisés en France pour les animaux
de compagnie. Des formes orales d’amphotéricine B peuvent être employées dans le cadre de
la « cascade ».
Nystatine et amphotéricine B sont des molécules amphiphiliques et hydrophobes. La nystatine
est très légèrement soluble dans l’eau à pH 6-7. L’amphotéricine B est particulièrement
insoluble. Elle peut être solubilisée sous forme de micelles en présence de désoxycholate de
sodium, mais ces formes galéniques sont instables.
C. LES AZOLÉS
Les azolés, les imidazolés et les triazolés, sont caractérisés par la présence d’un noyau azolé,
c’est-à-dire d’un cycle pentavalent comportant deux (imidazolés) ou trois (triazolés) atomes
d’azote (Figure 3). Les différents radicaux et chaînes latérales qui peuvent venir s’y greffer
influencent la pharmacocinétique, voire le spectre d’activité des molécules de cette famille
(Carbon et al., 1994).
Historiquement, trois générations de dérivés azolés sont reconnues (Grillot et Lebeau, 1999):
Les azolés de première génération avec des imidazolés : le clotrimazole,
l’énilconazole, le parconazole et le miconazole. Les trois premières molécules ne sont
plus disponibles qu’en médecine vétérinaire.
La seconde génération est représentée par le kétoconazole, commercialisé chez
l’homme et l’animal.
Les triazolés, l’itraconazole, le fluconazole, le voriconazole et le posaconazole
constituent la troisième génération. Seul l’itraconazole est utilisé chez l’animal.
À l’exception du fluconazole, les azolés sont très peu solubles dans l’eau ; ils sont solubles
dans les solvants organiques (sauf le miconazole) et généralement lipophiles.
47
Figure 3. Structure chimique de quelques dérivés azolés
(http://www.drugbank.ca/drugs).
Itraconazole
Kétoconazole
Clotrimazole
D. LES ALLYLAMINES
La terbinafine est un antifongique de la classe des allylamines, comme la naftifine qui était
utilisée sous forme de topique. C’est une molécule très lipophile.
E. LES THIOCARBAMATES
Le tolnaftate est insoluble dans l’eau mais soluble dans les solvants organiques.
F. LES PYRIMIDINES
La 5-fluorocytosine ou flucytosine, une pyrimidine, est faiblement soluble dans l’eau et
soluble dans l’alcool. Les solutions sont stables à température ambiante.
G. LES ÉCHINOCANDINES
La caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine sont des dérivés hémi-synthétiques de la
famille des échinocandines, des complexes macromoléculaires naturels produits par des
Aspergillus. Ce sont des peptides hexacycliques avec une longue chaîne d’acides gras
48
(lipopeptides) (Figure 4). L’hexapeptide contient des acides aminés non classiques
notamment une homotyrosine.
Figure 4. Structure chimique de la caspofungine
(http://www.drugbank.ca/drugs).
H. LES PYRIDONES
La ciclopirox olamine ou 6-cyclohexyl-1-OH-4-méthylpyridine est un composé de synthèse
de la famille des pyridones, commercialisé uniquement sous la forme de topiques.
I. LES MORPHOLINES
L’amorolfine est une morpholine, un hétérocyclique saturé porteur d’une fonction éther et
d’une fonction amine secondaire. Elle est présentée uniquement sous forme de vernis à ongles
pour le traitement des dermatophytoses unguéales. Son utilisation ne présente donc aucun
intérêt pour l’animal.
49
III. PHARMACOLOGIE
A. PHARMACOCINÉTIQUE
En médecine vétérinaire, la voie locale est la première voie en terme de fréquence pour les
traitements antifongiques. La majeure parie des préparations commercialisées en France avec
AMM pour l’animal sont des topiques avec par ordre de fréquence : des pommades ou
suspensions auriculaires (clotrimazole, nystatine, miconazole), des émulsions ou des
pommades à usage cutané et des oblets gynécologiques (Annexe X). Des topiques
commercialisés en médecine humaine à base d’imidazolés (bifonazole, éconazole,
kétoconazole, miconazole, isoconazole, omoconazole, oxiconazole, fenticonazole,
sertaconazole, sulconazole, tioconazole) ou de terbinafine, ou de tolnaftate ou de ciclopirox
peuvent être utilisés chez les animaux de compagnie, de sport et de loisirs.
L’utilisation de topiques antifongiques (nystatine, énilconazole) permet d’atteindre
localement des concentrations de principe actif bien plus grandes que celles obtenues par voie
parentérale ou orale. Ils se concentrent dans la couche cornée qui constitue une barrière.
Chez l’homme la résorption percutanée, si la peau est saine, est faible, voire très faible ou
indétectable pour la majeure partie des molécules : 0,5 % de la dose appliquée pour le
fenticonazole, 2-3 % pour l’omoconazole, indétectable pour l’isoconazole, < 2 % pour le
ciclopirox et < 5 % pour la terbinafine (Dictionnaire Vidal en ligne : http://use.evidal.net). Le
risque de passage systémique est donc négligeable. Néanmoins le risque toxique doit être pris
en considération si la peau est lésée ou si une grande surface est traitée ou si des zones de
peau sont fines. L’utilisation de solutions alcooliques ou l’application sur des muqueuses peut
augmenter la diffusion.
Une autre voie locale, la voie pulmonaire, a été utilisée autrefois dans le traitement des
aspergilloses pulmonaires par l’amphotéricine B en mettant à profit la mauvaise absorption
systémique de cette molécule (Giguère, 2006). Les présentations d’amphotéricine B sous
forme d’aérosols sont retirées du marché.
Le chapitre « pharmacocinétique des antifongiques » ne portera que sur les molécules
utilisables chez l’animal par voie générale : la griséofulvine, des azolés (kétoconazole,
itraconazole, parconazole) et, chez les animaux de compagnie, des préparations
d’amphotéricine B (Fungizone® oral), de nystatine (Mycostatine®), de fluconazole (gélules
ou suspension buvable), de terbinafine (Lamisil® comprimés) ou de flucytosine (Ancotil®
comprimés). Quelques données sur les échinocandines seront mentionnées.
50
En pratique, il n’existe aucune molécule antifongique utilisable par voie parentérale chez
l’animal. Les seuls antimycosiques d’usage systémique chez l’homme le sont par voie
intraveineuse et sont tous de prescription restreinte, donc inaccessibles aux vétérinaires. La
voie d’administration orale représente, d’après les ventes d’antifongiques vétérinaires en
Grande Bretagne entre 1998 et 2002, la deuxième voie la plus utilisée derrière la voie cutanée
(Goodyear et Threlfall, 2004).
L’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination des médicaments dépendent
des propriétés physico-chimiques du principe actif et de la forme galénique.
Les propriétés physico-chimiques des antifongiques
La distribution d’un médicament dans l’organisme, de son absorption jusqu’à son élimination,
est conditionnée par le passage de membranes cellulaires de nature lipoprotéique. Le passage
transmembranaire des antifongiques s’effectue par diffusion passive, c’est-à-dire selon un
gradient de concentration, les molécules allant du milieu le plus concentré vers le milieu le
moins concentré. Il est conditionné par les propriétés physico-chimiques de l’antifongique en
particulier par sa liposolubilité, ses caractéristiques acido-basiques, sa taille et le taux de
fixation protéique (Tableaux II et III).
Ce sont les substances liposolubles, apolaires (donc non ionisées) qui diffuseront le mieux.
Au contraire, les substances hydrosolubles, polaires (donc facilement ionisables), comme les
acides et les bases forts, traversent peu les membranes cellulaires.
Un paramètre chimique log10P permet de connaître la lipophilie d’une molécule et rend
compte de sa capacité à traverser les membranes biologiques. Il mesure la solubilité
différentielle du composé entre deux solvants, l’octanol et l’eau. Le coefficient de partage P
entre la phase aqueuse et le solvant non miscible, est calculé par la formule :
P = [concentration de la molécule dans l’octanol] / [concentration de la molécule dans l’eau]
Plus le log10P est grand, plus la molécule est concentrée dans la phase organique et plus elle
sera lipophile. Un log10P égal à 0 correspond à une molécule neutre. Un log10P négatif
correspond à une molécule hydrophile (Tableau II).
51
Tableau II. Caractère lipophile des antifongiques (log10 P)
(http://www.drugbank.ca/drug).
Faiblement lipophile ou
Fortement lipophile
Hydrophile
neutre
Itraconazole (6,5)
Anidulafungine (2,9)
Flucytosine (-1,1)
Clotrimazole (6,1)
Griséofulvine (2)
Micafungine (-1,5)
Miconazole (6,1)
Amphotéricine B (0,8)
Terbinafine (5,9)
Nystatine (0,5)
Econazole (5,5)
Fluconazole (0,4)
Bifonazole (4,8)
Caspofungine (0,17)
Kétoconazole (4)
Tableau III. Propriétés physico-chimiques des antifongiques
(http://www.drugbank.ca/drug ; http://www.wikipedia.org/wiki/Antifungal_medication)
(le pourcentage de fixation protéique est donné pour le plasma humain et peut être différents
chez les animaux domestiques).
Poids
Taux de
Antifongiques Hydrosolubilité
pKa
moléculaire
fixation
(g/mol)
protéique (%)
Insoluble
352
80
Griséofulvine
Insoluble à pH
Amphotéricine
5,5-10.0
924
> 90
6-7
B
Soluble à pH ≤ 2
12,65 (prédit)
926
99
Nystatine
et pH ≥ 11
Très légère
≈5
531
84-99
Kétoconazole
Insoluble
3,70
705
99.8
Itraconazole
Assez soluble
306
11-12
Fluconazole
Légère
291
> 99
Terbinafine
28-31
Modérée
3,26
129
Flucytosine
2,9-4
Insoluble
11,29 (prédit)
1093
97
Caspofungine
Insoluble
11,03 (prédit)
1140
84
Anidulafungine
Forte (si sel
10,05 (prédit)
1270
> 99
Micafungine
sodique)
Le degré d’ionisation détermine aussi directement la capacité d’une molécule à traverser les
membranes biologiques. Il dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu biologique. Par
exemple, un acide faible sera d’autant moins ionisé que le milieu sera plus acide, d’où une
pénétration facilitée à travers les membranes à un pH bas comme dans l’estomac des
52
carnivores (pH=1,5 à jeun). Les bases faibles, au contraire seront faiblement ionisées dans les
milieux de pH alcalin comme le sang (pH=7.6 pour le plasma du chien) et pénétreront
facilement dans les tissus.
Pour évaluer la capacité d’une molécule à traverser une membrane, il faut de préférence
évaluer log D qui est une mesure de log10P à un pH donné :
• logD = logP-(1+10(pH-pKa)) pour les acides
• logD = logP-(1+10(pKa-pH)) pour les bases
Des variations de 1 à 1000 de D sont observées en fonction de P, du pH et du pKa (Figure 5).
Figure 5. log D en fonction du pH pour un composé acide avec log D (7,4) fixé à 4,0
(http://fr.wikipedia.org/wiki/LogD).
Enfin, les molécules de petite taille (la flucytosine, la terbinafine, le fluconazole par exemple)
ont un avantage en matière de diffusion.
Peu de données pharmacocinétiques chez l’animal sont disponibles pour les antifongiques. La
plupart des paramètres ont été obtenus chez les animaux de laboratoire et chez l’homme.
L’extrapolation aux autres espèces est sujette à caution car il existe de grandes variations
inter-specifiques pour la pharmacocinétique des médicaments.
1. ABSORPTION PAR VOIE ORALE (Tableau IV)
Le pH stomacal, la surface gastrique, le temps de rétention alimentaire…, modifient
l’absorption du médicament par voir orale. Ainsi, d’une espèce animale à l’autre, des
variations de la biodisponibilité et de la vitesse de résorption peuvent être rencontrées.
L’amphotéricine B est très peu résorbée par voie digestive et la nystatine ne l’est pas du tout.
L’emploi par voie orale revient à un traitement digestif « local ». Pour un traitement
53
systémique, l’amphotéricine B doit être administrée par la voie IV (la nystatine est trop
toxique et ne peut être administrée que par la voie locale). La biodisponibilité par voie orale
chez l’homme des échinocandines est limitée (nulle pour la micafungine) et la voie
parentérale (IV) doit être utilisée pour un traitement par voie générale.
Chez l’homme, quatre molécules sont rapidement absorbées par voie orale et ont une
biodisponibilité élevée :
- le fluconazole et le voriconazole.
- La flucytosine.
- La terbinafine. La biodisponibilité orale de la terbinafine chez l’animal est peu
documentée. Elle semble toutefois soumise à d’importantes variations selon
l’espèce, pouvant aller de 46 % chez le chien à 85 % chez la souris (Davis et
al., 2009). Elle ne serait que de 16 % chez le cheval (Williams et al., 2010)
avec de grandes variations entre individus.
L’absorption par voie orale des autres antifongiques dépend de différents facteurs. Chez les
mammifères, l’absorption orale s’effectue essentiellement au niveau de l’estomac et de
l’intestin grêle.
Tableau IV. Absorption digestive des antifongiques.
Bonne absorption digestive
Absorption digestive variable
Absorption digestive très
faible ou nulle
Fluconazole
Voriconazole
Terbinafine
Flucytosine
Griséofulvine
Kétoconazole
Itraconazole
Nystatine
Amphotéricine B
L’absorption orale de la griséofulvine est fortement conditionnée par la présentation
galénique, en particulier par la taille des particules : l’absorption de la forme micronisée varie
entre 25 et 70 % selon les individus et est améliorée par la prise concomitante d’un repas
riche en graisses. La forme ultra-micronisée, par l’augmentation de la surface de contact,
permet une absorption digestive plus complète.
Chez le rat, il a été montré que l’absorption digestive de la griséofulvine n’est pas linéaire :
l’administration d’une dose cent fois supérieure à la dose thérapeutique ne multiplie que par
quatre la concentration plasmatique. Un phénomène de saturation des capacités d’absorption
du duodénum est envisageable (von Heimendahl et al, 2004).
La résorption du kétoconazole est très variable selon l’espèce (Tableau V). Elle est
relativement bonne chez le rat et le chien, plus faible chez le lapin. Par contre, la
biodisponibilité per os chez le cheval est mauvaise voire quasi nulle (Giguère, 2006). De
fortes variations individuelles ont été observées chez le chien (Plumb, 2008). La vitesse de
résorption orale est elle-même fortement dépendante de l’espèce puisque le pic plasmatique
54
peut être atteint entre 30 minutes et 5 heures après l’administration orale (Vanden Bossche et
al., 2003).
Tableau V. Variation de la biodisponibilité du kétoconazole chez différentes espèces
après administration orale d’une dose de 10 mg/kg (Vanden Bossche et al., 2003).
Espèces
Pic plasmatique
(mg/mL)
Lapin
Cochon d’Inde
Chien
Rat
1,0
3,7
8,9
16,5
Chez l’homme, la prise alimentaire augmente la biodisponibilité du kétoconazole et de
l’itraconazole et il est conseillé de les administrer au cours d’un repas plutôt qu’à jeun
(Tableau VI). Ceci ne serait peut être pas applicable au chien pour le kétoconazole (Giguère,
2006). Par contre, chez le chien, la biodisponibilité de l’itraconazole est complète lorsque le
médicament est distribué avec le repas alors qu’elle peut être inférieure à 50 % lorsqu’il est
donné en dehors des repas (Plumb, 2004). L’absorption diminue lors de vomissements ou
d’anorexie, les sécrétions gastriques étant moins abondantes. Elle est inhibée par
l’administration d’antiacides ou d’anti-sécrétoires. Chez le chat, l’itraconazole est utilisé
préférentiellement au kétoconazole du fait de sa toxicité plus faible et de sa meilleure
absorption qui est aussi moins variable que celle du kétoconazole. La même observation
concernant l’absorption peut être faite chez le cheval chez qui le kétoconazole ne peut être
utilisé du fait de l’acidité gastrique très variable rencontrée chez cette espèce, l’acidité
gastrique étant un paramètre majeur de l’absorption de cette molécule (Davis et al., 2009).
Tableau VI. Influence de la prise alimentaire sur l’absorption digestive des antifongiques
administrés par voie orale chez l’homme.
Absorption meilleure pendant le repas
Indifférence
Kétoconazole (chien ?)
Terbinafine
Itraconazole
Fluconazole
Griséofulvine (graisses)
De plus, pour l’itraconazole, l’absorption digestive est très variable selon les présentations
galéniques :
La première formulation galénique mise sur le marché était une capsule. Sa
dissolution nécessitait un pH acide. Ainsi, les mêmes problèmes de variabilité de
l’absorption digestive qu’avec le kétoconazole étaient rencontrés avec cette forme
galénique.
Une formulation sous forme de suspension orale contenant de l’itraconzole complexé
à de l’hydroxypropyl-ß-cyclodextrine a permis d’améliorer la solubilité et donc
55
l’absorption du principe actif tout en en diminuant la variabilité. Ceci a été démontré
chez l’homme et le chat mais est discuté chez le cheval (Sellon et Long, 2007 ; Davis
et al., 2009).
Une solution buvable est aujourd’hui disponible en France pour le traitement des
teignes chez le chat. Cette forme, qui n’associe pas l’hydroxypropyl-ß-cyclodextrine,
aurait une absorption digestive augmentée par rapport aux capsules.
2. LA DISTRIBUTION
La distribution tissulaire des antifongiques dépend des caractéristiques du tissu (pH, débit
sanguin : les organes les plus irrigués sont le cerveau, le cœur, les reins, le foie, la rate et les
poumons), de la structure des endothéliums vasculaires (organes séquestrés) et de facteurs
propres à la molécule :
- sa taille de (l’amphotéricine B et les échinocandines sont des molécules de
grande taille, la flucytosine est une molécule de petite taille)
- sa lipophilie
- ses affinités électives éventuelles.
Dans la circulation sanguine, l’antifongique est présent sous deux formes : une libre et une
liée aux éléments sanguins, en particulier aux protéines (ou lipoprotéines) plasmatiques. La
forme libre est la seule active.
Le taux de fixation protéique (Tableau III) est très variable d’un composé à l’autre et selon
l’espèce animale. Il pourrait conditionner la pharmacocinétique de la molécule : en effet, la
forme libre pénètre rapidement dans les organes cibles mais elle est aussi très vite dégradée et
éliminée alors que, liée aux protéines, la molécule n’est ni dégradée ni éliminée mais
simplement mobilisée à mesure que la concentration sanguine de la forme libre diminue.
Le pourcentage de fixation protéique (chez l’homme) est négligeable pour la flucytosine et
très élevé pour l’amphotéricine B, la terbinafine et les échinocandines. Il est variable pour les
azolés, bas pour le fluconazole, intermédiaire pour le voriconazole et fort pour le
kétoconazole, l’itraconazole et le posaconazole (Hope et Drusano, 2009).
Deux catégories de molécules peuvent être distinguées : d’une part, celles à localisation
sanguine qui ont un faible volume de distribution et une concentration sanguine élevée ;
d’autre part, les molécules dont la diffusion tissulaire est prépondérante avec des volumes de
distribution importants et une métabolisation souvent plus importante du fait de leur capacité
à pénétrer dans le foie, lieu essentiel des biotransformations.
Néanmoins, le volume de distribution dépend de la voie d’administration et son interprétation
est différente selon l’espèce, puisqu’elle est conditionnée par la répartition de l’eau dans les
différents compartiments de l’organisme.
56
À l’exception de l’amphotéricine B, la plupart des antifongiques systémiques ont une
distribution tissulaire large : foie, reins, rate, poumons, sécrétions bronchiques, liquide
synovial, liquide péritonéal, liquide pleural, salive, sécrétions vaginales et peau. Ceci est
particulièrement vrai pour le fluconazole et la flucytosine. La flucytosine atteint des
concentrations actives dans le tissu osseux (Bryskier, 1999). Pour l’itraconazole et
l’anidulafungine, les concentrations tissulaires sont supérieures aux concentrations
plasmatiques. L’itraconazole est retrouvé dans le tissu cérébral à des concentrations égales
aux concentrations plasmatiques (Vanden Bossche et al., 2003).
Antifongiques se concentrant dans la peau et les phanères
Les dermatophytoses étant les mycoses les plus communément retrouvées chez l’animal, la
majeure partie des molécules utilisées en médecine vétérinaire se concentre dans la peau et les
phanères. La surface cutanée est atteinte par deux voies, par diffusion dans le derme à partir
des vaisseaux sanguins et par concentration dans le sébum (Jain et Sehgal, 2000).
La griséofulvine a une bonne diffusion tissulaire et se concentre électivement dans les tissus
kératinisés : la couche cornée, les poils et les griffes (Davis et al., 2009). Dans le stratum
corneum, elle se lie aux kératinocytes jeunes (affinité pour la kératine nouvellement formée).
Sa demi-vie élevée lui permet de rester liée à ces cellules au cours de leur maturation et de
leur remontée vers la surface de l’épiderme. Chez l’homme, elle est détectable dans la partie
supérieure du stratum corneum après deux à trois jours de traitement, à mi-hauteur de la
couche cornée après 15 jours et elle atteint la surface de la peau après 25 à 30 jours. Les
traitements devront donc être de longue durée. L’association de ces propriétés, avec une durée
importante du traitement, permet à la fois de tuer les cellules fongiques en multiplication et
d’inhiber celles qui sont en dormance dans les kératinocytes jusqu’à ce que ces derniers
desquament (Guigère, 2006).
La terbinafine est retrouvée en forte concentration dans le sébum et en concentrations
moindres mais élevées, dans la couche cornée, les follicules pileux et les poils. Elle pénètre
aussi bien dans les ongles, dans les zones en croissance comme dans celles déjà constituées.
Par ailleurs, elle persiste longtemps dans ces sites avec une demi-vie d’élimination du stratum
corneum et du sébum de 3 à 5 jours chez l’homme (Jain et Sehgal, 2000) et des concentrations
actives plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.
L’itraconazole se concentre fortement dans le sébum.
57
Antifongiques pénétrant les organes séquestrés et passant les barrières hématoencéphalique et hémato-méningée
Certains tissus ou liquides biologiques (encéphale, LCR, prostate, humeur aqueuse) sont peu
accessibles aux antifongiques. Seules deux molécules peuvent atteindre des concentrations
actives dans le LCR :
- le fluconazole peut y atteindre 90 % des concentrations sériques (Giguère,
2006). Le ratio concentration de fluconazole dans le liquide céphalorachidien /
concentration plasmatique est de 0,49 chez le cheval et de 0,88 chez le chat
(Davis et al., 2009).
- la flucytosine qui, chez l’homme, y atteint 75 % des concentrations
plasmatiques.
Le passage de la barrière hémato-encéphalique est facilitée lors d’inflammation (Vaden et al.,
1997).
Le fluconazole diffuse également dans l’humeur aqueuse où il peut atteindre chez le cheval et
le chat respectivement, 37 % et 79 % des concentrations plasmatiques (Davis et al., 2009).
Chez l’homme, la concentration de flucytosine retrouvée dans l’humeur aqueuse est inférieure
à 30 % des concentrations plasmatiques.
Amphotéricine B
L’amphotéricine B se lie aux membranes riches en cholestérol et est stockée dans le foie et,
dans une moindre mesure, dans la rate, les poumons et les reins. Les concentrations dans ces
organes sont élevées. Par contre, elles sont faibles dans le liquide pleural, le liquide
péritonéal, le liquide synovial et les sécrétions bronchiques mais y atteignent 60 % des
concentrations sériques lors d’inflammation. La distribution tissulaire de l’amphotéricine B
est variable selon la formulation (Tableau VII). L’association du désoxycholate de sodium
permet la formation de micelles mixtes et l’obtention de suspensions colloïdales injectables
par voie IV (à utiliser avec du sérum glucosé à 5 % car il y a incompatibilité physique avec
les autres solutés). Dans les formulations lipidiques, l’amphotéricine B est soit sous forme de
complexes lipidiques, soit incorporée dans des liposomes. L’utilisation de ces dernières
permet d’obtenir des concentrations élevées dans le foie et la rate.
58
Concentrations tissulaires
(µg/g)
Tableau VII. Comparaison de la distribution de différentes formes d’amphotéricine B
(Andrès et al., 2001).
Amphotéricine
Amphotéricine
Amphotéricine B
B incorporée
B en complexe
conventionnelle
dans des
lipidique
(FONGIZONE®)
liposomes
(ABELCET®)
(AMBISOME®)
Volume de
2-4
131
0,4
distribution (L/kg)
Posologie chez
1
5
3
l’homme (mg/kg)
Foie
93
196
176
Rate
59
290
201
Poumons
13
222
17
Reins
19
7
23
cerveau
ND
1,6
0,56
3. MÉTABOLISME ET ÉLIMINATION DES ANTIFONGIQUES (Tableau
VIII)
Tableau VIII. Voies de métabolisation et d’élimination des antifongiques
(Carbon et al., 1994 ; Bryesker, 1999 ; Vanden Bossche et al., 2003)
(http://www.drugbank.ca/drugs).
Antifongiques
Biotransformations
hépatiques
Activité
des
Voies majeures d’élimination
métabolites
Non
Bile (urine)
Non
Bile (urine)
Oui
Bile (urine)
Non
Urine
Oui
Griséofulvine
Oui
Kétoconazole
Oui
Itraconazole
Oui
Terbinafine
Amphotéricine
?
?
Bile (urine)
B
Non
Urine x
Flucytosine
Non
Urine x
Fluconazole
x : la forme active est plus concentrée dans l’urine que dans le plasma
59
La plupart des antifongiques sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs (données
chez l’homme pour la plupart). C’est le cas du kétoconazole. Après déméthylation et
glucuronoconjuguaison, il y a formation de métabolites inactifs qui sont essentiellement
éliminés par voie biliaire (20 % sous forme inchangée). Chez le chien, 13 % de la dose
administrée est excrétée dans les urines, et seulement 2 à 4 % est éliminée sous forme
inchangée et active dans les urines (Plumb, 2004). Le faible pouvoir de glycuronoconjugaison
du chat rend l’élimination du kétoconazole plus lente dans cette espèce chez qui les effets
secondaires sont plus fréquents.
L’important métabolisme hépatique de l’itraconazole et du voriconazole dépend du
cytochrome P 450.
Chez l’homme, l’itraconazole est métabolisé en plusieurs métabolites, dont le majoritaire,
l’hydroxyitraconazole, est doté, in vitro, des mêmes propriétés antifongiques que la molécule
mère. Ce métabolite actif est retrouvé à des concentrations deux à trois fois supérieures à celle
de l’itraconazole dans le plasma. Des données identiques ont été obtenues chez le chien. En
revanche l’hydroxyitraconazole n’a pas été retrouvé chez le chat ou le cheval (Davis et al.,
2009).
Chez le chat, l’inhibition du CYP 450 après plusieurs administrations d’itraconazole provoque
une augmentation de la demi-vie d’élimination et donc une augmentation des concentrations à
l’état stationnaire. Trois semaines sont nécessaires pour atteindre l’état d’équilibre (Boothe et
al., 1997).
Chez le chien, le voriconazole est métabolisé en nombreux métabolites. L’induction du CYP
450, qui est dose-dépendante, explique la diminution des concentrations plasmatiques après
plusieurs administrations, la demi-vie d’élimination étant diminuée (Roffey et al., 2003)
(Figure 6).
Chez le pigeon et l’Amazone à front bleu (Amazona aestiva) le même phénomène est observé
après l’administration de multiples doses de voriconazole (Orosz et al., 1996 ; SanchezMigallon Guzman et al., 2010).
60
Figure 6. Relation, chez le chien, entre l’aire sous la courbe et la dose de voriconazole
après une administration unique ou plusieurs administrations (Roffey et al., 2003).
La majeure partie des métabolites est excrétée par voie biliaire et éliminée dans les fèces et
secondairement dans les urines. Chez l’homme, 3 à 18 % de la dose administrée est éliminée
sous forme inchangée dans les selles (Willems et al., 2001). Pour certains azolés (éconazole,
clotrimazole…) l’importance du métabolisme hépatique explique l’absence d’intérêt de leur
utilisation par voie orale.
L’intense métabolisme de la terbinafine, dépendant du CYP 450, aboutit, chez l’homme, à de
nombreux composés inactifs excrétés dans l’urine et secondairement dans les fèces (Jain et
Sehgal, 2000). Les mêmes métabolites sont obtenus chez le cheval et le chien (Williams et al.,
2010).
La griséofulvine est aussi métabolisée par le foie et les métabolites sont éliminés par voie
biliaire.
Le métabolisme des échinocandines dépend de la molécule. La caspofungine est hydrolysée
spontanément puis N-acétylée avant d’être éliminée, sous forme inchangée et de métabolites
inactifs, par les urines et les fèces. La micafungine et l’anidulafungine sont éliminées
essentiellement par voie biliaire, sous forme inactive pour l’anidulafungine.
Contrairement aux autres azolés, le fluconazole est majoritairement éliminé par voie rénale
sous forme inchangée, par filtration glomérulaire associée à une réabsorption tubulaire
(Vaden et al., 1997 ; Davis et al., 2009). Ceci explique que cette molécule, très peu
métabolisée, ait une pharmacocinétique différente de celle des autres azolés. En particulier, il
y a proportionnalité entre la dose administrée et Cmax ou l’AUC (Humphrey et al., 1985).
La flucytosine est aussi excrétée très majoritairement dans l’urine (90 % chez l’homme) sous
forme inchangée, par filtration glomérulaire sans être réabsorbée ou sécrétée au niveau
tubulaire.
61
La flucytosine et le fluconazole sont retrouvés dans les urines à des concentrations
supérieures aux concentrations plasmatiques.
Le métabolisme de l’amphotéricine B demeure très mal connu ; aucun métabolite n’a encore
été identifié. Cette molécule étant instable, elle pourrait être dégradée in situ, dans les reins en
particulier. L’élimination serait en partie biliaire à hauteur de 14 % et faiblement urinaire, au
maximum 5 % (Grillot et Lebeau, 1999), sous forme inchangée. L’élimination urinaire
semble longue puisque l’amphotéricine B est encore détectée dans les urines des patients
plusieurs semaines après la fin du traitement (Andrès et al., 2001).
4. PERSISTANCE
(Tableau IX)
DES
ANTIFONGIQUES
DANS
L’ORGANISME
La persistance est souvent mesurée par la demi-vie d’élimination. Sa connaissance permet de
définir l’intervalle entre deux administrations pour maintenir une concentration plasmatique
souhaitée. Néanmoins, pour les molécules à très forte affinité tissulaire, il vaudrait mieux
s’intéresser à la persistance sur leur site d’action. Ainsi chez l’homme, des concentrations
efficaces d’itraconazole sont maintenues dans l’épithélium vaginal pendant les quatre jours
qui suivent une unique administration (Vanden Bossche et al., 2003). Après arrêt du
traitement, la diminution des concentrations de terbinafine, d’itraconazole, de kétoconazole et
de griséofulvine dans les tissus kératinisés est très lente ce qui autorise des traitements de
courte durée (Schäfer-Korting, 1993). Des concentrations de terbinafine supérieures aux CMI
pour la plupart des dermatophytes sont ainsi retrouvées dans la couche cornée et le sébum
jusqu’à deux à trois semaines après l’arrêt du traitement (Jain et Sehgal, 2000).
De même, la demi-vie de l’amphotéricine B est initialement d’environ 24 h chez l’homme ou
le chien, puis elle augmente pour atteindre plusieurs semaines, la molécule étant stockée au
niveau tissulaire et libérée très progressivement (Willems et al., 2001).
Les échinocandines et les triazolés ont un temps de résidence tissulaire très long avec
relargage de la molécule vers le plasma très lent (Hope et Drusano, 2009) (Figure 7).
62
Figure 7. Comparaison de l’évolution dans le temps des concentrations sérique et rénale
de la caspofungine (Hope et Drusano, 2009).
Tableau IX. Demi-vie d’élimination des antifongiques chez l’homme et quelques espèces
animales (données pour l’homme : http://www.drugbank.ca/drugs ; données pour
l’animal : Boothe et al., 1997 ; Vaden et al., 1997 ; Giguère, 2006 ; Davis et al., 2009 ;
KuKanich et Hubin, 2009 ; Williams et al., 2010).
Griséofulvine
Homme
9-21 h
Kétoconazole
2 h puis 8 h
Itraconazole
Demi-vie d’élimination
Chien
Cheval
<6h
3,6 h (1
dose) ; 6,8 h
(5 doses)
20-24 h puis
30 h
Terbinafine
36 h
Amphotéricine
B
Flucytosine
Fluconazole
Voriconazole
Caspofungine
Anidulafungine
Micafungine
24 h puis ≈
15 j
2,4 à 4,8 h
20 à 50 h
6,5 h (IV) ; 11,3 h
(solution orale)
8,6 h (1 dose
chez
Greyhounds)
Chat
38 h (PO 5 mg/kg, N
doses)
68 h (PO 10 mg/kg N
doses)
8,1 h (1 dose)
Voie IV 26 h
15 h
≈ 40 h
13,1 h
12-25 h
9-11 h
40-50 h
14-17 h
63
La durée de persistance de l’antifongique dans l’organisme est très dépendante : de l’espèce
animale, de la durée d’administration et de la dose. La demi-vie d’élimination peut être
modifiée lors de pathologies. Elle augmente lors d’insuffisance rénale pour le fluconazole et
la flucytosine. Elle peut aussi être modifiée lors de l’administration concomitante d’autres
médicaments, augmentant ou inhibant le métabolisme hépatique de l’antifongique. Chez le
chien, KuKanich et Hubin (2009) ont relié le doublement de la demi-vie du kétoconazole, lors
de l’administration d’une dose unique ou de cinq doses, à une diminution de son élimination,
cette molécule, qui est un inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP 3AD2), inhibant son propre
métabolisme. De même, l’itraconazole voit sa demi-vie d’élimination augmenter de 15-25 h
après une dose unique à 34-42 h après deux semaines d’administration chez l’homme (Grillot
et Lebeau, 1999). Dans le cadre d’un traitement PO par l’itraconazole chez le chat de trois
semaines, chacune espacée d’une semaine sans traitement, la concentration dans les poils est
supérieure à la CMI90 pour Microsporum canis très peu de temps après la fin de la première
semaine et pendant deux semaines après la deuxième semaine de traitement.
B. ACTIVITÉ ANTIMYCOSIQUE DES ANTIFONGIQUES
1. MÉCANISMES D’ACTION (Carbon et al., 1994 ; Ghannoum et Rice, 1999 ;
Grillot et Lebeau, 1999 ; Vanden Bossche et al., 2003)
Tous les antifongiques d’une même famille chimique présentent le même mode d’action.
a. Les antifongiques agissant sur la membrane fongique
Cinq classes d’antimycosiques agissent sur la membrane des champignons en interagissant
avec l’ergostérol ou en inhibant sa synthèse. L’ergostérol est un composant essentiel de la
membrane fongique. C’est le stérol majoritaire qui en assure la fluidité et l’intégrité. Il régule
la perméabilité membranaire et l’activité des enzymes présentes dans cette membrane. Il a un
rôle important dans la respiration mitochondriale et la phosphorylation oxydative. De plus, il
intervient dans la croissance et la division de la cellule fongique (White et al., 1998).
i. Les dérivés azolés (Figure 8)
Les azolés perturbent la synthèse de l’ergostérol en inhibant une enzyme dépendant du
cytochrome P450 (CYP450) : la 14-α-déméthylase (CYP51). La liaison du noyau azolé à
l’hème empêche la formation du complexe Fe³+O-. L’inhibition de la déméthylation du
lanostérol interrompt la biosynthèse de l’ergostérol et entraîne l’accumulation de 14-α64
méthylstérols dans la membrane plasmique fongique. Secondairement, les azolés inhibent
aussi la ∆22-désaturase (CYP61). L’activité antifongique des azolés dépend de l’affinité de la
forme non protonée pour la cible. Le pKa du noyau imidazole du kétoconazole étant de 6,51,
cette molécule est plus active à des pH bas acides qu’à des pH basiques (Vanden Bossche et
al., 2003).
Le changement de la composition membranaire (augmentation de la concentration en acide
palmique chez Candida albicans en présence de miconazole ou de kétoconazole) se traduit
par des perturbations de la fluidité membranaire. Il y a une inhibition de la cytochrome c
oxydase des mitochondries. La synthèse de la chitine pariétale est augmentée. L’altération de
la paroi fongique par les azolés pourrait perturber la séparation du bourgeon de la levure
mère, inhibant la filamentation de Candida spp.. Enfin, à des concentrations élevées de
clotrimazole ou d’éconazole, l’organisation en lipides membranaires est modifiée avec un
effet déstabilisant. Les azolés sont considérés comme fongistatiques.
Ils inhibent aussi la synthèse du cholestérol dans les cellules de vertébrés au stade de la 14-αdéméthylation mais à des concentrations beaucoup plus élevées que celles inhibant la
croissance des champignons et dépendant des molécules (d’où une toxicité variable).
65
Figure 8. Schéma des voies de synthèse de l’ergostérol et sites d’action des antifongiques
(Bryskier, 1999 ; Ghannoum et Rice, 1999).
(la flèche pleine grisée indique une fixation de l’antibiotique)
Squalène
Thiocarbamates
Allylamines
Squalène 2,3-époxidase
Lanostérol
Eburicol
4,14-diméthylzymostérol
Azolés
obtusifolione
4,4-méthyl-fécostérol
Zymostérol
Obtusifoliol
Amorolfine
Ergostérol
14-méthyl-fécostérol
Polyènes
66
ii. Les polyènes
Le mécanisme d’action des polyènes repose sur une interaction spécifique avec l’ergostérol.
La sensibilité des mycètes aux polyènes est corrélée à la présence d’ergostérol dans leur
membrane plasmatique. Les composés de cette classe chimique, qui comprennent à la fois une
partie hydrophile et une partie hydrophobe, s’intercalent parmi les constituants membranaires
formant ainsi des pores par lesquels fuient de nombreux composants cytoplasmiques (K+,
Ca2+, PO43-). La perte du gradient de protons pourrait être due à l’inhibition de l’ATPase
membranaire, avec un effet fongistatique (inhibition de l’entrée des nutriments).
L’affinité de l’amphotéricine B est bien plus grande pour l’ergostérol que pour le cholestérol,
stérol majoritaire de la membrane plasmique des cellules de mammifères, ce qui explique sa
toxicité sélective. Néanmoins, même si l’affinité est faible, la liaison de l’amphotéricine B
aux cellules des mammifères est possible et est responsable de l’importante toxicité de cet
antifongique systémique. La nystatine a une affinité équivalente pour l’ergostérol et le
cholestérol, ce qui limite son usage aux formes topiques.
iii. Les allylamines et le thiocarbamate
La terbinafine et le tolnaftate inhibent la synthèse de l’ergostérol à une étape plus précoce que
les azolés (Figure 8). Ils empêchent la conversion du squalène en squalène-2,3-époxide en
inhibant la squalène époxidase. L’activité inhibitrice de la terbinafine est largement supérieure
à celle du tolnaftate. C’est davantage l’accumulation de squalène que la déplétion en
ergostérol qui causerait la mort de la cellule fongique par désorganisation des structures
membranaires et de la paroi.
La terbinafine est peu affine pour les squalène-époxidases des cellules des mammifères ce qui
explique un effet sélectif. De plus, elle inhibe les enzymes des mammifères de manière
réversible compétitive et les enzymes fongiques de manière non compétitive.
iv. Les morpholines
L’amorolfine inhibe la synthèse d’ergostérol par inhibition de la ∆14-réductase, qui réduit en
position 14 le dérivé stérol déméthylé. Elle agit donc à une étape postérieure à celle inhibée
par les azolés (Figure 8).
67
b. Les antifongiques agissant sur la paroi fongique
La paroi des cellules fongiques est composée de molécules spécifiques au règne fongique :
mannoprotéines, chitine et glucanes. Cette paroi est en perpétuel renouvellement, et
l’inhibition de la synthèse de ces composants peut permettre une activité antifongique
puissante et spécifique.
Les échinocandines sont des antifongiques ayant pour site d’action la paroi des mycètes. Elles
inhibent une enzyme membranaire responsable de la synthèse du ß-1,3-D-glucane, la ß-1,3-Dglucane synthétase. La structure de la paroi est modifiée : augmentation de la proportion de
chitine, épaississement, défaut de bourgeonnement des levures… La paroi de certaines
levures comme Cryptococcus neoformans contient des α-(1,3) ou α-(1,6) glucanes et ces
champignons sont naturellement résistants aux échinocandines.
c. La 5-fluorocytosine
L’entrée de la flucytosine dans les cellules fongiques se fait par une cytosine perméase. Elle
est rapidement désaminée en 5-fluorouracyle par une cytosine désaminase et emprunte ensuite
les voies métaboliques :
La transformation du 5-fluorouracyle en 5-fluorodésoxyuridine monophosphate
permet l’inhibition de la thymidylate synthétase, une enzyme impliquée dans la
synthèse d’ADN et les divisions nucléaires.
La transformation du 5-fluorouracyl en 5-fluorouridine qui est mono-, di- puis
triphosphaté permet son incorporation dans l’ARN à la place de l’uracyle, conduisant
à l’inhibition des synthèses protéiques.
L’effet fongistatique (plutôt que fongicide) résulte de l’inhibition des synthèses d’ARN,
d’ADN puis des protéines.
d. La griséofulvine
Le mécanisme d’action de la griséofulvine est mal connu. Elle inhiberait les mitoses par
interaction avec les microtubules ce qui entraîne le blocage de la division en métaphase. Elle
interfère aussi probablement avec les microtubules cytoplasmiques en interagissant avec la
tubuline (Davis et al., 2009 ; Vanden Bossche et al., 2003).
68
e. Ciclopirox
Le mécanisme précis d’action de la ciclopirox olamine n’est pas connu. D’après les travaux
de Leem et al. (2003) sur des mutants de Saccharomyces cerevisiae, les cibles cellulaires
seraient multiples, en particulier des protéines intervenant dans la réplication ou la réparation
de l’ADN. C’est un puissant chélateur des cations trivalents métalliques, tels que Fe3+, ce qui
pourrait expliquer son effet sur de nombreuses métalloenzymes (catalase, péroxydase, …).
2. ÉVALUATION
ANTIMYCOSIQUE IN VITRO
DE
L’ACTIVITÉ
ANTIFONGIQUE
D’UN
a. Méthodes de détermination de la sensibilité des mycètes aux
antifongiques : mesure de l’effet fongistatique
La mesure de la sensibilité des agents de mycoses aux antifongiques permet de savoir si une
espèce fongique est naturellement sensible ou résistante à une molécule donnée et
l’établissement des spectres des différentes molécules.
L’activité in vitro d’un antifongique sur une souche de mycète est mesurée par la
détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI). La CMI est définie comme la
plus petite concentration d’antifongique capable d’inhiber la croissance de la souche étudiée
après un temps d’incubation donné. La CMI dépend de nombreux facteurs : l’inoculum (taille,
cellules en phase stationnaire ou exponentielle de croissance,…), le milieu de culture, la
température et la durée d’incubation…
Pour que les résultats soient comparables entre laboratoires, deux comités ont défini des
techniques standardisées : le Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee de l’European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) et le Subcommittee on
Antifungal Susceptibility Tests du Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (Tableau
X). Quel que soit le comité, les méthodologies pour les levures et les champignons
filamenteux sont différentes. Pour s’assurer que le standard est correctement appliqué, des
contrôles qualité ont été définis par la mesure des CMI pour des souches de référence.
En pratique, ces méthodes ne sont développées que pour quelques espèces de mycètes. La
méthode de l’EUCAST pour les levures n’est valable que pour les espèces du genre Candida.
Pour Cryptococcus neoformans et les levures à métabolisme non fermentaire (Rhodotorula,
Trichosporon, Geotrichum,…), la croissance dans les conditions définies par l’EUCAST est
souvent insuffisante. Il en est de même avec la technique du CLSI, même s’il est prévu que
celle-ci s’adresse aux cryptocoques. Zaragoza et al. (2011) ont proposé pour ces levures
d’utiliser le milieu YNB (Yeast Nitrogen Base), un inoculum de 105 UFC/mL et une
69
incubation à 30°C, sous agitation, de 48 heures. Cette technique ne s’applique pas aux
champignons dimorphiques même au stade levuriforme. Parmi les champignons filamenteux,
seuls Rhizopus spp., Pseudallescheria boydii, Sporothrix schenckii, Fusarium spp. et
Aspergillus spp. sont concernés par la méthode du CLSI.
Aucune méthode standardisée ne permet de tester la sensibilité des dermatophytes aux
antifongiques. Plusieurs raisons peuvent l’expliquer : les dermatophytes ont une croissance
lente et les techniques en milieux gélosés seraient mieux adaptées ; les corrélations CMI –
effet thérapeutique in vivo sont mauvaises (Rex et al., 2001).
Il n’existe pas non plus de procédure standardisée permettant de tester la sensibilité des
champignons dimorphiques, Blastomyces, Coccidioides et Histoplasma.
Les techniques de référence retenues par les deux comités sont des techniques de dilution en
milieu liquide : macrodilution et microdilution pour les standards M27-A3 (2008) et M38-A2
(2008) du CLSI ; microdilution pour les standards E.Def 7.1 (2008) et E.Def 9.1 (2008 a, b)
(Tableau XI).
Tableau X. Standards des techniques de référence pour la détermination de la sensibilité
de différents types de mycètes aux antifongiques.
Nomenclature des procédures
CLSI
M27-A3
CLSI
M38-A2
EUCAST
E.Def 7.1
EUCAST
E.Def 9.1
Type de champignons concernés
Levures
Champignons filamenteux
Levures fermentantes
Champignons filamenteux formant des
conidies
Pour les levures, les techniques de microdilution diffèrent par la concentration en glucose (0,2
vs 2 %) et la taille de l’inoculum (103 vs 105 UFC/mL) (Rodriguez-Tudela et al., 2010). Les
modifications de l’EUCAST permettent d’obtenir des CMI d’azolés moins dispersées
(Cuenca-Estrella et al., 2003). Le point final de lecture, un pourcentage d’inhibition de la
croissance par rapport au témoin sans antibiotique et non par l’absence totale de croissance,
assure une meilleure précision et reproductibilité de la technique mais la rend plus difficile de
mise en œuvre.
La méthode de l’EUCAST pour les champignons filamenteux nécessite une bonne technicité
pour la préparation de l’inoculum (dénombrement à l’hématocytomètre indépendant de la
taille et de la couleur des conidies versus mesure de la DO). De plus, pour les échinocandines
c’est une Concentration Efficace Minimale (CEM) (altération morphologique des hyphes) qui
est déterminée ce qui nécessite un œil exercé ou le recours au microscope (Figure 9).
70
Tableau XI. Techniques de mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices par
microdilution selon les standards de l’EUCAST (2008 a, b).
EUCAST (E.Def 7.1)
Levures fermentantes
Candida sp.
EUCAST (E.Def 9.1)
Champignons filamenteux formant
conidies
RPMI – 1640
Avec glutamine 0,02 g/L
et rouge de phénol
Milieu
glucose : 20 g/L final
Tampon MOPS* 0,165 M
pH = 6,9-7,1
5
0,5-2,5 x 10 CFU/mL
Conidies : 1-2,5 x 105 CFU/mL
Inoculum
Culture en phase stationnaire
Pas d’agitation
Pas d’agitation
35°C ± 2°C
35°C ± 2°C
Incubation
Air
Air
24 h (Mucorales) ou 48 h (autres)
24 ± 2 h
Absorbance à 530 nm
Échinocandines :
0 lecture si témoin croissance DO
MEC = Minimum Effective
≤ 0,2
Concentration
Point final de lecture :
Hyphes
Hyphes
Amphotéricine B : inhibition
Lecture
courts
longs
croissance ≥ 90 %
ramifiés
non ramifiés
Flucytosine, azolés et
Autres molécules :
échinocandines : inhibition
Absence de croissance (à l’œil nu)
croissance ≥ 50 %
* : Acide 3-(M-morpholino)-propanesulfonique
71
Figure 9. Évaluation microscopique des Concentrations Efficaces Minimales de la
caspofungine par mise en évidence d’une altération morphologique des hyphes
d’Aspergillus fumigatus après 48 h d’incubation (Espinel-Ingroff, 2003).
Le tableau XII donne des valeurs de CMI pour les principaux champignons pathogènes. La
référence de Cuenca-Estrella et al. (2006) a été choisie pour le grand nombre de souches
testées. D’autres données sont disponibles (Ostrosky-Zeichner et al., 2003 ; Pfaller et
Dickena, 2004 ; Lass-Flörl et al., 2008), y compris pour des espèces isolées plus rarement de
prévlèvements cliniques, Malassezia, Rhodotorula, zygomycètes, etc… (Pfaller et Diekema,
2004 ; Miranda et al., 2007).
Tableau XII. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI50-CMI90) (mg/mL)
d’antifongiques pour des souches sauvages de différentes espèces de champignons
pathogènes (isolés chez l’homme)
(Ostrosky-Zeichner et al., 2003 ; Cuenca-Estrella et al., 2006).
Molécules
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Amphotéricine
0,06-0,12
0,06-0,25
B
Flucytosine
0,12-0,5
8-16
Fluconazole
0,12-0,25
16-16
Itraconazole
0,02-0,03
0,25-0,5
0,02-0,02
0,25-0,5
Voriconazole
Posaconazole
0,02-0,02
0,25-0,5
Caspofungine
0,12-0,25
>16 - >16
CMI50 : CMI pour 50 % des souches de mycètes
CMI90 : CMI pour 90 % des souches de mycètes
Aspergillus fumigatus
0,25-0,5
0,25-0,5
0,25-1
0,06-0,25
72
b. Mesure de l’effet fongicide
Contrairement à l’effet fongistatique, il n’existe pas de méthode standardisée permettant
l’évaluation de l’effet fongicide. Il peut être mesuré par la Concentration Minimale Fongicide
(CMF) qui est définie par certains auteurs comme la plus faible concentration d’antifongique
capable de réduire de 99,9% la population initiale après un temps donné (Graybill et al.,
1997).
Des études ont montré que la CMF tendrait à être mieux corrélée au résultat clinique que la
CMI, en particulier chez les patients fortement immunodéprimés ou chez ceux développant
une mycose systémique (Rex et al., 2001). Une molécule antifongique sera considérée comme
fongicide si CMI et CMF diffèrent peu. Ainsi, la flucytosine fongicide in vitro lorsque les
concentrations sont supérieures à cinq fois la CMI (Grillot et Lebeau, 1999) ou la nystatine,
fongicide à partir de quatre fois la CMI (Giguère, 2006) sont classées parmi les fongistatiques.
Les azolés sont réputés fongistatiques, néanmoins les triazolés comme l’itraconazole sont
fongicides vis-à-vis des espèces du genre Aspergillus. La classification des antifongiques en
« fongistatiques » et « fongicides » est donc à utiliser avec précaution (Tableau XIII).
Une meilleure approche de l’effet fongicide est obtenue par l’étude de la cinétique de
mortalité d’une souche en présence de différentes concentrations de l’antibiotique. Par
exemple, la réduction de 90 % de la population fongique initiale d’Aspergillus fumigatus n’est
obtenue qu’après une exposition de 12 à 24 heures pour les triazolés, la déplétion complète en
ergostérol nécessitant plusieurs générations. Seules l’amphotéricine B et la terbinafine
peuvent être considérées comme de « vrais » fongicides dans la mesure où cet effet est obtenu
très rapidement et ne nécessite que des temps d’exposition courts (Manavathu et al., 2004).
Néanmoins, Graybill et al. (1997) ont observé une recroissance rapide de Candida albicans
après deux heures même à des concentrations 16 fois supérieures à la CMI. Les techniques
présentent l’intérêt de préciser si l’action de l’antifongique est concentration dépendante ou
pas, ce qui guide le choix du paramètre PK/PD pour l’évaluation de l’efficacité in vivo. Un
grand nombre de facteurs est susceptible d’influencer les résultats des cinétiques de
fongicidie ; aucune méthode n’a été standardisée (Klepser et al., 1998).
Tableau XIII. Activité fongistatique ou fongicide in vitro des principaux antifongiques.
Fongistatiques
Fongicides
Flucytosine
Terbinafine
Azolés
Amphotéricine B
Griséofulvine
Échinocandines (Candida albicans)
Échinocandines (Aspergillus)
73
c. Effet post-antifongique
L’effet post-antifongique se définit comme la persistance d’une inhibition de la croissance
fongique après disparition complète de l’antifongique. Cet effet est mesuré in vitro par le
temps nécessaire à la reprise de la croissance après le retrait de l’antibiotique.
L’ampleur de cet effet antifongique n’est pas une caractéristique intrinsèque de l’antifongique
et dépend du couple antifongique/mycète. Ainsi, la caspofungine et la micafungine, deux
échinocandines, ont un effet post-antifongique prolongé (environ 5 h) sur Candida albicans
alors que cet effet est très court (inférieur à 30 min) sur Aspergillus fumigatus.
L’effet post-antifongique est long pour les molécules fongicides comme l’amphotéricine B
qui, par son mécanisme d’action, rend immédiatement la cellule fongique non viable. Les
triazolés ont en revanche des effets post-antifongiques courts car les dommages qu’ils
occasionnent à la cellule fongique sont moins importants et donc plus facilement et plus
rapidement réparés (Manavathu et al., 2004).
3. PARAMÈTRES PK/PD
CLINIQUE D’UN ANTIFONGIQUE
D’ÉVALUATION
DE
L’EFFICACITÉ
La seule connaissance de la CMI ne permet pas de préjuger de l’efficacité clinique de
l’antifongique. Cette dernière est également conditionnée par les caractéristiques
pharmacocinétiques de la molécule chez le patient. Les modèles PK/PD combinent ces deux
types de données pour évaluer les probabilités de succès cliniques.
Une souche sera dite (http://www.eucast.org) :
- Sensible (S) : si la probabilité de succès thérapeutique est élevée.
- Intermédiaire (I) : si l’effet thérapeutique est imprévisible ou incertain. Un effet peut
parfois être observé si l’infection est localisée dans un site où la molécule se concentre
ou si une augmentation de la dose est possible.
- Résistant (R) : si la probabilité d’échec thérapeutique est forte.
La catégorisation clinique est basée sur deux concentrations critiques c et C telles que :
- la souche est sensible si CMI ≤ c (mg/l)
- la souche est intermédiaire si c < CMI ≤ C
- la souche est résistante si CMI > C
La catégorie I a aussi été créée pour pallier les incertitudes sur la détermination des CMI. Le
CLSI parle de sensibilité dépendante de la dose (S-DD = suseptibility dose/delivery
dependant) ce qui sous-entend qu’un succès thérapeutique peut être obtenu en augmentant la
posologie. Ceci n’est pas exact car cette catégorie correspond à de multiples possibilités (par
exemple des souches résistantes mais dont le niveau de résistance n’est pas assez élevé pour
les classer résistantes) et le terme intermédiaire pour un résultat thérapeutique imprévisible est
plus judicieux.
74
Les deux comités qui définissent les standards de mesure des CMI établissent les
concentrations critiques (critical breakpoints) pour la catégorisation clinique, lorsque leur
technique a été utilisée.
L’EUCAST
(Clinical
breakpoints
for
antifungal
agents:
http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm) procéde en plusieurs étapes pour
établir des concentrations critiques pour une molécule antifongique (Rodriguez-Tudela et al.,
2010) :
• ÉTAPE 1 : recueil de données sur les posologies minimales et maximales,
les formulations (orales, IV), les indications cliniques et les organismes
ciblés
• ÉTAPE 2 : recueil de données de distributions des CMI pour de très
nombreuses souches, obtenues par une technique standard (EUCAST,
CLSI) ou par E-test
• ÉTAPE 3 : établissement d’un cut-off épidémiologique : valeur maximale
de la CMI pour laquelle la souche est considérée comme appartenant à la
population sauvage n’ayant pas muté ou acquis un mécanisme de résistance
(Figure 10)
Figure 10. Distribution des CMI du fluconazole (Clinical breakpoints for antifungal agents:
http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm).
8000
7000
N ombre de souches
6000
Cut-off pour C. krusei
5000
Cut-off pour C. glabrata
Candida albicans
Candida glabrata
Candida krusei
4000
Cut-off pour C. albicans
3000
2000
1000
0
0,02 0,03 0,06 0,13 0,25 0,5
1
2
4
8
16
32
64 128 256 512
CMI (mg/L)
75
•
•
ÉTAPE 4 : recueil de données pharmacocinétiques (Cmin, Cmax,
clearance corporelle totale, T1/2, volume de distribution, aire sous la courbe
à 24 heures, fraction libre) pour les différents dosages et formulations
ÉTAPE 5 : évaluation de la relation dose-effet à partir des données
pharmacocinétiques et microbiologiques obtenues dans les études in vitro
et in vivo, chez l’homme et l’animal (modèles expérimentaux) (données
PK/PD).
La variabilité des paramètres PK et des CMI (étapes 2 et 4), peut être prise en compte et
quantifiée par simulation de Monte Carlo (Hope et Drusano, 2009).
Trois indices pharmacologiques sont utilisés pour l’évaluation de l’efficacité clinique du
traitement (étape 5) : le temps pendant lequel la concentration sérique en antifongique est
supérieure à la CMI (T > CMI), le rapport entre l’aire sous la courbe et la CMI (AUC/CMI)
et le rapport entre le pic sérique et la CMI (Cmax/CMI). Pour chaque molécule, un de ces trois
paramètres sera le meilleur indice de prédiction de l’efficacité de l’antifongique.
Ainsi, pour les triazolés, le meilleur marqueur d’efficacité in vivo est le quotient AUC/CMI.
Pour les polyènes qui ont une activité fongicide concentration – dépendante, le paramètre de
choix est le ratio Cmax/CMI. Pour les échinocandines, ce sera Cmax/CMI ou AUC/CMI. Pour
les antifongiques qui ont un effet post-antifongique court comme la flucytosine, c’est le T >
CMI qui sera le meilleur paramètre (Hope et Drusano, 2009).
En pratique, les modèles PK/PD permettent aussi d’adapter le schéma thérapeutique au
comportement de l’antifongique. Par exemple, pour les molécules pour lesquelles Cmax/CMI
est le meilleur paramètre d’efficacité in vivo, c’est l’obtention de concentrations élevées qui
sera recherchée. Ceci est obtenu par une administration non fractionnée de la dose
journalière. L’amphotéricine B fait exception car le fractionnement de la dose permet de
réduire la survenue d’effets indésirables. Pour les molécules dont le quotient AUC/CMI est le
paramètre de choix pour prédire une efficacité clinique, le schéma d’administration de la
dose quotidienne n’influence pas l’efficacité (Hope et Drusano, 2009).
Quand le paramètre permettant de définir la meilleure efficacité clinique a été déterminé, il
reste à fixer sa valeur pour obtenir un effet thérapeutique maximal donc à choisir le critère qui
correspond à cet effet : meilleur taux de survie, réduction de plusieurs log de la population
fongique dans un organe cible, etc… (Figure 11) Ce critère peut dépendre du patient, par
exemple de son statut neutropénique ou pas. Ainsi, pour le fluconazole, selon l’EUCAST, un
effet fongistatique sur Candida spp. est obtenu si AUC/CMI = 25-50 et un effet fongicide
(diminution de 2log10 en 24 h) si AUC/CMI = 500-1000.
76
Figure 11. Evaluation de la probabilité de succès thérapeutique définie par la réduction
de deux log de la population de Candida spp. dans les reins de souris en fonction du
temps pendant lequel la concentration sérique en flucytosine est supérieure à la CMI.
Les cercles représentent des groupes de huit souris recevant la flucytosine (Hope et
Drusano, 2009).
L’étape 5 permet de fixer les concentrations critiques (clinical breakpoint) ; les données
cliniques de relation entre les CMI des souches isolées des malades et le pourcentage de
succès clinique sont prises en compte et analysées par des méthodes statistiques (Cuesta et al.,
2009). Pour le fluconazole, la confrontation des données cliniques et expérimentales a amené
l’EUCAST à fixer la valeur seuil de AUC/CMI à 100 pour l’obtention d’un effet fongicide
dans les candidoses invasives. Les concentrations critiques sont ainsi de 2 mg/L et de 4 mg/L
(Figure 12).
77
Figure 12. Fixation des concentrations critiques en fonction de la probabilité d’atteinte
des valeurs cibles de AUC/CMI pour l’administration de 400 mg/j de fluconazole IV. Les
lignes horizontales fixent l’intervalle des valeurs de AUC/MIC (50 - 100). Les
paramètres pharmacocinétiques utilisés sont les suivants : volume de distribution (45 L),
demi-vie (32 h) et fraction libre (88 %) (Clinical breakpoints for antifungal agents:
http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB/index-mitt.htm).
La validation des concentrations critiques peut aussi faire appel à des techniques statistiques
(Cuesta et al., 2009).
Enfin,
• Après comparaison des différents critères de catégorisation clinique
proposés par plusieurs organismes, un consensus est dégagé (ÉTAPE 6) ;
• il reste alors à vérifier que les deux concentrations critiques, c et C, ne
séparent pas arbitrairement en deux une population qui apparaît homogène
dans la distribution des CMI. Pour cela, les distributions des CMI d’une
molécule pour chaque espèce de mycète cible sont utilisées. Cette
vérification peut amener à définir des concentrations critiques différentes
selon l’espèce (ÉTAPE 7).
Le tableau XIV donne les critères de catégorisation clinique pour le CLSI et Candida spp. et
Cryptococcus neoformans. La catégorisation clinique n’est pas définie pour les champignons
filamenteux ou dimorphiques. Compte-tenu du mode d’établissement des breakpoints, la
catégorisation clinique ne s’applique qu’au traitement des infections systémiques par voie
générale. Pour l’EUCAST, la catégorisation clinique n’a été définie que pour le fluconazole et
le voriconazole et Candida spp. (Tableau XV). IE signifie Insufficient Evidence : il n’est pas
78
certain que la molécule soit efficace sur l’espèce (espèce dite Modérément Sensible si on
emploie la terminologie utilisée en bactériologie). Pour le voriconazole, seule c est fixée, les
souches résistantes étant rares et leur CMI devant être vérifiée par un laboratoire de référence.
Tableau XIV. Critères de catégorisation clinique selon le CLSI (mg/mL) (EspinelIngroff, 2008).
Candida *
Filamenteux **
S
S-DD
R
S
S-DD
R
16-32
Fluconazole
≤8
≥ 64
([c] sanguines > 400 mg/dose)
2
Voriconazole
≤1
≥4
≤1
2
≥4
([c] plasmatiques > 0,5 mg/L)
Itraconazole
≤ 0,125
0,25-0,5
≥1
≤1
2
≥4
Posaconazole
≤1
2
≥4
Caspofungine
≤2
≤1
2
≥4
Anidulafungine
≤2
Amphotéricine
≤1*
≤1
2
≥4
B
Flucytosine
≤4
8-16
≥ 32
S = Sensible ;
R = Résistant ;
S-DD = Sensibilité Dose Dépendante
* pour le fluconazole, données essentiellement pour les candidoses des muqueuses ; pour
l’itraconazole, données uniquement pour les candidoses des muqueuses
** catégorisation sur des données microbiologiques
79
Tableau XV. Critères de catégorisation clinique selon l’EUCAST (2008 c, d).
Candida albicans
Candida tropicalis
C. parapsilosis
C. glabrata
C. krusei
Concentrations critiques non
spécifiques d’espèces
Fluconazole (mg/L)
S≤2
R>4
S≤2
R>4
S≤2
R>4
IE
S≤2
R>4
Voriconazole (mg/L)
S ≤ 0.125
S ≤ 0.125
S ≤ 0.125
IE
IE
?
Pour les autres couples mycète / antifongique, il n’existe pas de valeurs de référence
permettant de corréler une activité in vitro à un succès clinique. Le spectre d’activité des
molécules antifongiques est alors une réputation basée sur l’expérience clinique.
4. SPECTRE DES ANTIFONGIQUES
Le spectre naturel des antifongiques pour les mycètes d’origine humaine est donné dans le
tableau XVI. En l’absence de critères de catégorisation clinique pour la plupart des molécules
et des champignons pathogènes, ce tableau a été établi en se basant sur les notices du
dictionnaire Vidal 2011 (site en ligne : http://use.evidal.net) ainsi que sur les références
suivantes :
• Vanden Bossche et al., 2003
• Giguère, 2006
• deux notes techniques de l’EUCAST sur le fluconazole et l’itraconazole
(2008 c, d)
• Bal, 2010
Les indications mentionnées sont donc à prendre avec circonspection :
• Elles sont extrapolées de données in vitro.
• Le spectre naturel des différentes espèces appartenant à un même genre
peut être différent. Par exemple, Candida albicans est sensible à
l’amphotéricine B mais les autres espèces seraient modérément sensibles
ou résistantes naturellement, avec des variations selon les auteurs.
L’extrapolation de Malassezia globosa, agent du pityriasis versicolor, à
Malassezia spp. peut être fausse.
80
•
•
Les concentrations locales dans le traitement par des topiques sont
largement supérieures à celles atteintes dans les traitements systémiques.
Cela peut expliquer que, selon les notices, la terbinafine soit active ou pas
sur Candida spp.
Lorsque la notice de Fungizone® mentionne une « activité faible » sur
Aspergillus fumigatus, c’est uniquement dans l’aspergillome et pas dans les
formes systémiques d’aspergilloses.
L’amphotéricine B a un spectre très large des levures aux champignons filamenteux. Des
espèces de Candida (C. lusitaniae, C. parapsilosis, autres ?), Scedosporium apiospermum (=
Pseudallescheria boydii), S. inflatum sont naturellement résistants. La nystatine a aussi un
spectre très large mais sa toxicité limite son emploi aux seuls topiques. A l’opposé, le spectre
de la griséofulvine ou du tolnaftate est étroit et limité aux dermatophytes.
Le spectre des azolés dépend des molécules et trois groupes peuvent être reconnus :
• la première génération avec le miconazole, le clotrimazole, l’énilconazole
et de nombreux topiques de médecine humaine (éconazole, isoconazole,
tioconazole, bifonazole, butonazole, sulconazole) de spectre limité aux
Candida (sauf C. glabrata anciennement Torulopsis glabrata), Malassezia
et aux dermatophytes (Microsporon, Epidermophyton, Trichosporon) (ainsi
que Scedosporium pour le miconazole)
• le kétoconazole et le parconazole (uniquement commercialisé chez
l’animal), de meilleure activité intrinsèque
• les triazolés de spectre plutôt large incluant Cryptococcus neoformans et,
sauf pour le fluconazole, Aspergillus. L’itraconazole et le voriconazole ont
de plus une bonne activité sur de nombreux dermatophytes.
81
LEVURES
FILAMENTEUX
Mucorales
(Rhizopus…)
Cryptococcus
neoformans
var.
neoformans
Aspergillus
spp.
Malassezia
spp.
Candida spp.
Griséofulvine
R
R
R
R
R
Amphotéricine B
S
S
S
MS ?
S : C. albicans
Autres MS ?
Flucytosine
R
MS
/R
R
R
S
S
S
Kétoconazole
R C.
glabrata
et krusei
S
Itraconazole
R
S
S
S
R : C.
glabrata,
krusei,
tropicalis
S
Fluconazole
R
R
S
S
S : C.
albicans,
tropicalis,
parapsilosis
MS : C.
glabrata,
krusei
Voriconazole
S
S
S
S : C.
albicans,
tropicalis,
parapsilosis
MS : C.
glabrata,
R : krusei
Miconazole
R
R
R
S
S
R : C.
glabrata
S?
S
S
S
MS?
R? C.
glabrata
et krusei
Terbinafine
Echinocandines
?
S
Micafungine et
caspofungine : S
Anidulafungine
?
S
S
R
S
Nystatine
R
Tableau XVI. Spectre naturel des antifongiques (Cuenca-Estrella, 2010).
Cyclopirox olamine
S
S
82
MS?
R
Tolnaftate
Champignons
filamenteux hyalins
(Fusarium…)
Coccidioides
immitis
Histoplasma
capsulatum
Sporothrix schenckii
Dermatophytes
(Trichophyton,
Microsporum,
Epidermophyton)
MS : modérément sensible
R : résistance naturelle
S : sensibilité naturelle
I : sensibilité intermédiaire
CHAMPIGNONS
DIMORPHIQUES
Blastomyces
dermatitidis
Griséofulvine
S
S
R
S
MS
S
R
R
S
S
Amphotéricine B
R
R
Flucytosine
R
R
R
R
Kétoconazole
R
S
S
S
S
Itraconazole
R
S
S
S
S
S
Fluconazole
R
R
S
S
S
MS
Voriconazole
MS
S
S
S
S
S
Miconazole
R
S
S
S
S
S
Terbinafine
?
S
S
S
S
S
Echinocandines
R
R
S/I
S/I
S/I
Micafungine
S : formes
levures
R : formes
mycéliennes
Nystatine
R
S
S
Cyclopirox olamine
S
S
83
Tolnaftate
5. ASSOCIATION D’ANTIFONGIQUES (Kontoyiannis et Lewis, 2004 ;
Johnson et Perfect, 2007)
Trois types d’effets peuvent être obtenus lors de l’association de molécules antifongiques :
- une synergie : l’effet inhibiteur est plus grand que la somme de chacun des
effets obtenus individuellement (interaction positive)
- un antagonisme : l’effet inhibiteur est inférieur à celui de chacune des
molécules utilisées séparément (interaction négative)
- lorsqu’il n’y a pas d’interaction entre les deux molécules, l’effet obtenu est
égal à la somme de chacun des effets obtenus individuellement (effet additif)
ou est égal à l’effet de l’une des deux molécules (indifférence)
Deux buts sont recherchés lors de l’utilisation d’une association d’antifongiques :
- minimiser le risque de développement de résistances. La fréquence des
mutants résistants à la flucytosine étant élevée, il faut toujours utiliser cette
molécule en association.
- Rechercher une synergie avec une augmentation de l’activité fongicide. Les
deux molécules pourraient alors, selon certains auteurs, être utilisées chacune à
des posologies inférieures à celles des monothérapies ce qui limiterait le risque
d’effets secondaires et toxiques.
L’élargissement du spectre est aussi mentionné comme indication ; l’emploi en monothérapie
d’antifongiques de spectre large – échinocandines, triazolés récents (voriconazole,
posaconazole) et les formulations lipidiques d’amphotéricine B – est préférable, au moins
dans les infections bien documentées. En effet, une synergie des effets toxiques est possible :
l’atteinte rénale secondaire à l’emploi de l’amphotéricine B augmente le risque de toxicité
hématologique de la 5-FC éliminée par voie rénale. Le coût du traitement est fortement
augmenté lors d’associations, une contrainte à prendre en compte en médecine vétérinaire.
L’effet d’une association de deux antifongiques peut être étudié in vitro par les mêmes
méthodes que celles employées pour les antibiotiques antibactériens : la technique de
l’échiquier ou des cinétiques de fongicidie (Figure 13).
84
Figure 13. Évaluation de l’effet de l’association de deux antibiotiques par :
(A) la technique de l’échiquier ; les cupules en noir sont celles pour lesquelles une
croissance est observée
(B) l’étalement des cinétiques de fongicidie
(Kontoyiannis et Lewis, 2004).
Ces techniques ne sont pas standardisées et l’extrapolation in vivo des résultats est plus
qu’hasardeuse. De plus, la pharmacocinétique des molécules, en particulier la distribution,
n’est pas prise en compte et il est fort possible qu’au site de l’infection il n’y ait pas
d’association des deux effets antifongiques ou que le rapport des concentrations des deux
antibiotiques ne soit pas optimal.
Les modèles animaux d’infection expérimentale in vivo montrent aussi de nombreuses
limites : les espèces animales utilisées, les méthodes d’inoculation, les doses d’antifongiques
employées et les définitions des effets ne sont là encore pas standardisés.
C’est finalement l’expérience clinique, au travers des cas rapportés, qui serait le meilleur
indicateur de l’intérêt ou pas de l’association. Néanmoins, pour les mycoses systémiques,
plusieurs facteurs interviennent dans le succès thérapeutique : l’éventuel débridement
chirurgical associé, le statut immunitaire de l’hôte, l’utilisation d’immunomodulateurs. Le
tableau XVII résume les interactions observées dans les associations des principaux
antifongiques utilisables par voie générale dans le traitement de trois mycoses disséminées, la
candidose, l’aspergillose et la cryptococcose. La correspondance entre les effets in vitro est
faible. Il en est de même quand différents articles de synthèse sont comparés (Polak, 1999 ;
Cuenca-Estrella, 2004).
Globalement, la plupart des associations d’antifongiques sont indifférentes ou additives.
85
L’association flucytosine et amphotéricine B est synergique. Elle constitue le traitement
standard vis-à-vis des levures, notamment Cryptococcus neoformans. Pour les autres mycètes,
l’interaction n’est jamais négative mais le plus souvent additive.
L’association flucytosine et azolés donne souvent les mêmes résultats cliniques que lors d’une
monothérapie avec des dérivés azolés. C’est une alternative au traitement conventionnel des
cryptococcoses ne répondant pas bien à l’amphotéricine B.
L’association amphotéricine B et azolés devrait théoriquement être antagoniste puisque les
azolés inhibent la synthèse d’ergostérol, la cible de l’amphotéricine B. Néanmoins, cet
antagonisme n’a que rarement été constaté.
L’association terbinafine et amphotéricine B ne montre en général pas d’interaction positive
et quelques cas d’antagonisme ont même été rapportés. Elle ne semble pas être intéressante en
clinique. A l’opposé, l’association terbinafine et dérivés azolés est souvent synergique.
L’association des échinocandines avec les dérivés azolés ou avec l’amphotéricine B peut être
synergique dans le traitement de l’aspergillose. Un antagonisme entre l’anidulafungine et le
voriconazole ou le posaconazole a été observé pour Candida spp. in vitro.
In vitro, la polymyxine B, un antibiotique antibactérien a une activité fongicide sur
Cryptococcus neoformans si elle est associée au fluconazole, l’association étant synergique
(Zhai et al., 2010).
Des recommandations concernant l’usage des associations d’antifongiques dans le traitement
des mycoses systémiques de l’homme, publiées par la Société Américaine des Maladies
Infectieuses (American Infectious Disease Society) sont données dans l’annexe XI. Il est
recommandé de réserver l’usage des associations d’antifongiques aux malades atteints de
mycoses systémiques graves, en particulier lorsqu’ils sont immunodéprimés et/ou lorsque des
souches résistantes sont impliquées. L’emploi séquentiel de différentes molécules :
amphotéricine B et flucytosine initialement puis fluconazole dans la cryptococcose
neuroméningée, une échinocandine puis du fluconazole dans les candidémies, semble être une
stratégie d’avenir (Kontoyiannis et Lewis, 2004 ; Johnson et Perfect, 2007).
86
87
Tableau XVII. Comparaison des différentes interactions entre deux antifongiques in vitro, in vivo sur modèle animal et in vivo d’après des cas
cliniques
(Cuenca-Estrella, 2004).
Candida spp.
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp.
Association
In vitro
In vivo modèle animal
In vitro
In vivo modèle animal
In vitro
In vivo modèle animal
d’antifongiques
Absence
Absence
Synergie
= AmpB
> AmpB
(synergie)
= AmpB
AmpB + Fc
(synergie)
(absence)
(antagonisme)
Absence
Absence
Absence
< AmpB
= AmpB
= AmpB
(antagonisme)
(antagonisme)
AmpB + azolés (antagonisme)
> azolés
> azolés
> azolés
(synergie)
(synergie)
(synergie)
Absence
Synergie
(antagonisme)
= azolés
> azolés
Absence
= azolés
Azolés + Fc
(absence)
(synergie)
Antagonisme
Absence
AmpB + Tbf
(absence)
Synergie
Synergie
Azolés + Tbf
(absence)
(absence)
Absence
Absence
Absence
Absence
> monothérapies
AmpB + echino
(synergie)
(synergie)
(synergie)
Absence
Absence
Absence
Absence
> monothérapies
Azolés + echino
(synergie)
(synergie)
(synergie)
Pour les tests in vitro, les interactions obtenues pour chaque association d’antifongiques sont classées par ordre de fréquence décroissante d’après la
littérature.
Pour les modèles expérimentaux in vivo sur animal, les symboles « = X », « < X » et « > X » signifient respectivement que l’effet obtenu in vivo par
l’association est égal, inférieur ou supérieur à l’effet obtenu avec la molécule X utilisée seule en monothérapie.
En blanc : absence de données.
AmpB : amphotéricineB ; Fc : flucytosine ; Tbf : terbinafine ; échino : échinocandines
IV. RÉSISTANCE DES MYCÈTES AUX ANTIFONGIQUES
A. DÉFINITIONS
Trois types de résistance peuvent être distingués.
La résistance naturelle caractérise toutes les souches d’une même espèce ou d’un même genre
et peut être due à une absence de concentration de l’antifongique dans la cellule ou à une
faible affinité de l’antibiotique pour sa cible.
La structure de leur paroi rend les espèces du genre Candida naturellement résistantes au
tolnaftate par absence d’entrée de l’antibiotique dans la cellule.
C’est également un mécanisme d’imperméabilité qui est impliqué dans la résistance naturelle
des mycètes, à l’exception des dermatophytes, à la griséofulvine : il y a en effet absence d’un
système de transport énergie dépendant de l’antifongique.
La résistance naturelle (de faible niveau) de Candida krusei au fluconazole s’explique par
l’existence, chez cette espèce, d’une pompe d’efflux pour laquelle le fluconazole est un bon
substrat, l’efflux étant supérieur à celui observé chez Candida albicans ; de plus la cible de
Candida krusei a une affinité plus faible pour le fluconazole (Yang et Lo, 2001). L’emploi de
cet antifongique peut entraîner le remplacement de l’espèce endogène sensible, Candida
albicans, par une espèce résistante du même genre. Ce phénomène est particulièrement
observé chez les individus immunodéprimés.
Chez Cryptococcus neoformans, une résistance hétérogène au fluconazole est décrite (Sionov
et al., 2009) :
- la majeure partie des cellules d’une population sont sensibles et une souspopulation est résistante ;
- la population résistante peut s’adapter à des concentrations fortes de
fluconazole. C’est ce phénomène réversible qui se produit en présence de
fluconazole, donc au cours d’un traitement.
- Les cellules sensibles ne peuvent pas être purifiées à partir de la souche
hétérorésistante.
Le mécanisme de cette résistance n’est pas connu.
Une résistance acquise fait suite à une modification génétique. Une souche de mycète devient
résistante lorsque, appartenant à une espèce naturellement sensible à un antifongique, elle est
apte à tolérer des concentrations de cet antifongique nettement plus élevées que celles qui
inhibent la croissance in vitro de la majorité des souches dites sensibles de la même espèce.
La résistance acquise, au sens microbiologique, se traduit par une augmentation des CMI. Au
sens clinique, la résistance acquise se définit comme un échec thérapeutique lors d’un
traitement dans les conditions usuelles (dose, fréquence, voie d’administration…). Les deux
définitions ne sont pas obligatoirement superposables : une faible augmentation des CMI
88
n’entraîne pas obligatoirement la catégorisation clinique de la souche comme résistante. Un
échec thérapeutique peut avoir d’autres causes que l’acquisition d’un mécanisme de résistance
par la souche responsable de la mycose : l’activité uniquement fongistatique de l’antibiotique
peut en être la cause mais c’est le statut immunitaire de l’hôte qui joue un rôle prépondérant
dans l’évolution de la maladie sous traitement. Le site infectieux (organes « séquestrés »
comme le cerveau ou l’œil), la présence d’abcès, l’observance du traitement, souvent de
longue durée, interviennent aussi.
La résistance acquise doit être distinguée de la résistance adaptative qui est liée à des
modifications physiologiques transitoires du mycète. Suite à un premier contact avec
l’antifongique, la CMI augmente puis elle diminue en l’absence de l’antibiotique.
L’augmentation de l’expression de la pompe d’efflux Afu MDR4 en présence de voriconazole
a été démontrée (Rajendran et al., 2011).
Le phénomène d’Eagle ou effet paradoxal, c’est-à-dire l’aptitude de levures et de moisissures
à croître en présence de concentrations d’échinocandines supérieures aux CMI, correspond à
une résistance adaptative. Chez Candida albicans, l’expression de certains gènes est modifiée
en présence de caspofungine (Espinel-Ingroff, 2008). Le phénomène d’Eagle se traduit chez
Candida spp. par des modifications morphologiques (absence de filamentation, septes
anormaux, etc…), la disparition de la couche de β-1,3 glucane de la paroi et l’accumulation de
chitine (Bizerra et al., 2011).
Les cellules de mycètes participant à des biofilms, des communautés de micro-organismes
adhérents entre eux et à un support endogène ou exogène (prothèse, cathéter…) et produisant
une matrice extracellulaire de polymères sont plus résistantes que les cellules planctoniques.
Pour différentes espèces de Candida et pour Aspergillus fumigatus, les CMI de voriconazole,
d’échinocandine et d’amphotéricine B pour des cellules planctoniques sont inférieures aux
CMI pour des cellules issues de biofilms (Fiori et al., 2011).
Au cours de leur croissance, les champignons filamenteux et dimorphiques présentent des
morphotypes différents, correspondant chacun à un stade de leur développement. Mowat et al.
(2008) ont mis en évidence que les conidies d’Aspergillus fumigatus (formes cellulaires
utilisées pour évaluer l’activité in vitro d’un antifongique) sont plus sensibles au voriconazole
et à la caspofungine que les structures filamenteuses multicellulaires, ce qui peut expliquer la
plus ou moins grande efficacité des traitements ; l’amphotéricine B présente l’avantage de
conserver son activité sur les différents morphotypes.
89
B. BASES
GÉNÉTIQUES
ANTIFONGIQUES
DE
LA
RÉSISTANCE
AUX
Les mutations peuvent concerner un gène de structure, codant pour la cible de l’antifongique,
ou un gène régulateur, par exemple les gènes contrôlant l’expression des pompes d’efflux
(niveau de transcription modifié par mutation d’une région promotrice ou par mutation d’un
gène codant pour un facteur de transcription). L’augmentation des CMI se fait souvent par
échelons par accumulation de mutations dans un gène ; ceci est aussi observé par l’addition
séquentielle de différents mécanismes de résistance.
Les champignons étant diploïdes, la résistance peut n’être observée que lors de la perte de
l’hétérozygotie. Ceci est décrit pour Candida albicans ou Candida tropicalis et la 5flucytosine (White et al., 1998 ; Chen et al., 2011) et pour Candida albicans et les
échinocandines (Niimi et al., 2010).
La résistance peut aussi résulter de l’amplification de gènes. Chez Candida glabrata,
l’amplification d’ERG11, elle-même due à la duplication du chromosome 5 qui contient ce
gène, est à l’origine de la résistance au fluconazole (Vanden Bossche et al., 2003).
Un haut niveau de résistance à la terbinafine a été observé chez Aspergillus fumigatus lors de
l’augmentation du nombre de copies du gène codant pour la squalène époxidase (MartinezRossi et al., 2008). La résistance aux polyènes pourrait aussi être due à une altération du
nombre de chromosomes, comme chez la souche productrice de l’amphotéricine B (Yang et
Lo, 2001).
Enfin, la résistance peut faire suite à des phénomènes de recombinaison lors de la mitose.
Coste et al. (2007) ont décrit la séquence des événements génétiques chez les souches de
Candida albicans résistantes aux azolés :
- étape 1 ; mutations dans ERG11 (codant pour la cible) et TAC1
(Transcriptional Activator of CDR gene) (codant pour un activateur
transcriptionnel des gènes CDR1/2)
- étape 2 ; perte de l’hétérozygotie pour ERG11 et TAC1 par différents
mécanismes incluant perte chromosomique et duplication, recombinaison
mitotique mettant en jeu le bras gauche du chromosome 5, et pour TAC1
uniquement conversion génique ou mutation du deuxième allèle
- étape 3 ; acquisition d’un isochromosome.
Les souches mutantes peuvent présenter un moindre « fitness » et être contre-sélectionnées en
l’absence de l’antibiotique. Ce serait le cas pour les souches de Candida albicans résistantes
aux azolés par mutation d’ERG3 (Sanglard, 2003), ou pour des souches de Candida glabrata
résistantes au fluconazole de phénotype HFAR (High Frequence Azole Resistance = 10-3 à 104
) qui n’ont pas d’ADN mitochondrial et qui in vitro donnent naissance à des colonies de
petite taille (Vanden Bossche et al., 2003).
90
C. MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA RÉSISTANCE AUX
ANTIFONGIQUES (White et al., 1998 ; Ghannoum et Rice, 1999 ; Yang et Lo, 2001 ;
Kontoyiannis et Lewis, 2002 ; Vanden Bossche et al., 2003 ; Espinel-Ingroff, 2008)
L’antifongique doit pénétrer dans la cellule fongique intact et se fixer sur sa cible pour
perturber le fonctionnement cellulaire et parvenir à un effet fongistatique. Deux mécanismes
moléculaires de résistance aux antifongiques (Ghannoum et Rice, 1999) sont décrits chez les
champignons (figure 14) :
- la modification ou la surexpression de la cible
- la surexpression de pompes membranaires d’efflux, ce qui diminue
l’accumulation dans la cellule de l’antibiotique
Figure 14. Schématisation des potentiels mécanismes moléculaires de résistance des
champignons aux antifongiques. Les mécanismes en gras sont ceux décrits
(d’après Yang et Lo, 2001).
1. Défaut d’entrée
3. Modification de la cible
5. Inactivation de la molécule
2. Surexpression
de pompes
d’efflux
4. Surexpression de la cible
Molécule antifongique active
Pompe d’efflux
Cible de l’antifongique
Cible altérée / modifiée
Molécule
inactivée
antifongique
91
1. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX DÉRIVÉS AZOLÉS
Deux principaux mécanismes de résistance aux azolés sont décrits : la surexpression de
pompes d’efflux multidrogues et des modifications de la cible (Figure 15).
Figure 15. Schématisation des principaux mécanismes de résistance de Candida spp. aux
azolés (White et al., 1998).
AZOLES
CDR1 Azolés
MDR1
?
Fluconazole
Ergostérol
Erg11
Erg11
Ergostérol
Azolés
terbinafine
MDR1
?
CDR1
Fluconazole
AZOLES
Enzymes impliquées dans le processus de synthèse de
l’ergostérol (en rouge : enzyme cible des azolés)
Enzyme modifiée
92
a. Diminution de la concentration intracellulaire
De très nombreuses pompes d’efflux, permettant l’expulsion rapide de plusieurs toxiques,
sont décrites chez les champignons microscopiques. Celles impliquées dans la résistance aux
azolés appartiennent à deux familles, la famille des transporteurs ABC (ATP Binding
Cassettes) et la famille des transporteurs MFS (Major Facilitator Superfamily). Chez
Aspergillus fumigatus, il y aurait 279 et 49 transporteurs appartenant respectivement aux
familles MFS et ABC.
La résistance aux azolés par efflux est décrite principalement chez les Candida (Candida
albicans, Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida tropicalis). Elle est due à la
surexpression du gène CDR1 (Candida Drug Resistance) codant pour une pompe de la famille
ABC ou du gène MDR1 (Multi Drug Resistance), codant pour une pompe de la famille des
MFS. Le mécanisme de surexpression n’est pas connu précisément : l’augmentation de la
concentration en ARNm pourrait être due, entre autres, à une amplification génique ou à des
mutations de la région promotrice du gène ou à des mutations des facteurs de transcription
(Mogavero et al., 2011).
Suivant la spécificité des substrats transportés, la résistance est croisée ou pas. Ainsi, la
surexpression de CDR1 est responsable d’une résistance aux azolés et à la terbinafine et celle
de MDR1, d’une résistance isolée au fluconazole. L’effet antagoniste de l’albendazole ou de
la sulfadiazine sur des azolés (kétoconazole, fluconazole, itraconazole) chez Candida albicans
serait dû à l’augmentation de l’expression de Cdr 1p (ou de Cdr 2p) en présence de ces
substances qui sont des substrats et des inducteurs de cette pompe multidrogue (Henry et al.,
1999).
Un mécanisme d’efflux a aussi été rapporté pour la résistance à des azolés chez Cryptococcus
neoformans (Cne MDR1).
b. Modifications de la cible
La cible principale des azolés est la 14-α-déméthylase qui intervient dans la synthèse de
l’ergostérol et est synthétisée par le gène ERG11 (CYP51). Plusieurs mécanismes modifiant la
qualité et/ou la quantité de cette enzyme cible sont à l’origine de résistance des mycètes vis-àvis des azolés.
Des modifications ponctuelles dans ERG11 chez Candida albicans ou dans CYP51A chez
Aspergillus fumigatus diminuent l’affinité de l’azolé pour sa cible. Seules des mutations en
des positions déterminées entraînent une résistance. Bien que la cible soit modifiée, la
résistance n’est pas obligatoirement croisée pour l’ensemble des azolés. Des Candida mutants
sensibles à l’itraconazole et résistants au fluconazole sont décrits : la différence de sensibilité
serait due à l’instabilité de la fixation du fluconazole, une molécule hydrophile, sur le site
actif de l’enzyme (Vanden Bossche et al., 2003).
93
La surexpression de la 14-α-déméthylase est un mécanisme de résistance aux azolés décrit
chez Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida albicans et Aspergillus fumigatus. La
présence en grande quantité d’ergostérol dans les membranes plasmiques est secondaire à
l’augmentation de la transcription d’ERG11 ou à sa duplication. La résistance serait croisée
entre tous les azolés.
c. Autres mécanismes
La modification de la composition membranaire affecte ses fonctions et sa fluidité.
Néanmoins, il a été montré que la présence de l’érgostérol n’est pas indispensable au bon
fonctionnement de la cellule fongique et le 14-méthylfecostérol peut assurer certaines
fonctions de l’ergostérol. Chez Candida albicans, des mutations dans ERG3, provoquant des
résistances au fluconazole, à l’itraconazole, au voriconazole, au kétoconazole et au
clotrimazole (Martel et al., 2010), permettent la synthèse de stérols membranaires différents
de l’ergostérol.
La résistance de haut niveau aux azolés, en particulier chez Candida, n’est quasiment jamais
due à un unique mécanisme. Les mutations, qui s’accumulent au cours du temps, aboutissent
à un phénotype résistant par plusieurs mécanismes. Ce phénomène a été mis en évidence par
un suivi des CMI de fluconazole pour des souches de Candida albicans chez des patients
sidéens tout au long du traitement. L’augmentation initiale des CMI était associée à la
surexpression de la pompe d’efflux MDR1 puis, ultérieurement, à trois altérations du gène
ERG11 (mutation, recombinaison mitotique, conversion génique et surexpression) suivies
enfin d’une surexpression de la pompe d’efflux CDR1 (White et al., 1998).
2. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA TERBINAFINE
La résistance, rapportée chez Trichophyton rubrum et des Aspergillus spp., est due à des
mutations non sens du gène codant pour la squalène époxidase.
La terbinafine étant un substrat de la pompe d’efflux multidrogue CDR1 chez Candida
albicans, la surexpression pourrait être un mécanisme de résistance potentiel. Un cas de
résistance croisée entre le fluconazole et la terbinafine a été rapporté sur une souche de
Candida glabrata (Ghannoum et Rice, 1999).
Un autre mécanisme de résistance, la surexpression de la squalène époxidase, a été mis en
évidence chez Aspergillus fumigatus (Martinez-Rossi et al., 2008).
94
3. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX POLYÈNES
La résistance à l’amphotéricine B est un phénomène rare décrit chez Candida et
Cryptococcus. Son mécanisme n’est pas connu. La résistance résulterait d’une diminution de
la capacité de l’amphotéricine B à se fixer sur l’ergostérol des membranes plasmatiques suite
à : une diminution de la teneur de la membrane plasmatique en ergostérol et/ou au
remplacement des stérols permettant la fixation des polyènes par d’autres stérols pour lesquels
l’affinité est moindre. Ces modifications pourraient être secondaires à des mutations dans les
gènes codant pour des enzymes impliquées dans la synthèse de l’ergostérol.
4. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE À LA 5-FLUOROCYTOSINE
Trois mécanismes de résistance sont reconnus suite à des mutations :
- l’altération de la purine-cytosine perméase (fcy2) permettant l’entrée de la 5FC dans la cellule
- l’altération de la cytosine désaminase impliquée dans la conversion de la 5-FC
en 5-fluorouracile (gène fcy1)
- l’altération de l’uracil phosphoribosyltransférase (fur I) intervenant dans la
conversion du 5-fluorouracile en 5-fluorouridine monophosphate.
L’inactivation de fcy1 ou fcy2 chez Candida lusitaniae est responsable d’une résistance au
fluconazole. L’impact clinique de cette résistance est important (Espinel-Ingroff, 2008).
La proportion des mutants est élevée chez Candida albicans et Cryptococcus neoformans.
Chez Candida albicans, la résistance primaire (mutants existants dans toute population
sensible) concernerait 10 % des souches et serait due à une imperméabilité ; la résistance
secondaire (mutants sélectionnés sous traitement) s’élèverait à 30 % suite à des mutations
dans fcy1 et/ou furI. La flucytosine ne doit donc pas être utilisée en monothérapie. Dans les
méningites à Cryptococcus neoformans, la fréquence d’apparition d’isolats résistants était de
20 à 30 % des cas lors de traitement par la seule flucytosine et de 2 à 3 % si elle était associée
à l’amphotéricine B (Vanden Bossche, 1997).
5. MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ÉCHINOCANDINES
Les échinocandines ont pour cible principale la protéine Fks1 du complexe enzymatique β1,3-D-glucane synthétase. Chez plusieurs espèces de Candida dont Candida albicans et pour
Aspergillus fumigatus, des mutations de fsk1 dans des régions spécifiques (Ca Fsk1 641-649
notamment) provoquent une augmentation des CMI. La résistance est croisée pour les trois
composés de cette famille mais l’augmentation relative des CMI est plus élevée pour la
micafungine et la caspofungine chez Candida albicans.
95
D. ÉPIDÉMIOLOGIE
DE
LA
RÉSISTANCE
AUX
ANTIFONGIQUES
En médecine humaine, l’antifongigramme est réalisé plus rarement que l’antibiogramme et
réservé aux cas de mycoses systémiques chez des patients immunodéprimés, en particulier
lorsque l’agent infectieux compte parmi les mycètes ayant développé des phénomènes de
résistance : Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Trichophyton rubrum
(Rex et al., 2001).
Les données d’enquêtes multicentriques sur la prévalence de la résistance aux antifongiques
revêtent une importance particulière pour le choix du traitement de première intention. Elles
existent pour les souches humaines et Candida spp. isolés d’infections invasives (Pfaller et
al., 2006 et 2011) et, dans une moindre mesure, pour Aspergillus spp. (Bueid et al., 2010 ;
Arabatzis et al., 2011) et Cryptococcus neoformans (Govender et al., 2011). Les fréquences
de résistance dépendent de la zone géographique d’étude, de l’origine des souches
(nosocomiale ou communautaire), de l’espèce (Candida glabrata versus les autres Candida)
et de la molécule testée (résistance aux azolés fréquente, résistance à l’amphotéricine B rare).
Des données ont aussi été publiées pour Cryptococcus gattii (Hagen et al., 2010).
En médecine vétérinaire, l’utilisation de l’antifongigramme est exceptionnelle. Les méthodes
de référence Nord Américaine et Européenne peuvent être utilisées pour les souches animales
mais il n’existe pas de valeurs critiques des CMI permettant la catégorisation clinique pour les
mycoses animales.
Les études sur la sensibilité des souches animales aux antifongiques sont rares.
Des souches d’Aspergillus fumigatus isolées d’oiseaux sauvages et domestiques résistantes au
voriconazole et à l’itraconazole ont été décrites (Beernaert et al., 2009).
D’après Lyskova et al. (2007), les levures isolées chez des chiens lors d’otites externes,
Malassezia pachydermatis (31 % des animaux) et Candida spp. (3 % des animaux) sont
sensibles à toutes les molécules testées (amphotéricine B, nystatine, clotrimazole, miconazole,
kétoconazole, éconazole, itraconazole, ciclopirox olamine) sauf 4,4 % des souches de
Malassezia pachydermatis qui sont résistantes au fluconazole. Une étude Brésilienne, citée
par ces auteurs, rapporte des fréquences de résistance de Malassezia pachydermatis aux
azolés bien supérieures et atteignant 71 % pour l’itraconazole. Les résultats de Klein et Müller
(1999), pour 52 souches isolées d’otites externes chez le chien et le chat sont en accord avec
ceux de Lyskova et al. (2007) avec des fréquences de résistance variant de 0 % pour le
kétoconazole, l’éconazole et la nystatine à 2-4 % pour le clotrimazole et le miconazole.
96
V. L’ANTIFONGIGRAMME
L’antifongigramme permet de déterminer la sensibilité d’une souche de mycète à plusieurs
antifongiques par mesure in vitro des CMI de chaque molécule vis-à-vis de la souche. Son
intérêt réside, comme pour l’antibiogramme, dans le fait de pouvoir prédire, avec une bonne
probabilité, un succès ou un échec thérapeutique.
Trois problèmes limitent les recours à l’antifongigramme.
- Des techniques standards ne sont définies par le CLSI et l’EUCAST que pour
un nombre limité d’espèces : les levures et les champignons filamenteux
produisant des conidies. Il a été établi que les CMI pour des fragments
d’hyphes sont supérieures à celles obtenues avec un inoculum constitué de
conidies. Ces techniques ne s’appliquent pas aux dermatophytes (Ghannoum et
al., 2004). Les arthrospores de Trichophyton rubrum induites
expérimentalement in vitro sont plus résistantes aux antifongiques que les
hyphes (Martinez-Rossi et al., 2008).
- Les critères de catégorisation clinique définis par le CLSI ou l’EUCAST ne
concernent que quelques couples antibiotique – espèce de mycète et la valeur
prédictive de l’antifongigramme est faible dans les autres cas.
- Enfin, la technique de microdilution ne peut être utilisée en routine car elle est
lourde à mettre en œuvre. Des techniques alternatives sont utilisées par les
laboratoires de mycologie.
L’automate VITEK 2 (bioMérieux) permet l’identification des levures et la détermination de
leur sensibilité à l’amphotéricine B, au fluconazole, au voriconazole et à la flucytosine (carte
AST-YS01). Pour chaque souche, l’inhibition de la croissance en présence de différentes
concentrations d’antibiotiques est mesurée et rapportée à la CMI par des algorithmes protégés
par la propriété industrielle. La réponse est obtenue, en moyenne, en 15,5 heures pour
Candida sp. mais en 34 heures pour Cryptococcus neoformans. Le pourcentage d’erreurs très
majeures par rapport à la technique de référence de l’EUCAST (souches résistantes rendues
sensibles) est de 2,6 % ; ces erreurs concernent le fluconazole et des souches de croissance
lente (Cuenca-Estrella et al., 2010).
Trek Diagnostic Systems (East Grinstecal, Royaume-Uni) commercialise des microplaques
(Sensititre Yeast One Y010), contenant, sous forme lyophilisée, différentes concentrations
d’amphotéricine B, de fluconazole, de voriconazole, d’itraconazole, de posaconazole, de
flucytosine, de micafungine, de caspofungine et d’anidulafungine permettant la mesure des
CMI pour des levures non exigeantes et à croissance rapide. Après ensemencement et
incubation, la croissance est repérée par le changement de couleur d’un indicateur d’oxydoréduction, l’alamar blue, ou par une émission de fluorescence. La technique est semiautomatisable.
Comme pour la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques, des techniques
de diffusion ont été développées. Le CLSI a publié deux standards pour les levures (M 44-A2,
2009) et pour les champignons filamenteux non dermatophytes (M 51-A, 2010). Le milieu
97
pour les levures est une gélose de Mueller-Hinton supplémentée par 2 % de glucose. La
gélose est ensemencée par écouvillonnage d’une suspension d’opacité équivalente à 0,5 dans
la gamme de MacFarland.
L’incubation est de 18 à 24 h (48 h pour Cryptococcus) à 35°-37°C. Des disques de
fluconazole, de voriconazole, d’itraconazole, d’amphotéricine B et de caspofungine sont
commercialisés par plusieurs industriels. L’adjonction de bleu de méthylène (0,5 mg/L) au
milieu peut aider à la lecture des diamètres des zones d’inhibition.
Le tableau XVIII fournit des critères d’interprétation (Espinel-Ingroff, 2008).
Tableau XVIII. Diamètres critiques (mm) pour la catégorisation clinique (EspinelIngroff, 2008).
Candida *
Filamenteux **
S
S-DD
R
S
S-DD
R
15-18
Fluconazole
≥ 19
≤ 14
([c] sanguines > 400 mg/dose)
14-16
Voriconazole ≥ 17
≤ 13 ≥ 17 14-16 ≤ 13
([c] plasmatiques > 0,5 mg/L)
Itraconazole
≥ 17 14-16 ≤ 13
Posaconazole
Caspofungine
≥ 17 14-16 ≤ 13
Amphotéricine
≥ 15 13-14 ≤ 13
B
S = Sensible ;
R = Résistant ;
S-DD = Sensibilité Dose Dépendante
* pour le fluconazole, données essentiellement pour les candidoses des muqueuses ; pour
l’itraconazole, données uniquement pour les candidoses
** catégorisation sur des données microbiologiques
Un E-test (bioMérieux) a été développé pour la mesure des CMI de fluconazole,
d’itraconazole, de voriconazole, de flucytosine et d’amphotéricine B pour Candida spp. et
Cryptococcus neoformans. C’est un test de diffusion utilisant une bandelette avec un gradient
continu de concentration en antibiotiques. La CMI est lue à l’intersection entre la zone
d’inhibition et la bandelette (Figure 16). Le milieu recommandé par bioMérieux est du RPMI
1640 + 2 % de glucose + MOPS + 1,5 % de Bacto Agar.
98
Figure 16. Mesure de la CMI de flucytosine pour une souche de levure par E-test (CMI =
1 µg/mL).
99
VI. TOXICITÉ ET EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIFONGIQUES
Les antibiotiques antifongiques, qui ont pour cible des cellules eucaryotes, ont une toxicité
plus élevée que celle des antibiotiques antibactériens. Tous les antifongiques peuvent générer
des effets secondaires. Néanmoins certains ont une toxicité plus importante : l’amphotéricine
B et, parmi les azolés, le miconazole ; la griséofulvine est toxique pour le chat. Peu de
données sont rapportées concernant les effets indésirables chez l’animal en particulier pour les
molécules récentes et pour les espèces autres que les carnivores domestiques (Giguère, 2006 ;
Plumb, 2004 ; Davis et al., 2009) (Tableau XX). Aussi, les principales données
toxicologiques humaines seront développées (Carbon et al., 1994 ; Bryskier, 1999). La
toxicologie de la reproduction sera traitée à part étant donnée son importance en médecine
vétérinaire.
A. L’AMPHOTÉRICINE B
L’amphotéricine B est une molécule très toxique, l’atteinte rénale étant le risque majeur ce qui
limite son utilisation en pratique. Cet effet toxique a été rapporté chez le chien et, de manière
moins fréquente, chez le chat.
La toxicité n’est observée que lors d’administration par voie générale, l’amphotéricine B
n’étant pas absorbée au niveau du tube digestif (et donc inefficace per os dans le traitement
des mycoses systémiques). La diminution de la filtration glomérulaire est secondaire à une
vasoconstriction artérielle. Il y a aussi une atteinte tubulaire (anse de Henlé et tube contourné
proximal). La toxicité rénale est réversible à l’arrêt du traitement mais lentement et si une
dose maximale tolérable n’a pas été dépassée. La néphrotoxicité est dose-dépendante. Elle se
développe chez le chien et le chat dans les trois à quatre semaines qui suivent l’initiation du
traitement. Elle se traduit par une acidose métabolique avec hyperazotémie, oligurie,
cylindrurie sans protéinurie, fuite potassique et magnésienne. Le deuxième effet toxique
rapporté de l’amphotéricine B, une hypokaliémie et, dans une moindre mesure une
hypomagnésiémie, est dû à la tubulopathie et est responsable d’arythmies cardiaques et de
baisse de la tension artérielle. Cette toxicité cardiovasculaire est plus rare chez les carnivores
domestiques que chez l’homme.
L’amphotéricine B est aussi responsable d’une anémie normochrome normocytaire par
insuffisance de production de l’érythropoïétine.
L’amphotéricine B est irritante et peut causer des thrombophlébites au point d’injection.
Le risque de toxicité rénale peut être prévenu de plusieurs façons. Le respect de la posologie
est impératif.
Il n’y a pas de consensus en médecine vétérinaire sur la posologie d’amphotéricine B, la dose
totale administrable et la durée du traitement (Tableau XIX).
100
Des troubles cardiaques sont décrits chez le chien pour des posologies comprises entre 2 et 5
mg/kg (arythmies) qui, à des doses supérieures à 5 mg/kg peuvent entraîner la mort (Butler et
Hill, 1964). Chez le chien, pour la forme conventionnelle, la posologie varie de 0,25 à 1
mg/kg/j. La fluidothérapie peut permettre de réduire les risques de toxicité rénale.
L’administration de mannitol (2 g/kg (Butler et Hill, 1964)) en perfusion concomitamment à
l’amphotéricine B a été proposée. Cependant, une réduction de l’efficacité de l’antifongique
dans certaines mycoses, en particulier les blastomycoses, a été rapportée. La perfusion d’une
solution de chlorure de sodium à 0,9 % (50 mL/kg) avant et après l’administration
d’amphotéricine B pour augmenter la charge sodique peut être associée (Cortadellas, 2003).
L’administration d’amphotéricine B chez l’animal est faite par perfusion IV lente dans du
glucose à 5 %. Le traitement doit être initié avec des posologies inférieures qui seront ensuite
progressivement augmentées. Chez l’homme, en début de traitement, une réaction due à la
libération de cytokines avec fièvre, troubles digestifs, baisse de la tension artérielle est
souvent observée. La perfusion lente est donc préconisée. Sinon l’injection IV est
fractionnée : ¼ de la dose est administre puis le reste après un délai de quelques minutes si
aucun trouble n’apparaît. L’administration un jour sur deux diminue la toxicité rénale (Butler
et Hill, 1964). Il faudrait également privilégier les formes non conventionnelles
d’amphotéricine B : notamment les formulations liposomales, 8 à 10 fois moins toxiques pour
le rein, mais elles ne sont pas disponibles en médecine vétérinaire.
La surveillance des paramètres rénaux des animaux traités au moins deux fois par semaine est
indispensable. Les paramètres urinaires, cylindrurie, et sanguins, urémie et créatininémie,
permettraient une détection plus précoce de la néphrotoxicité. Lorsque les taux d’urée
sanguine dépassent 40 mg/dL chez le chien, il convient de suspendre le traitement. Sa reprise
requiert un retour à la norme de l’urémie et de la créatininémie.
101
Conventionnelle
Liposomale
Liposomale
Liposomale
Conventionnelle
Conventionnelle
Conventionnelle
Chat
Cheval
Volaille
Furet
Lapin
Rongeur
Liposomale
Conventionnelle
Formulation
Chien et
chat
Chien
Espèces
Candidose
Phycomycose
Histoplasmose
pulmonaire
Candidose
systémique
Candidose
articulaire
Cryptococcose
Aspergillose
Mycose
systémique
Cryptococcose
Blastomycose
Maladie
1 mg/kg/j IV
0,43 mg/kg PO ou 0,11 mg/kg SC
0,4-0,8 mg/kg IV 1 fois/semaine jusqu’à la dose cumulative de 7-25 mg
0,5 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5% perfusé sur 1h
1,5 mg/kg 2-3 fois/j pendant 3-7 jours, dilué au 1/50 avec du glucose 5%
0,33-0,89 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5%
0,1-0,5 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5%, perfusé sur 4 à 6 h
0,3-0,6 mg/kg/j IV dans 1L de glucose 5%
102
Posologie et durée du traitement
0,5 mg/kg dans du dextrose à 5% en perfusion IV pendant 4 à 6 heures toutes les 48 heures.
Une dose test de 0,25 mg/kg est recommandée.
1 mg/kg IV chaque jour jusqu’à atteindre une dose cumulative de 8 à 12 mg/kg
2-3 mg/kg IV 3 fois par semaine, diluée dans du glucose 5% pour atteindre une concentration de 1
mg/mL pendant 9 à 12 traitements.
Dose cumulative : 24-27 mg/kg
0,5-0,8 mg/kg SC dans 400 ml (NaCl 0,45% + glucose 2%) pour le chat et 500 mL pour le chien 2 fois
par semaine jusqu’à une dose cumulative de 8-26 mg/kg
1 mg/kg IV 3 fois par semaine dilué dans du glucose 5% pour atteindre une concentration de 1 mg/mL,
pendant 12 traitements
0,38 mg/kg/j progressivement augmenté jusque 1,47 mg/kg IV dans 1L de glucose à 5%
Tableau XIX. Protocoles d’utilisation de l’amphotéricine B chez les animaux domestiques
(Davis et al., 2009).
B. LES AZOLÉS
Trois principaux effets toxiques sont documentés pour les azolés : digestif, hépatique et une
intolérance cutanée. La toxicité dépend de la molécule : le miconazole ne doit pas être
employé par voie générale ; outre les effets secondaires déjà cités, il est irritant par voie
veineuse et il y a un fort risque d’accidents cardiovasculaires.
Parmi les azolés systémiques, le kétoconazole est plus toxique que le fluconazole ;
l’itraconazole a une toxicité réduite et les effets secondaires sont rares. Le chat ets très
sensible aux effets toxiques du kétoconazole : anorexie, dépression, perte de poids et diarrhée.
Ils sont généralement dose dépendants ; une diminution de la dose, éventuellement
fractionnée et administrée pendant les repas, peut les limiter.
L’anorexie semble être l’effet secondaire le plus rencontré dans les traitements par le
fluconazole.
Chez le chien, la toxicité de l’itraconazole se manifeste souvent par une anorexie qui apparaît
au cours du deuxième mois de traitement. Dans l’espèce féline, les troubles gastro-intestinaux
(anorexie, perte de poids, vomissements) provoqués par l’itraconazole sont dose-dépendants.
Des troubles gastro-intestinaux, sans plus de précision sur leur nature et leur intensité ont été
rapportés chez un chat traité par du voriconazole.
Le kétoconazole peut être responsable d’hépatites médicamenteuses allant de l’augmentation
des enzymes hépatiques à l’hépatite cytolytique. Cette toxicité ne semble pas être dosedépendante ; son mécanisme est encore mal connu mais des études chez le rat suggèrent
qu’un stress oxydatif en serait responsable (Amin, 2008). Ces hépatites sont plus fréquentes
chez le chat que chez le chien. Dans de nombreux cas, une élévation des enzymes hépatiques
sera uniquement notée. Ce n’est que lorsque des signes cliniques se surajoutent que la dose
devra être diminuée, voire le traitement arrêté.
Suite à l’administration d’itraconazole à des doses supérieures à 80 mg/kg/j, une hépatite
médicamenteuse peut être développée chez le chien. Un seul cas d’hépatite mortelle imputé à
l’itraconazole a été rapporté chez le chat. Une surveillance des paramètres hépatiques est
conseillée au cours du traitement. Une élévation des enzymes hépatiques associée à des
troubles digestifs dont l’anorexie doit conduire à une réduction de la dose voire à l’arrêt du
traitement.
Outre les effets digestifs, les effets secondaires rapportés chez le chien lors de traitement par
du kétoconazole sont d’ordre dermatologique : alopécie, prurit. Souvent associés à des
thérapies longues, ils sont réversibles à l’arrêt du traitement. Des réactions cutanées ont été
décrites lors de traitement par l’itraconazole chez le chien : vasculite, œdème des membres,
ulcération. Sept pour cent des chiens recevant une dose de 10 mg/kg/j pourraient être
concernés par ces réactions qui rétrocèdent généralement avec l’arrêt du traitement. Un cas
d’éruption cutanée chez le chat suite à l’administration d’itraconazole a été rapporté.
103
L’ataxie et la dépression du système nerveux central sont les effets neurologiques les plus
couramment rencontrés avec le kétoconazole. Cette neurotoxicité semble plus fréquente chez
le chat que chez le chien.
Des cas de cataracte survenus sur des chiens traités par du kétoconazole à des doses
thérapeutiques pendant plus d’un an ont été décrits. Le mécanisme n’est pas connu.
L’itraconazole peut avoir, dans de très rares cas chez l’homme un effet arythmogène en
causant notamment des extrasystoles ventriculaires selon un mécanisme inconnu (Okamoto et
al., 2007). Chez l’homme, mais aussi chez le chien anesthésié, il a été montré l’existence d’un
inotropisme négatif corrélé à la dose d’itraconazole administrée.
C. LA GRISÉOFULVINE
Chez l’homme, les effets indésirables de la griséofulvine sont rares et font suite à des
traitements prolongés.
Chez le chat et le chien, des désordres digestifs, des vomissements, de la diarrhée ou une
anorexie, peuvent être rencontrés de manière courante lors de l’utilisation de la griséofulvine
à des doses thérapeutiques. L’administration pendant un repas est préférable à celle à jeun
pour limiter ces troubles.
Une augmentation des enzymes hépatiques est parfois rapportée lors de traitement par la
griséofulvine. Le chat semble plus enclin à déclencher des symptômes d’atteinte hépatique
tels qu’un ictère. Cette hépatotoxicité est toutefois rare.
Les effets indésirables les plus importants de la griséofulvine sont rencontrés dans l’espèce
féline. En effet, des cas de leucopénie, en particulier neutropénie, et d’anémie ont été
rapportés dans cette espèce. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés dans le
développement de ces aplasies médullaires qui ne sont pas toujours réversibles : le jeune âge,
le statut séro-positif pour le virus de l’immunodéficience féline (FIV) et la dose de
griséofulvine administrée. Le mécanisme expliquant la corrélation entre le statut sérologique
positif pour le FIV et la toxicité hématologique n’est pas connu. Il convient de rester prudent
lors de l’utilisation de cet antifongique chez tous les chats, y compris ceux qui ne présentent
pas de facteurs de risque : des cas de toxicité médullaire sont documentés chez des individus
négatifs pour la sérologie du FIV et, à l’inverse, l’administration de fortes doses de
griséofulvine dans le cadre d’un traitement prolongé sur huit chats n’a conduit à aucun effet
secondaire. Avant l’initiation d’un traitement par la griséofulvine chez le chat il pourra donc
être intéressant de dépister le virus FIV. Si le test est positif, l’opportunité de traiter avec un
autre antifongique, en particulier l’itraconazole, pourra être envisagée. Au cours du
traitement, une surveillance des paramètres hématologiques est conseillée.
104
D. LA FLUCYTOSINE
Chez l’homme, la 5-FC est considérée comme peu toxique et les effets secondaires sont rares.
Sont décrites :
- Une toxicité digestive avec anorexie, vomissements, diarrhées (effet
indésirable le plus fréquent). A des posologies élevées pendant des périodes
prolongées, une colite ulcérative peut se déclencher.
- Une toxicité hématologique : la flucytosine peut causer une aplasie médullaire
affectant notamment la lignée leucocytaire.
- Une toxicité hépatique avec augmentation des enzymes hépatiques
- Une toxicité cutanée : la flucytosine peut causer chez le chien des éruptions
cutanées avec dépigmentation, s’ulcérant secondairement. Ces lésions
rétrocèdent dès l’arrêt du traitement.
E. AUTRES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES
Les effets secondaires à l’administration de terbinafine sont limités, cette molécule inhibant
spécifiquement les squalène-époxidases fongiques (Jain et Sehgal, 2000). Elle peut
occasionner chez le chat un prurit facial et, chez des carnivores, des troubles digestifs limités.
Vomissements, dysorexie et diarrhée font partie des rares effets secondaires rapportés chez
l’animal traité par la terbinafine.
Chez l’homme, la caspofungine et la micafungine sont très bien tolérées (Bal, 2010).
Les troubles gastro-intestinaux sont les plus fréquents lors d’administration d’antifongiques,
viennent ensuite les effets secondaires cutanés. Des troubles neurologiques sont rapportés
chez l’homme pour l’amphotéricine B, la griséofulvine, le kétoconazole et le miconazole (par
voie générale).
105
Amphotéricine B
(+++)
Griséofulvine
(chat : ++)
5-flucytosine (+)
Voriconazole
(+/--)
Itraconazole (+/--)
Fluconazole (+/-)
Kétoconazole (+)
Atteinte
glomérulaire +
tubulaire,
hypokaliémie
Anorexie
Vomissements
Diarrhées
Anorexie
Vomissements
Diarrhées
Colite ulcérative
(posologies
élevées)
Anorexie
Vomissements
Diarrhées
?
Anorexie
Vomissements
Diarrhées
Anorexie
Anorexie
Vomissements
Diarrhées
Toxicité
rénale
Toxicité digestive
Antifongique
(importance de la
toxicité)
Augmentation
enzymes hépatiques
Augmentation
enzymes hépatiques
?
Augmentation
enzymes hépatiques,
hépatite fulminante
?
Augmentation
enzymes hépatiques,
hépatite
Toxicité hépatique
Chez le chat :
neutropénie,
anémie
Atteinte
médullaire :
leucopénie
(thrombocytopénie)
Anémie
(thrombocytopénie)
Toxicité
hématologique
Tableau XX. Toxicité des antifongiques.
Fuite K+ :
arythmie
cardiaque
Toxicité
cardiovasculaire
106
Rash,
photosensibilisation
(homme)
Chien : vascularite
Chien : alopécie,
prurit
Rash (homme)
Intolérance cutanée
F. TOXICOLOGIE DE LA REPRODUCTION
1. TOXICITE ENDOCRINIENNE DES AZOLÉS
Les dérivés azolés sont des inhibiteurs du CYP450. Ils peuvent également inhiber les
systèmes enzymatiques dépendant du cytochrome P450 des mammifères. Les effets
secondaires hormonaux de chaque composé sont directement conditionnés par la spécificité
de la liaison aux enzymes fongiques : celle des imidazolés est inférieure à celle des triazolés.
Le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le fluconazole ont une affinité
décroissante pour le CYP450 des mammifères.
Les azolés peuvent interférer dans la conversion du lanostérol en cholestérol, précurseur des
stéroïdes (stéroïdes sexuels et corticostéroïdes). Aux doses thérapeutiques, le kétoconazole
peut diminuer la concentration du cortisol et de la testostérone chez le chien. Gynécomastie,
baisse de la libido et oligozoospermie ont été rapportées dans de rares cas chez l’homme mais
jamais chez le chien et le chat. Chez le rat et chez l’homme, il a été montré que la diminution
de la concentration sérique en testostérone est dose-dépendante et ne s’accompagne pas d’une
augmentation des taux de lutropine (LH) et de follitropine (FSH), ce qui laisse penser que le
kétoconazole perturberait le mécanisme de rétrocontrôle négatif s’exerçant sur l’hypophyse
(Amin, 2008).
L’itraconazole, dont l’affinité pour le CYP450 fongique est 125 fois plus grande que celle
pour le CYP450 des mammifères, ne modifie pas les concentrations en testostérone et en
cortisol chez le rat et le chien. A des posologies très élevées, la toxicité endocrinienne serait
due à l’accumulation de précurseurs stéroïdiens à effet aldostérone-like.
2. EFFETS TÉRATOGÈNES ET EMBRYOTOXIQUES
L’effet tératogène de la griséofulvine est bien documenté chez les animaux de laboratoire et
chez le chat. De nombreuses anomalies congénitales ont été décrites dans cette espèce, en
particulier dans les premières semaines de gestation : malformations cérébrales et
squelettiques, fente palatine, atrésie anale, spina bifida, anophtalmie… Même si l’effet
tératogène est suspecté chez le chien, aucun cas n’a fait l’objet de publication à ce jour. Chez
le cheval, un cas d’anomalies congénitales comprenant microphtalmie bilatérale,
brachygnathie et palatocheiloschesis a été rapporté chez un poulain né d’une jument traitée
avec de la griséofulvine au cours du deuxième mois de gestation (Davis et al., 2009).
Le kétoconazole est tératogène à haute dose chez le rat mais pas chez le lapin. Chez le chien,
des momifications du fœtus et des avortements ont été décrits. Des études menées chez la
souris ont montré que l’itraconazole et le fluconazole ont des effets tératogènes dépendant à
la fois de la concentration et du temps d’exposition. Les dérivés triazolés, comme le
107
voriconazole et le posaconazole ont de forts potentiels tératogènes, entraînant notamment des
anomalies du développement cérébral chez les rongeurs (Wiebe et Howard, 2009).
La flucytosine, administrée par voie orale est tératogène et embryotoxique chez les animaux
(Wiebe et Howard, 2009).
G. CONSÉQUENCES, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS
D’EMPLOI, AJUSTEMENT THÉRAPEUTIQUE
1. INSUFFISANCE RÉNALE
La demi-vie des antifongiques éliminés essentiellement par voie rénale (le fluconazole et la 5FC) augmente lors d’insuffisance rénale, ce qui peut favoriser leur toxicité. La flucytosine
doit être utilisée avec précaution chez l’insuffisant rénal. Chez l’homme, il est conseillé de
maintenir la concentration sérique à des valeurs inférieures à 100 µg/mL en espaçant les
administrations. De même, il est conseillé chez l’insuffisant rénal d’augmenter l’intervalle de
temps entre deux administrations de fluconazole ou de diminuer les doses.
Les taux sanguins d’amphotéricine B ne sont pas influencés par l’existence d’une insuffisance
rénale. Néanmoins, étant donné la grande toxicité rénale de cette molécule, elle est contreindiquée chez l’insuffisant rénal ou doit être prescrite à des posologies diminuées.
2. INSUFFISANCE HÉPATIQUE
Les antifongiques dont le métabolisme est hépatique ont leur demi-vie et leur concentration
sérique augmentées chez l’insuffisant hépatique. Le kétoconazole, l’itraconazole et la
flucytosine doivent être utilisés avec précaution dans un contexte d’insuffisance hépatique. La
posologie de la flucytosine peut être ajustée en fonction de la créatininémie. La surveillance
des taux d’enzymes hépatiques est conseillée lors de traitements par l’amphotéricine B et la
griséofulvine.
3. GESTATION
La Food and Drug Administration (FDA) classe les substances médicamenteuses en cinq
catégories suivant l’innocuité qui a pu être démontrée lors de leur utilisation sur des animaux
de laboratoire gravides voire sur la femme enceinte :
•
Catégorie A : les études menées chez le femme enceinte n’ont pas mis en évidence
d’augmentation du risque d’anomalies fœtales durant le premier, le deuxième et/ou le
troisième trimestre de grossesse et, éventuellement, des études de reproduction menées
108
chez l’animal à des doses X fois plus élevées que chez l’homme n’ont pas mis en
évidence d’atteinte de la fertilité ou du fœtus.
•
Catégorie B : des études de reproduction menées chez l’animal à des doses X fois plus
élevées que chez l’homme n’ont pas mis en évidence d’atteinte de la fertilité ou du
fœtus ; cependant aucune étude de référence n’a été menée chez la femme enceinte ou
des études de reproduction menées chez l’animal à des doses X fois plus élevées que
chez l’homme ont montré une atteinte de la reproduction ; néanmoins des études
menées sur la femme enceinte n’ont pas montré d’augmentation du risque d’anomalies
fœtales durant le premier, le deuxième et/ou le troisième trimestre de grossesse.
•
Catégorie C : des études menées sur l’animal ont montré que la substance affecte le
fœtus quand elle est donnée à des doses X fois plus élevées que chez l’homme ;
cependant aucune étude de référence n’a été menée chez la femme enceinte ou aucune
étude n’a été menée sur l’effet de cette substance sur la reproduction animale et il n’y
a pas d’étude de référence chez la femme enceinte.
•
Catégories D et X : la substance peut causer une atteinte fœtale lorsqu’elle est
administrée à une femme enceinte. Pour les substances appartenant à la catégorie D,
les bénéfices qu’elles apportent au patient peuvent rendre leur prescription acceptable
en dépit des risques fœtaux encourus. Les substances appartenant à la catégorie X ne
doivent en aucun cas être utilisées chez une femme enceinte car les risques d’atteinte
fœtale sont bien plus importants que les bénéfices que la patiente pourrait en tirer.
Dans une classification indépendante de celle de la FDA, Papich a répertorié en 1989 les
antifongiques, qui étaient alors utilisés chez l’animal par voie générale, en fonction de leur
innocuité chez la chienne ou la chatte gravide. Quatre catégories sont distinguées (Johnston et
al., 2001) :
•
Catégorie A : les antifongiques de cette catégorie peuvent probablement être utilisés
sans danger chez les femelles gravides. Même si aucune étude n’a prouvé leur
innocuité sur la chienne et la chatte, aucun effet indésirable concernant la reproduction
n’est documenté chez l’animal de laboratoire ou la femme.
•
Catégorie B : substances sans danger si elles sont utilisées avec précaution. Des études
menées sur l’animal de laboratoire ont montré l’existence de risques mais ces
antifongiques se sont révélés être sans danger chez la chienne et la chatte ou ces
antifongiques sont sans danger s’ils ne sont pas administrés près du terme.
109
•
Catégorie C : risques potentiels pour le fœtus. Les antifongiques de cette catégorie
doivent être utilisés avec précaution et seulement si le bénéfice escompté est plus
grand que le risque encouru.
•
Catégorie D : antifongiques contre-indiqués pendant la gestation. Des malformations
congénitales ou une embryotoxicité ont été démontrées.
Tableau XXI. Classement des antifongiques selon leur innocuité pour le fœtus.
x : données de médecine humaine (www.fda.gov/Drugs)
§ : concerne la chienne et la chatte (Johnston et al., 2001)
A
B
C
D
Griséofulvine
x
§
Kétoconazole
x
§
Itraconazole
x
Fluconazole
x
Voriconazole
x
Flucytosine
x
Terbinafine
x
Amphotéricine
X
§
B
Caspofungine
x
Tous les antifongiques utilisés par voie générale sont potentiellement embryotoxiques ou
tératogènes (Tableau XXI). Aussi est-il recommandé de ne pas les utiliser au cours de la
gestation, si la maladie fongique n’engage pas le pronostic vital de la mère (Wiebe et Howard,
2009).
L’amphotéricine B semble n’avoir que peu d’effets sur la reproduction. Néanmoins, si cet
antifongique doit être utilisé chez une femelle gravide, la forme liposomale dotée d’une plus
faible toxicité globale sera préférée (Wiebe et Howard, 2009).
4. LACTATION
Les informations concernant la possibilité d’administrer des antifongiques aux femelles en
lactation sont peu nombreuses, y compris en médecine humaine.
Aucune donnée sur le passage de la griséofulvine, de la flucytosine et du kétoconazole dans le
lait n’est actuellement disponibles (drugsafetysite.com/). Il en est de même pour
l’amphotéricine B. Étant donné qu’elle est fortement liée aux protéines plasmatiques, qu’elle
a un fort poids moléculaire et qu’elle est extrêmement peu résorbée PO, on peut imaginer
qu’elle ne représenterait pas nécessairement un grand danger pour le jeune allaité
(http://toxnet.nlm.nih.gov/).
110
L’itraconazole serait retrouvé dans le lait des femelles traitées mais les conséquences de ce
passage sur le jeune n’ont pas été évaluées. Le fluconazole est aussi excrété dans le lait mais
les doses qui y sont retrouvées sont inférieures aux doses utilisées en néonatalogie. En
médecine humaine la prise de fluconazole ne contre-indique pas la lactation
(http://toxnet.nlm.nih.gov/).
La terbinafine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, avec un rapport entre les
concentrations lactéale et plasmatique de 7. La lactation est donc contre-indiquée chez les
femmes traitées (drugsafetysite.com/).
VII. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES (Bryskier, 1999)
Ne seront développées dans ce paragraphe que les interactions entre les médicaments
antifongiques et les autres classes médicamenteuses (Tableau XXII) (Davis et al., 2009), les
interactions antibactériennes résultant de l’association d’antifongiques ayant été traitées dans
le chapitre sur les résistances.
Les associations médicamenteuses à éviter avec les antifongiques découlent de leur toxicité
(amphotéricine B) ou de leur métabolisme (griséofulvine, dérivés azolés) (Tableau XXII).
A. POTENTIALISATION D’EFFETS TOXIQUES
L’association de l’amphotéricine B avec des médicaments néphrotoxiques, les aminosides ou
la ciclosporine, est déconseillée. De plus, l’hypokaliémie éventuellement observée peut être
exacerbée lors d’association avec des glucocorticoïdes ou des diurétiques hypokaliémiants.
L’amphotéricine B peut également, par la déplétion potassique, potentialiser la toxicité des
digitaliques ou des myorelaxants.
Le kétoconazole potentialise la toxicité hépatique de substances à métabolisme hépatique
comme la griséofulvine.
La toxicité limitée de la 5-FC peut être majorée par l’azathioprine.
111
B. MODIFICATION DU MÉTABOLISME
La griséofulvine est un inducteur des microsomes hépatiques. Son association à des molécules
métabolisées par le foie diminue leur efficacité en augmentant leur métabolisme. C’est le cas
chez l’homme pour les œstroprogestatifs, les anticoagulants oraux, les anti-diabétiques oraux,
etc…
C. AUTRES MODIFICATIONS PHARMACOCINÉTIQUES
Le kétoconazole ne doit pas être administré avec des antiacides ou des pansements gastriques
ou de la cimétidine car son absorption, optimale à un pH bas, est diminuée.
De nombreuses interactions médicamenteuses avec des dérivés azolés sont dues à l’inhibition
du CYP450 des mammifères ce qui provoque l’augmentation de la concentration plasmatique
des médicaments métabolisés par cette voie administrés concomitamment. C’est le cas de la
digoxine, des sulfamides hypoglycémiants, des anticoagulants de type antivitamine K
(warfarine), de la ciclosporine et des antiépileptiques (phénytoïne).
Les dérivés azolés suivants peuvent être classés par ordre décroissant de leur activité
d’inhibition du CYP450 des mammifères : kétoconazole > l’itraconazole > voriconazole
> fluconazole (Davis et al., 2009).
A l’inverse, lorsque les dérivés azolés sont administrés concomitamment à des substances
actives inductrices du cytochrome P450 comme le phénobarbital, le métabolisme des
antifongiques est augmenté et leur concentration plasmatique diminuée.
Ces modifications du métabolisme sont souvent à craindre car elles augmentent la toxicité des
molécules administrées avec les antifongiques. Néanmoins, dans certains cas, cet effet est
recherché. C’est le cas par exemple de la ciclosporine dont la concentration plasmatique est
augmentée lorsqu’elle est administrée avec du kétoconazole par inhibition du cytochrome
P450. Les doses administrées peuvent ainsi être réduites de 75 %, ce qui représente un
avantage économique certain (Davis et al., 2009).
Les dérivés azolés peuvent également modifier la pharmacocinétique de certains
médicaments. En effet, cette classe d’antifongique a la capacité d’inhiber des pompes
dépendantes de la glycoprotéine P, présentes dans l’intestin, le foie, les reins, les yeux et le
système nerveux central, qui limitent l’absorption de certaines substances. L’itraconazole, le
kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole ont, par ordre décroissant, une activité
inhibitrice de la glycoprotéine P (Davis et al., 2009). Administrés conjointement aux dérivés
azolés, des principes actifs voient leur absorption digestive et leur distribution tissulaire
112
modifiées ; ils passent en particulier beaucoup mieux la barrière hémato-méningée et hématorétinienne.
Les dérivés azolés suivants peuvent être classés par ordre décroissant de leur activité
d’inhibition de la glycoprotéine P : itraconazole > kétoconazole > voriconazole >
fluconazole (Davis et al., 2009).
113
Amphotéricine B
Flucytosine
Kétoconazole
Flucytosine
Dérivés azolés
Kétoconazole ++
Itraconazole +
Voriconazole +
Fluconazole +/-
Dérivés azolés
Griséofulvine
Antifongique
Tableau XXII. Interactions médicamenteuses impliquant les antifongiques
(Davis et al., 2009).
Autres médicaments
Mécanisme et conséquences
Anticoagulants
Antivitamine K
Induction du CYP450 et augmentation du métabolisme
Hypoglycémiants oraux
Phénitoïne
=> diminution des [c] plasmatiques
Barbituriques…
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
Diminution absorption kétoconazole et itraconazole
Digoxine
Anticoagulants anti-vitamine K
Inhibition du CYP450 et augmentation [c] plasmatique
Sulfamides hypoglycémiants
Ciclosporine
=> augmentation risque d’effets secondaires
Phénytoïne
Carbémazapine
Inducteurs du CYP450
Rifampicine
Phénytoïne
=> diminution de la [c] plasmatique en antifongique
Phénobarbital
Hépatotoxiques
Hépatotoxicité (++ avec griséofulvine)
Dépresseurs de la moelle osseuse hématopoïétique
Augmentation de la toxicité médullaire
Diminution clearance de la flucytosine et augmentation potentielle de sa
Agents néphrotoxiques
toxicité médullaire
Aminosides (gentamicine)
Augmentation toxicité par association de deux substances néphrotoxiques
Ciclosporine
Glucocorticoïdes
Augmentation hypokaliémie
Certains diurétiques
Digoxine
Augmentation toxicité secondaire à l’hypokaliémie
Neuromyorelaxants
114
VIII. LES ANTISEPTIQUES ANTIFONGIQUES
A. DÉRIVÉS IODÉS
Trois préparations à base de dérivés iodés peuvent être utilisées comme antifongiques
externes. La teinture d’iode, une préparation officinale, contient de l’iode et de l’iodure de
sodium en solution dans un mélange eau plus éthanol. La solution de Lugol à 1 %, 2 % ou 5
% contient de l’iode et de l’iodure de potassium en solution dans l’eau. L’utilisation d’un
iodophore, la polyvinyl pyrrolidone iodée ou povidone iodée, associée à de l’iode dans la
Vétédine ® solution est souvent préférée en raison de sa plus grande stabilité, de la libération
plus lente de l’iode et de sa moindre toxicité. La Bétadine ® existe en plus sous forme de
pommades, d’ovules et de comprimés gynécologiques.
Les dérivés iodés sont actifs sur les dermatophytes et Candida spp. (Duarte et Hamdan,
2006). Ils ont aussi une action antiseptique antibactérienne. La Vétédine ® peut être utilisée
chez toutes les espèces domestiques comme topique cutané et, après dilution, en gynécologie.
La teinture d’iode et, dans une moindre mesure, la solution de Lugol sont irritantes pour les
muqueuses et même lors d’applications cutanées répétées.
B. ACIDES ALIPHATIQUES (http://use.evidal.net)
L’acide undécylénique est un acide gras insaturé dérivé de l’huile de castor, utilisé en
médecine
pour
ses
propriétés
antifongiques
contre
les
dermatophytes
(http://en.wikipedia.org/wiki/Undecylenic_acid). Il est disponible sous la forme de solution ou
de crème ou de poudre comme topiques cutanés chez l’homme (Mycodécyl ®). Le
mécanisme d’action mettrait en jeu une interférence avec la biosynthèse des acides gras
fongiques. Son activité contre les dermatophytes du genre Trichophyton spp. est faible.
D’autres acides gras, en particulier, certains dérivés de l’acide acétylénique semblent avoir
une activité antifongique in vitro meilleure sur T. mentagrophytes, T. rubrum et Candida
albicans.
L’innocuité de ces composés est importante mais il ne faut pas les employer sur des
muqueuses et lors de dermatophyties surinfectées (Li et al., 2008).
115
C. COLORANTS
1. LE VERT DE MALACHITE
Issu de la condensation du benzaldéhyde et de la diméthylaniline, le vert Malachite est utilisé
principalement en aquaculture pour son activité contre les espèces des genres Saprolegnia et
Ichtyophonus. Néanmoins, ses potentiels effets carcinogènes et tératogènes en font une
molécule interdite pour le traitement des animaux dont les produits sont destinés à la
consommation humaine.
2. LE CRISTAL VIOLET OU VIOLET DE GENTIANE
Il a des propriétés fongistatiques sur Candida albicans.
D. ACIDES ORGANIQUES
L’acide benzoïque (présent dans la pommade de Whitfield) a une activité sur les
dermatophytes.
Dans le Dermaflon ® (solutions externes ou auriculaires, crème, suspension auriculaire), il est
associé à l’acide salicylique et à l’acide malique. L’acide salicylique présente plus d’intérêt en
tant que kératolytique que comme antiseptique antifongique (dermatophytes).
E. SULFURE DE SÉLÉNIUM
Le sulfure de sélénium est indiqué dans le traitement du pitiriasis versicolor chez l’homme et
en médecine vétérinaire, comme topique adjuvant lors de dermite à Malassezia spp. Chez
l’homme, il est irritant pour la peau et peut induire une séborrhée réactionnelle.
116
Partie III : Prise en charge thérapeutique des
mycoses animales
Les dermatophytoses
Les dermatophytoses comptent parmi les affections cutanées les plus fréquentes chez les
carnivores domestiques mais aussi chez les chevaux, les bovins, les lapins et les rongeurs.
L’infection est considérée comme une maladie bénigne car, le plus souvent, elle n’affecte pas
l’état général de l’animal. Néanmoins, un traitement spécifique doit systématiquement être
envisagé. En effet, la contagion est aisée, qu’elle soit directe ou indirecte à partir du milieu
extérieur et du matériel contaminé. En élevage, quelle que soit l’espèce animale sensible
concernée, les dermatophytoses représentent un fléau économique car, à la facilité de la
contagion s’ajoute le coût important du traitement qui sera long. En élevage bovin, on estime
qu’en France, 40 % des peaux vendues en été à destination de l’industrie du tannage et issues
de veaux nés l’hiver précédent présentent des lésions de teigne. La perte économique peut être
sévère, le prix pouvant varier de 30 à 60 € le m² (Chermette et al., 2008).
Le praticien doit poser un diagnostic de certitude avant d’entreprendre le traitement et,
lorsque les éléments épidémiologiques sont peu nombreux ou lorsque la clinique est frustre,
recourir au diagnostic biologique, au minimum l’examen direct.
Les dermatophytoses animales peuvent rétrocéder sans traitement en un à quatre mois (Bond,
2010). Cette guérison spontanée n’est toutefois pas toujours obtenue, en particulier dans
l’espèce féline chez les races à poils longs. Cette évolution incertaine ajoutée à la forte
contagiosité, l’aspect zoonotique et les conséquences économiques potentielles rendent la
prise en charge thérapeutique précoce nécessaire. Cette dernière devra être associée à des
mesures hygiéniques concernant l’animal et l’environnement.
Le traitement antifongique doit associer, le plus précocement possible un traitement topique
au traitement systémique : ce dernier contribue en effet à la résolution rapide de l’infection
alors que le traitement local réduit les risques de transmission et de contamination de
l’environnement.
Une des clefs de la réussite du traitement réside dans sa durée. Il est recommandé de
poursuivre le traitement tant que deux cultures fongiques négatives n’ont pas été obtenues à
un mois d’intervalle. Chez les carnivores domestiques, cela correspond à des durées de
traitement d’au moins dix semaines (Chermette et al, 2008).
117
I. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE (Tableau I)
Ils sont au nombre de quatre : la griséofulvine, le kétoconazole, l’itraconazole et la
terbinafine. Seules les trois premières molécules bénéficient d’une AMM Française pour le
traitement des dermatophytoses des animaux par voie générale (Annexe X).
La griséofulvine est le gold standard pour le traitement des dermatophytoses animales par
voie générale. Son usage est aujourd’hui interdit pour les espèces animales destinées à la
consommation humaine au sein de l’Union Européenne. Le dictionnaire des médicaments
vétérinaire recommande des posologies comprises entre 10 et 20 mg/kg/j chez les carnivores
domestiques, les chevaux et les chinchillas. Néanmoins, de nombreuses études préconisent
une dose de 25 mg/kg deux fois par jour pour les chiens et les chats en association avec la
réalisation bi-hebdomadaire de shampooings ; ceci permettrait de réduire notablement la
durée de traitement, qui parfois n’excède pas quatre semaines (Moriello, 2004).
En médecine équine, l’efficacité de la griséofulvine dans le traitement des dermatophytoses
est moins importante que chez les carnivores et nécessite l’adjonction d’une thérapie locale
(Rochette et al., 2003). C’est néanmoins l’unique antifongique utilisable, hors AMM, dans
cette espèce (à l’exclusion des spécimens destinés à la consommation humaine).
Les dermatophytoses sont des affections rares du porc et aucune spécialité n’est actuellement
disponible en France pour leur traitement. La Suisse autorise l’usage de la griséofulvine par
voie orale dans l’espèce porcine pour cette indication.
La griséofulvine est l’un des rares antifongiques permettant le traitement des dermatophytoses
chez les rongeurs et lagomorphes par voie générale. Cette utilisation se fait hors AMM
excepté pour le chinchilla.
La griséofulvine est d’autant mieux absorbée qu’elle est prise au cours d’un repas riche en
matières grasses. L’administration doit être continue et, même si elle est peu onéreuse,
l’utilisation de cet antifongique est limitée par sa toxicité.
Le kétoconazole fut le premier dérivé azolé administrable par voie orale en médecine
vétérinaire. L’utilisation de cet antifongique n’est prévue dans l’AMM que chez le chien, le
chat étant particulièrement sensible aux effets secondaires du traitement. Néanmoins,
plusieurs publications mentionnent l’utilisation de cette molécule dans l’espèce féline aux
mêmes doses que pour le chien (Rochette et al., 2003).
Cette molécule est également utilisée hors AMM pour le traitement des teignes du cobaye.
L’itraconazole est un dérivé triazolé beaucoup mieux toléré chez le chien et le chat que le
kétoconazole. Son accumulation dans la couche cornée autorise son utilisation sous forme de
cures chez le chat, seule espèce pour laquelle il existe une AMM : trois semaines de
traitement à la posologie de 5 mg/kg/j sont réalisées, espacées chacune d’une semaine sans
traitement. Cet antifongique est également utilisé avec succès dans le traitement des teignes
du hamster et du cochon d’Inde. Chez ce dernier, l’utilisation d’itraconazole par gavage à la
118
posologie de 5 mg/kg/j prévient l’invasion des nouveaux follicules pileux, diminue la réponse
inflammatoire et permet l’élimination de l’infection en 7 jours.
Cet antifongique présente une très bonne innocuité, néanmoins son utilisation reste limitée en
pratique par son coût important.
La terbinafine a montré une efficacité dans le traitement des dermatophytoses des carnivores
domestiques lorsqu’elle est utilisée par voie orale à la dose de 30 à 40 mg/kg/j. Les
expérimentations comme les essais cliniques ont montré que le traitement dure en moyenne
soixante jours (Davis et al., 2009). Une étude récente (Foust et al., 2007) a mis en évidence
une persistance de plusieurs semaines dans le poil de chat traité pendant une courte période à
la terbinafine laissant présager qu’un traitement sous forme de cure, est possible.
Le lufénuron, un pesticide employé dans la lutte contre les insectes, est un inhibiteur de la
synthèse de la chitine. Son efficacité dans le traitement des dermatophytoses des carnivores
domestiques est très discutée. Il semble en effet que l’utilisation de cette molécule,
initialement commercialisée pour la prévention des pulliculoses, permette la disparition des
signes cliniques sans toutefois obtenir l’éradication du champignon même lorsque la prise
orale du lufénuron à une dose de 60 mg/kg deux fois à trente jours d’intervalle est associée à
un bain d’énilconazole hebdomadaire pendant quatre semaines (Guillot et al., 2002). D’autres
études (Moriello, 2004) ont par ailleurs montré qu’un traitement préventif par le lufénuron
n’empêche aucunement l’infection par Microsporum canis. Son excellente tolérance (il n’est
pas métabolisé chez l’animal) ainsi que des prises très espacées pourraient en faire une
alternative à la griséofulvine, en particulier dans les élevages félins. Par ailleurs,
contrairement aux autres antifongiques, il peut être administré aux femelles gestantes.
Toutefois, la diversité des résultats des études menées incite à la prudence, l’éradication du
dermatophyte par ce traitement ne semblant pas être fréquente.
119
Tableau I. Protocoles de traitement par voie orale des dermatophytoses animales
(Pollock, 2003 ; Davis et al., 2009).
Espèces
Carnivores
Ruminants
Chevaux
Porcs
Chinchilla
Furet
Cochon
d’Inde
Hamster
Lapin
Rat/souris
Molécules
Griséofulvine
micronisée
Posologie
25 mg/kg BID
Remarques
¤ donné avec repas riche en graisses
¤ DMV : 10-20 mg/kg/j
¤ avec repas
¤ sans AMM chat (toxicité +)
¤ coût
¤ sans AMM chien
¤ bonne tolérance
¤ coût
¤ sans AMM vétérinaire
¤ coût
¤ sans AMM pour cette indication
¤ efficacité incertaine
Kétoconazole
10 mg/kg/j
Itraconazole
5 mg/kg/j, 3 périodes de 7 j
consécutifs avec un arrêt de
7 j entre chaque période
Terbinafine
30-40 mg/kg/j
Lufénuron
80-100 mg/kg une fois
toutes les deux semaines
Griséofulvine
micronisée
7,5-10 mg/kg/j
Griséofulvine
micronisée
Adulte : 2,5 g/j
Yearling : 1,25-2,5 g/j
Poulain : 1,25 g/j
¤ nécessité de durées de traitement
supérieures à 10 j
¤ adjonction d’un topique antifongique
vivement conseillée
Griséofulvine
micronisée
20 mg/kg/j pendant 6
semaines
ou
1g/100 kg, 30-40j
¤ INTERDIT EN FRANCE !
Griséofulvine
micronisée
Griséofulvine
micronisée
Griséofulvine
micronisée
Itraconazole
Kétoconazole
Fluconazole
Itraconazole
Griséofulvine
micronisée
Griséofulvine
micronisée
Kétoconazole
Griséofulvine
micronisée
25 mg/kg/j
25-50 mg/kg/j 3-4 semaines
¤ INTERDIT !
¤ 3 semaines de traitement minimum
¤ DMV : 10-20 mg/kg/j
¤ sans AMM
25-50 mg/kg/j 3-5 semaines
5 mg/kg
10 mg/kg BID
10-20 mg/kg/j
5 mg/kg
25-30 mg/kg pendant 14 à
28j
12,5-25 mg/kg SID ou BID
pendant 10 à 42 j
10-40 mg/kg/j 14j
¤ sans AMM
¤ la griséofulvine peut être mélangée à
la nourriture, donnée par gavage ou
ajoutée à l’eau de boisson
25-30 mg/kg/j 30 j
120
II. TRAITEMENT LOCAL (Tableau II)
En France, il n’existe qu’un seul topique spécifiquement développé pour le traitement des
teignes : une solution d’énilconazole à destination des carnivores domestiques, des chevaux
et des bovins. La solution d’IMAVERAL® est diluée à raison d’un volume pour 50 volumes
d’eau tiède et les animaux sont frictionnés 4 fois à 3 à 4 jours d’intervalle.
Chez le chien et le chat, l’utilisation locale d’énilconazole est plus efficace que celle d’autres
topiques : polyvidone iodée ou kétoconazole. La chlorhexidine à 2 % n’est pas un
antifongique mais un antibactérien (Moriello, 2004).
Pour les lagomorphes et les rongeurs, aucune spécialité n’est commercialisée pour le
traitement topique des dermatophytoses. Plusieurs protocoles utilisant des spécialités
vétérinaires ou humaines dans le cadre de la cascade sont proposés dans le tableau II. Chez le
cochon d’Inde, l’utilisation de tolnaftate sous forme de pommade à 2 % semble plus efficace
que l’emploi topique de clotrimazole à 1 % dans le traitement des teignes à Trichophyton
mentagrophytes (Pollock, 2003).
Conditions d’efficacité du traitement local
Pour être efficace, le topique doit être appliqué sur l’ensemble du corps de l’animal en le
frictionnant à l’aide de papier absorbant imprégné du produit lorsqu’il s’agit d’une solution.
Si un shampooing est utilisé, il convient de réaliser un premier shampooing, qui est
immédiatement suivi d’un rinçage, puis un second pour lequel la mousse est laissée sur
l’animal au moins dix minutes avant un rinçage et un séchage soigneux. L’opération doit être
répétée au moins deux fois par semaine. Un traitement local ne pourra être envisagé qu’avec
l’accord et la motivation du propriétaire et si l’animal est facilement manipulable.
Une mesure hygiénique préalable conditionne grandement la réussite du traitement et diminue
le risque de recontamination ; il s’agit de la tonte de l’animal qui permet à la fois de réduire le
nombre d’éléments infectants et de faciliter l’application du topique. Le praticien prendra soin
de réaliser cet acte de manière atraumatique pour ne pas favoriser l’extension des lésions.
Pour minimiser les risques de contamination, les poils doivent être détruits et le matériel et les
locaux doivent être désinfectés.
121
Tableau II. Protocoles d’utilisation de topiques antifongiques et de désinfectants pour les
lagomorphes et rongeurs (Pollock, 2003 ; Rochette et al., 2003).
Espèces
Chinchilla
Molécules et présentation
Miconazole, clotrimazole ou
tolnaftate en poudre
Miconazole en poudre
Miconazole, pommade ou
crème, 1 à 2 %
Cochon d’Inde
Terbinafine, crème à 0,25 %
Tolnaftate, pommade à 2 %
Kétoconazole crème
Miconazole poudre
Hamster
Lapin
Énilconazole solution
Enilconazole solution ou
générateur de fumée
Utilisation
¤ Répartir la poudre dans la
cage
¤ saupoudrer dans la fourrure
pendant 2 à 3 semaines
¤ appliquer sur les lésions une
fois par jour, 2 à 3 semaines
¤ appliquer sur les lésions une
fois par jour, 1 mois
¤ appliquer sur les lésions deux
fois par jour, 1 mois
¤ appliquer sur les lésions
¤ répartir la poudre dans la cage
¤ frictions corporelles 2 fois par
semaine, 3 semaines
¤ désinfection de la cage et de
l’environnement
III. CHOIX D’UN PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE
A. CHEZ LES CARNIVORES (ESCCAP, 2008)
Plusieurs études ont été menées, sur des chats uniquement, pour comparer l’efficacité d’un
traitement systémique seul à celle d’une association d’un traitement par voie générale et d’un
traitement par voie locale. L’une d’entre elle, menée sur 21 chats expérimentalement infectés
par Microsporum canis, a montré que la guérison clinique et mycologique est
significativement plus rapide (9 semaines) pour le groupe recevant à la fois un traitement
général (griséofulvine) et local (shampooings bi-hebdomadaires combinant 2% de miconazole
et 2% de chlorhexidine). Le groupe n’ayant qu’un traitement topique a guéri en moyenne en
11 semaines, contre 12 semaines pour le groupe contrôle. Une autre étude, conduite sur des
chats Persans naturellement infectés a corroboré ces résultats (Moriello, 2004).
L’association d’un traitement antifongique par voie générale à un traitement local
augmente la vitesse de guérison clinique et mycologique et permet donc une diminution
des temps de traitement.
122
Une autre étude sur quatre groupes de chats appartenant à une chatterie naturellement infectée
par des dermatophytes a montré une efficacité décroissante pour le traitement « griséofulvine
PO et shampooing miconazole-chlorhexidine » (cultures négatives dès deux semaines après
l’initiation du traitement) puis « griséofulvine PO et shampooing miconazole » et enfin
« griséofulvine PO et chlorhexidine » qui est identique à l’association « griséofulvine PO et
placebo ».
A priori, toutes les combinaisons associant un antifongique systémique à un antifongique
local parmi ceux cités précédemment sont envisageables. Pour les carnivores, le traitement de
référence associe la griséofulvine par voie orale (25 mg/kg/12 h) à l’utilisation locale d’une
émulsion d’énilconazole deux fois par semaine. La griséofulvine peut être remplacée par le
kétoconazole chez le chien ou l’itraconazole chez le chat voire, par la terbinafine.
Le traitement optimum associe un antifongique par voie générale à une utilisation bihebdomadaire d’un antifongique local combiné à une tonte de l’animal et à des
désinfections répétées de l’environnement (Moriello, 2004).
Le traitement doit durer au moins 4 à 6 semaines. S’il n’y a pas de suivi mycologique, il
est prolongé 10 semaines.
Le choix du protocole thérapeutique prescrit prendra aussi en compte le coût et la facilité
d’administration par le propriétaire.
B. CHEZ LES CHEVAUX ET ANIMAUX DE RENTE
Chez le cheval, animal de sport et de loisir, le traitement des teignes devrait associer
traitement par voie générale et par voie locale. La posologie de griséofulvine micronisée de
2,5 g/j chez l’adulte (soit 5,5 mg/kg/j pour un animal de 450 kg) préconisée par IVX Animal
Health (2006) semble basse et ne serait pas efficace selon Rosser (1995). En raison de son
inappétence, elle peut être administrée chez le cheval à la sonde naso-œsophagienne. D’après
Paterson (2003), le traitement des teignes à Trichophyton equinum peut être uniquement local.
L’énilconazole sera préférée à la povidone iodée, plus irritante. Aucun antifongique n’est
utilisable par voie générale pour le traitement des teignes des espèces de rente. Le traitement
est donc uniquement local. La tonte est nécessaire chez les équidés et les ovins. Chez les
bovins, si elle n’est pas envisageable, il faudra procéder au retrait des croutes avant
application du topique. L’énilconazole a une AMM ; l’ensemble du corps est aspergé et les
lésions sont brossées. L’efficacité de l’iodure de sodium (1 g / 14 kg / 1 fois par semaine) par
voie IV stricte, a aussi été rapportée : ce sont des traitements anciens n’ayant pas donné lieu à
des essais cliniques.
123
IV. MESURES HYGIÉNIQUES
Les mesures hygiéniques font partie intégrante du traitement, en particulier pour les élevages.
Si tous les animaux ne peuvent pas être traités, il est recommandé de séparer les animaux
atteints des autres. Pour les petits animaux, chats, lapins et rongeurs, il est possible
d’envisager le dépistage des porteurs sains afin de les traiter également.
La désinfection de l’environnement est indispensable, les spores de Microsporum canis, par
exemple, pouvant résister plusieurs mois voire plusieurs années dans le milieu extérieur. Tout
matériel qui a été en contact avec l’animal malade doit être désinfecté : couverture, cage, tapis
de selle, matériel de pansage, matériel de transport, box… Outre le ramassage quotidien des
poils et squames, plusieurs spécialités peuvent être utilisées mais il n’existe qu’un seul
antifongique « vrai » permettant la désinfection des locaux et du matériel : l’énilconazole. Il
est disponible sous deux formes, une solution et un générateur de fumée, et est actif contre les
spores de nombreuses espèces fongiques. Il s’agit là du traitement de référence pour
l’environnement et le matériel, les autres désinfectants, montrant une faible efficacité vis-à-vis
des dermatophytes (Chermette et al., 2008). Les désinfections doivent être renouvelées
toutes les semaines jusqu’à la fin du traitement des animaux car aucun désinfectant n’a
d’effet résiduel prolongé.
En élevage d’animaux de rente, le meilleur désinfectant est l’acide peracétique ;
l’hypochlorite de sodium et la soude à 4-8 g/L ont une action fongicide moindre.*
V. CAUSES D’ÉCHEC DU TRAITEMENT
Lorsque les lésions ne rétrocèdent pas après plusieurs semaines de traitement, le praticien
devra en priorité s’interroger sur :
• La qualité, la régularité et éventuellement les difficultés de l’administration du ou des
antifongique(s) par le propriétaire ou l’éleveur
• L’existence d’une maladie intercurrente compromettant le statut immunitaire de l’hôte
• La qualité et la régularité de la décontamination environnementale
• L’existence de sources de recontamination
• Une erreur de diagnostic.
Les résistances sont des phénomènes très rares pour les dermatophytes d’intérêt vétérinaire.
Ce n’est donc pas cette piste qui sera envisagée en première intention (Chermette et al.,
2008).
* L’emploi du formol gazeux est à proscrire en raison du risque cancérigène.
124
Les candidoses
I. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES OISEAUX
Les volailles comme les oiseaux de cage et de volière, développent principalement des
candidoses digestives, en présence de facteurs prédisposants : stress environnemental,
alimentaire, défaut d’hygiène… L’identification et la résolution de ces facteurs de risque est
la première étape du traitement qui doit être associé à une désinfection.
La candidose digestive est l’unique mycose aviaire pour laquelle il existe une spécialité
vétérinaire à base de parconazole, administrable par voie orale, aussi bien en prévention qu’en
traitement. L’AMM du prémélange médicamenteux ne concerne que les pintades. Les
posologies et durées de traitement sont indiquées dans l’annexe X.
Historiquement, la nystatine était utilisée comme traitement de choix des candidoses
digestives chez l’oiseau. Administrée par voie orale, la nystatine est très peu absorbée sur le
plan systémique et elle a donc une action antifongique digestive locale. L’innocuité est par
ailleurs relativement bonne. La nystatine est généralement introduite dans l’aliment ou dans
l’eau de boisson. De très nombreux protocoles, à l’efficacité comparable ont été proposés
(Tableau III).
Tableau III. Protocoles de traitement par la nystatine des candidoses digestives des
volailles (Saif et al., 2008) et des oiseaux de cage et de volière (Davis et al., 2009).
(Nystatine : 3 000 U = 1 mg)
Espèces
Posologie
Dindes
Traitement : 220 mg/kg d’aliment
Dindes
Prévention : 110 mg/kg d’aliment
Poules
Prévention : 142 mg/kg d’aliment
Passereaux et
« softbill
100 000 U/L de boisson ou 200 000 U/kg d’aliment pendant 3-6 semaines
birds »*
Psittacidés et
100 000-300 000 U/kg PO deux à trois fois / j
rapaces
Dans les cas de candidose profonde, le traitement oral à base de nystatine peut être
insuffisant. Le recours à des antifongiques systémiques, le kétoconazole ou le fluconazole est
possible (Tableau IV). Cette dernière molécule sera réservée, aux candidoses sévères.
L’utilisation par voie injectable du miconazole est aussi rapportée mais il n’existe aucune spécialité à base de
miconazole utilisable par voie parentérale, y compris en médecine humaine.
* « softbill birds » est un terme peu adéquat faisant initialement référence aux espèces d’oiseaux ayant un bec mou. Il est
aujourd’hui restreint aux insectivores et nectarivores et inclut les colombes, les rolliers, les guêpiers, etc…
125
Tableau IV. Protocoles de traitement des candidoses digestives des volailles et des oiseaux
de cage et de volière avec divers antifongiques
(Giguère, 2006 ; Davis et al., 2009).
Molécules
Espèces
Rapaces
Posologies
20-30 mg/kg PO BID,
14-30 j
15 mg/kg PO BID
Passereaux et “softbill birds”
2-5 mg/kg PO SID, 7-10 j
Psittacidés
Kétoconazole
Fluconazole
Psittacidés
Rapaces
10-20 mg / 24 h PO
Ne pas dépasser les doses
chez Gris du Gabon !
5-15 mg/kg PO SID pendant
14-60 j
L’intérêt de l’adjonction de sulfate de cuivre au 1/2000 ème dans l’eau de boisson (abreuvoirs non métalliques) à
titre curatif ou préventif des candidoses digestives est très controversé.
Les lésions focales, orales, pourraient être traitées par application d’une crème à 3 % d’amphotéricine B et les
lésions oculaires avec cette même préparation ou par injection sous-conjonctivale d’une solution
d’amphotéricine B (25 mg d’amphotéricine B pour 1 mL d’eau stérile) (Altman et al., 1997).
II. TRAITEMENT
DOMESTIQUES
DES
CANDIDOSES
DES
CARNIVORES
Le traitement des candidoses des muqueuses orales utilise des topiques (Tableau V). La
pertinence d’un traitement local vs systémique doit être étudiée si les lésions sont
douloureuses, en particulier lors de glossite. L’accent sera mis sur la recherche d’une maladie
sous-jacente entraînant une immunodépression. Une antibiothérapie à long terme peut aussi
être à l’origine de la candidose.
Le traitement des vaginites à Candida albicans est lui aussi local.
Celui des candidoses cutanées des carnivores domestiques implique l’utilisation d’un
antifongique local couplé à des mesures hygiéniques. Après une tonte large de l’animal, les
topiques (Tableau V) seront appliqués au moins deux fois par jour sur la lésion et sur un large
périmètre voire, lors de lésions multiples, sur la totalité de l’animal. Les topiques maintenant
une humidité au lieu d’application, tels que les crèmes et les pommades seront évités étant
donné le caractère déjà exsudatif des lésions (Bourdoiseau, 2000).
126
Pour l’ensemble des candidoses cutanéo-muqueuses, l’utilisation de topiques à usage humain
et à base d’azolés peut être pratique. Pour les candidoses cutanées, l’emploi en alternance de
shampoings ou de lotions à base de sulfure de sélénium ou d’acides organiques est un
complément en raison de leurs rôles asséchant ou inhibiteur de la croissance des levures.
Les candidoses urinaires basses sont rares. Le traitement local consiste après vidange de la
vessie, en une infusion vésicale de 5 à 10 mL/kg d’une solution de clotrimazole à 1 % pendant
15 à 25 minutes, sous anesthésie générale [trois à quatre fois] (Green, 2006). L’animal est
placé en décubitus dorsal puis ventral puis latéral droit et gauche.
Tableau V. Protocoles d’utilisation de divers antifongiques dans le traitement local des
candidoses chez le chien et le chat.
Molécules
Formulations et posologies
Sources bibliographiques
Émulsion à 2 ‰ /12 h
Énilconazole
Bourdoiseau, 2000
minimum
100 000 U/g/8-12 h, 1-2
Nystatine
semaines
Miconazole
2 % /8-12 h, 2 à 4 semaines
Green, 2006
Amphotéricine B
3 % /6-8 h, 1 semaine
Clotrimazole
1 % /6-8h, 1 semaine
Le traitement systémique des cystites candidiennes nécessite l’utilisation d’un antifongique se
concentrant dans les urines, la flucytosine ou le fluconazole de préférence. Comparé à la
flucytosine et à l’itraconazole, cette molécule permettrait d’obtenir le meilleur pourcentage de
rémission (Jin et Lin, 2005). Des acidifiants urinaires peuvent également être prescrits : en
diminuant le pH urinaire, ils inhibent la croissance des levures.
Quel que soit le type de candidose, le traitement est de 2 à 4 semaines.
Les candidoses systémiques des carnivores sont extrêmement rares et de pronostic sombre.
Les dérivés azolés sont les molécules de choix pour le traitement (Annexe XII).
Candida glabrata est naturellement résistant aux azolés et si cette espèce a été isolée lors de
candidoses canines ou félines, il faut alors utiliser un polyène.
127
III. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES CHEVAUX
Les candidoses du cheval sont majoritairement génitales (endométrites). D’autres
localisations peuvent être rencontrées : digestives et, très rarement, systémiques ou
articulaires.
Chez la jument n’appartenant pas à la catégorie des animaux de rente, les endométrites à
Candida spp. seront traitées localement (Dascanio et al., 2001).
Des lavages utérins seront pratiqués, permettant une élimination mécanique des éléments
fongiques et des débris et cellules de l’inflammation tout en stimulant le tonus du myomètre.
Plusieurs solutions peuvent être utilisées :
- une solution de DMSO, fongistatique entre 5 et 10 %, fongicide au-delà de ces
concentrations. Il est conseillé de ne pas utiliser des concentrations supérieures
à 25 % car des ulcérations de l’endomètre sont possibles.
- une solution de polyvidone iodée à 0,05 % ou une solution d’acide acétique à 1
%.
Après cette détersion mécanique, une infusion d’une solution d’antifongique est réalisée
(Tableau VI). Les molécules les plus utilisées sont les polyènes et les azolés, ces derniers
étant préférés lors d’endométrite à Candida spp. Ces infusions doivent être réalisées
quotidiennement pendant 7 à 10 jours consécutifs.
Tableau VI. Antifongiques et posologies utilisables dans le traitement des endométrites
fongiques chez la jument (Sellon et Long, 2007).
Antifongiques
Clotrimazole
Fluconazole
Amphotéricine B
Nystatine
Posologies
500-700 mg / 40 mL d’eau stérile
100 mg
100-200 mg / 100-250 mL d’eau
500 000 à 2 500 000 U dans 100-250 mL eau
stérile (mélanger vigoureusement)
Des oblets gynécologiques de nystatine (300 000 U) sont commercialisés en France ; de la
chlortétracycline y est associée. Outre le fait que la chlortétracycline peut être à l’origine
d’accidents iatrogènes, les infusions d’azolés sont préférables aux oblets car l’ensemble de la
cavité utérine est traitée.
Le pronostic de telles affections est réservé. Un suivi par cytologie et cultures de
prélèvements utérins est nécessaire. Il ne faut pas négliger que l’étalon peut être la source de
l’infection.
La forme la plus classique de candidose digestive chez le cheval est localisée à la cavité orale
et à la langue (muguet). Pour des lésions locales des muqueuses, des topiques azolés sont
128
utilisables. Le traitement nécessite une application une à deux fois par jour pendant 5 à 7 jours
(Lefèvre et al., 2003). Toutefois, d’après Sellon et Long (2007), cette forme doit être traitée
par voie générale, tout comme les rares cas de candidoses systémiques avec pneumonie,
méningite, polyarthrite ou kératite. L’annexe XIII donne la liste des molécules utilisables chez
les chevaux de sport et de loisir. Le fluconazole est la molécule de choix vu sa distribution.
De plus, les autres molécules ne sont pas accessibles en France aux vétérinaires. L’usage de
l’amphotéricine B nécessiterait le suivi des paramètres rénaux. Chez le poulain, des diarrhées
à Candida spp. ont été décrites (de Bruijn et Wijnberg, 2004) ; l’emploi d’amphotéricine B ou
de nystatine par voie orale est envisageable mais aucune évaluation de ce type de traitement
n’a été faite à notre connaissance.
IV. TRAITEMENT DES CANDIDOSES CHEZ LES BOVINS
Des métrites et endométrites, des mammites et, chez le veau, des affections digestives sont,
par ordre de fréquence, les trois expressions cliniques des candidoses bovines. Il est interdit
de les traiter, réglementairement.
V. TRAITEMENT DES CANDIDOSES PORCINES (Straw et al., 2006)
Les candidoses porcines sont majoritairement digestives et s’expriment lors de facteurs
prédisposants notamment une antibiothérapie mal conduite.
Le traitement des animaux destinés à la consommation humaine est interdit. À titre informatif,
deux molécules pourraient être utilisées dans le traitement des candidoses digestives du
porcelet :
- la nystatine : 30 000-50 000 U/kg/12 h PO pendant 3-4 jours
- l’amphotéricine B : 0,5 mg/kg/12 h
Une efficacité de la nystatine a été démontrée dans les formes intestinales mais pas dans les
formes orales qui peuvent régresser spontanément (Osborne et al., 1960).
129
Les aspergilloses animales
I. TRAITEMENT DE L’ASPERGILLOSE DES OISEAUX
A. ASPERGILLOSE DES VOLAILLES
L’aspergillose des volailles est une maladie cosmopolite. Le diagnostic est réalisé en postmortem ; les lésions nodulaires caséeuses blanchâtres sont très spécifiques et des hyphes sont
observés à l’examen anatomopathologique. La culture des prélèvements de lésions apporte un
diagnostic de certitude par isolement et identification du mycète en cause.
Il n’existe à ce jour aucune spécialité vétérinaire disposant d’une AMM pour le
traitement de l’aspergillose des volailles destinées à la consommation humaine.
La gestion d’une épidémie d’aspergillose ne fait donc appel qu’à des mesures hygiéniques
dont le but est de combattre les facteurs propices au développement des champignons :
- retrait de la litière et désinfection
- favoriser la ventilation des bâtiments
- nettoyage et désinfection des lieux et du matériel d’incubation et d’éclosion
- nettoyage et désinfection quotidiens des récipients d’eau et de nourriture.
L’emploi de solutions de thiabendazole ou d’énilconazole est rapporté comme permettant de
diminuer respectivement la morbidité et la mortalité dans les bandes atteintes d’aspergillose
(Saif et al., 2008). Néanmoins, aucune spécialité n’est disponible en France pour cet usage.
L’aspergillose n’étant pas une maladie contagieuse, il n’est pas nécessaire de sacrifier
l’intégralité de l’effectif. Des pertes animales importantes doivent être attendues, dans les
formes aiguës pour lesquelles la mortalité est élevée ou dans les formes chroniques dans
lesquelles les animaux atteints sont des non valeurs économiques.
B. ASPERGILLOSE DES OISEAUX DE CAGE ET DE VOLIÈRE
Les abords diagnostique et thérapeutique sont bien différents des volailles : l’impératif
économique de l’industrie n’est pas retrouvé pour ces espèces d’ornement qui ne sont
évidemment pas destinées à la consommation. L’établissement d’un diagnostic ante-mortem
est difficile et nécessite le plus souvent le recours à l’endoscopie des sacs aériens. Aucun de
ces examens n’étant spécifique, ils devront être combinés.
130
Comme pour les volailles, la survenue d’une infection aspergillaire implique différents
facteurs de stress qu’il conviendra de corriger. Par ailleurs, des mesures hygiéniques
semblables de nettoyage et désinfection sont préconisées.
Le traitement initial de choix serait, pour les spécimens de taille suffisante et de grande
valeur, l’amphotéricine B par voie veineuse et par voie intratrachéale (Tableau VII) (Samour,
2008). L’injection dans le ou les sac(s) aérien(s) peut aussi être utilisée. Cette molécule n’est
pas accessible en France aux vétérinaires dans la forme galénique requise. De plus, l’accès à
une voie veineuse et la mise en place d’une perfusion peuvent être délicats chez les oiseaux.
Ainsi, en dépit d’une néphrotoxicité potentiellement réduite en comparaison des mammifères,
ces protocoles sont en pratique peu utilisés. Par ailleurs, des études pharmacocinétiques
menées chez les rapaces ont montré une clearance bien plus élevée que chez les mammifères,
qui devrait conduire à l’usage de doses nettement plus importantes (Ritchie et al., 1994).
L’itraconazole apparaît comme une excellente alternative étant donné sa disponibilité, son
administration par voie orale et des effets secondaires limités. C’est pratiquement la seule
molécule pour les espèces de petite taille. Elle a une toxicité élevée pour le Gris du Gabon et
les posologies doivent être diminuées (Giguère, 2006).
Le clotrimazole peut également être utilisé en nébulisation. Sanchez et Murray (2005), font
état d’un protocole de traitement associant à l’itraconazole par voie orale (20 mg/kg BID), 40
mg de clotrimazole dilué dans 4 mL d’eau et nébulisés pendant une heure chaque jour
pendant 10 semaines.
La nébulisation de solutions d’amphotéricine B ou d’itraconazole (ou de voriconazole) une
heure deux fois par jour, est aussi utilisée.
La flucytosine peut être administrée en prévention du développement d’une aspergillose
lorsque l’animal est soumis à des conditions pouvant favoriser l’expression clinique. Pour le
traitement de l’aspergillose, il faut l’associer à l’amphotéricine B ou à un azolé.
131
Tableau VII. Antifongiques utilisables dans le traitement de l’aspergillose des oiseaux de
cage et de volière (Reavill, 1996 ; Davis et al., 2009).
Espèces
Passereaux et
« softbill birds »
Antifongique
Protocole
Itraconazole
5-10 mg/kg/12-24 h PO, 14 jours
Flucytosine
Psittacidés
Itraconazole
Voriconazole
Flucytosine
Rapaces
Itraconazole
Voriconazole
Toutes espèces de
grande taille
Amphotéricine B
Adultes : 60-150mg/kg/12 h PO
Nouveau-nés : 100-250mg/kg/12 h PO
Habituellement associée avec l’amphotéricine
B
5-10 mg/kg/12 h pendant 4-5 semaines
Gris du Gabon : 5 mg/kg/24 h
12-18 mg/kg/12 h PO
120 mg/kg PO QID ;
20-30 mg/kg PO QID pendant 60-90 jours ;
50-75 mg/kg PO TID associé à l’amphotéricine
B
5-15 mg/kg/12 h PO, 5 j
Puis 5-15 mg/kg/24 h, 3-4 mois
12,5 mg/kg/12 h Po, 4 j
Puis 12,5 mg/kg/24 h (en dehors des repas),
pour les faucons administrer 4 fois/j
1,5 mg/kg/12-24 h ou 1 mg/kg/8-12 h IV
diluée au 1:50 dans du glucose 5 %, 3-7 j
1-1,5 mg/kg/12-24 h intratrachéale (solution à
1 mg/mL) jusqu’à 1 mois
II. ASPERGILLOSES NASALES ET SINUSALES DU CHIEN
Les aspergilloses nasales et sinusales du chien sont rares sous nos latitudes. L’agent
pathogène est très majoritairement Aspergillus fumigatus et dans de très rares cas Aspergillus
flavus ou Aspergillus niger. Cette mycose des premières voies respiratoires représente la
deuxième cause de jetage après les atteintes néoplasiques. Le diagnostic de cette affection est
difficile de même que son traitement pour lequel il n’y a pas de consensus.
Il existe trois grandes méthodes de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien : le
traitement antifongique par voie générale, le traitement antifongique local et le débridement
chirurgical. Chacune est susceptible d’entraîner des douleurs et/ou des effets secondaires
d’importance variable. Le choix du traitement entrepris prendra en compte la co-morbidité
132
associée au protocole et son taux de réussite ainsi que le coût, la motivation du propriétaire et
le pronostic.
A. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE GÉNÉRALE
Les antifongiques utilisables par voie orale sont indiqués dans le tableau VIII. La durée
d’administration est prolongée du fait de la faible efficacité des molécules employées. Le
risque d’apparition d’effets secondaires est donc majoré et le coût du traitement non
négligeable.
Tableau VIII. Antifongiques utilisables PO dans le traitement de l’aspergillose
sinusonasale du chien (Claeys et al., 2006 ; Peeters et Clercx, 2007).
Antifongiques
Kétoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Posologie
5 mg/kg/12 h, 6-18 semaines
5 mg/kg/12 h, 10 semaines
2,5 mg/kg/12 h, 10 semaines
Efficacité
50 %
70 %
70 %
Le traitement général n’est souvent pas suffisant, il constitue un traitement adjuvant dans les
cas sévères qui nécessitent une intervention chirurgicale. Il permet alors d’éviter la
dissémination systémique du champignon à la faveur de cet acte invasif (Claeys et al., 2006).
B. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE PAR VOIE LOCALE
La voie locale permet d’atteindre sur le lieu d’infection des concentrations bien plus
importantes que celles obtenues par la voie générale. Deux molécules peuvent être utilisées :
l’énilconazole et le clotrimazole. Les préparations de clotrimazole contiennent des excipients,
propylène glycol et isopropanol, à l’origine d’irritations et d’œdème pharyngé. L’énilconazole
est moins irritant et conserve une activité antifongique sous forme de vapeur permettant une
distribution du produit actif plus large dans la cavité nasale (Claeys et al., 2006).
Les techniques de traitements topiques sont invasives ou non.
Historiquement, ce sont les méthodes invasives qui ont été développées en premier. Elles
consistaient en la mise en place de cathéters intrasinusaux par trépanation permettant
d’instiller deux fois par jour la solution d’énilconazole pendant 7 à 14 jours. Cette procédure
était évidemment très contraignante à la fois pour le propriétaire et pour l’animal. L’acte
chirurgical de trépanation est par ailleurs douloureux et associé à des complications post-
133
opératoires. Le succès de cette technique, évalué par la disparition du jetage nasal, était
d’environ 80 %.
Une seconde technique moins invasive a été développée. Il s’agissait de réaliser une infusion
locale de clotrimazole (50 mg) pendant une heure, sous anesthésie générale. Une fois intubé et
endormi, l’animal était placé en décubitus sternal. Une trépanation du sinus frontal était
réalisée pour introduire un cathéter. Après un lavage avec 500 mL de sérum physiologique,
une sonde de Foley était insérée dans la narine correspondant à la cavité nasale traitée et le
ballonnet était gonflé de manière à obturer la narine. La solution de clotrimazole était alors
introduite par le cathéter trans-sinusal et laissée in situ une heure (Friend et al., 2002). Un seul
traitement suffisait dans la moitié des cas. En cas d’échec, une deuxième séance était
envisageable et portait le taux total de résolution des signes cliniques à 85 % des cas en
moyenne (Peeters et Clercx, 2007). Cette procédure est moins douloureuse et contraignante
que la précédente et permet une diminution notable des complications associées à la
persistance du cathéter intra-sinusal pendant plusieurs jours.
Actuellement, une technique totalement non invasive est préférée aux deux précédentes
(Tableau IX).
134
Tableau IX. Protocole de traitement del’aspergillose sinusonasale du chien
(Peeters et Clercx, 2007).
Anesthésie générale de l’animal : la maintenance s’effectue par anesthésie gazeuse.
Positionnement de l’animal en décubitus sternal.
Mise en place par voie buccale d’une sonde de Foley munie d’un ballonnet de 30 mL à la
jonction entre le palais dur et le palais mou dans le nasopharynx. Le ballonnet est rempli de
30 mL de sérum physiologique de manière à obturer le nasopharynx. Une sonde souple en
polypropylène est introduite dorso-médialement dans chaque narine et avancée d’une
longueur équivalente à celle séparant la narine du cantus médial de l’œil correspondant. Si le
praticien dispose d’une sonde endoscopique souple du type de celles utilisées pour les
bronchoscopies, il peut l’introduire jusqu’à la partie caudale du sinus frontal. Les narines
pourront être obturées au moyen d’un ballonnet d’une sonde de Foley.
Protection du pharynx par la mise en place de gaze pour éviter l’aspiration des fluides et des
débris d’irrigation.
Les cathéters d’infusion sont reliés à une seringue de 60 mL. La solution d’antifongique
est alors instillée jusqu’à ce que du liquide ressorte par la sonde d’infusion annonçant le
remplissage maximal de la cavité nasale et du sinus frontal.
La sonde d’infusion est alors clampée et tous les quarts d’heure, le chien est changé de
décubitus pour assurer un contact optimal avec toutes les surfaces.
Après une heure, la tête du chien est inclinée vers le bas en formant un angle de 30°C
avec la table, les ballonnets d’obstruction nasale ainsi que la sonde d’infusion sont
retirés. Cette position est maintenue pendant 20 minutes pour permettre le drainage de la
cavité nasale et du sinus frontal.
Après vérification des structures laryngées et pharyngées, l’animal peut être réveillé.
135
La distribution dans la cavité nasale et les sinus paranasaux est meilleure avec la procédure
non invasive qu’avec l’implantation sinusale de cathéters par trépanation (Peeters et Clercx,
2007). Par ailleurs la même étude a permis de mettre en évidence qu’un volume de 50 à 60
mL d’antifongique est nécessaire pour chaque narine d’un chien de taille moyenne, les
variations pouvant être dues à la taille du chien mais aussi à l’accumulation des plaques
fongiques ou encore à l’ampleur de la destruction des cornés nasaux (Benitah, 2006).
Le clotrimazole comme l’énilconazole peuvent être utilisés.
Le clotrimazole (solution à 1%) permet une disparition des signes cliniques après une unique
séance dans 65 % des cas. Après deux traitements, le pourcentage de réussite est porté à 87 %.
Le traitement est en général bien supporté. Les effets secondaires les plus fréquemment
rapportés sont une inflammation voire un œdème du pharynx et un réveil prolongé du fait
d’une absorption systémique du clotrimazole qui inhibe les enzymes microsomales
hépatiques. Une attention particulière sera portée, avant le commencement du traitement, sur
le degré de destruction des structures adjacentes et en particulier de la lame criblée de
l’ethmoïde. En effet, une destruction de cette dernière pourrait permettre un passage du
clotrimazole vers le système nerveux central et provoquer une méningite ou une encéphalite
du fait du caractère irritant du véhicule de la solution (Benitah, 2006).
Il est recommandé d’utiliser l’énilconazole sous forme d’une solution à 1 % si elle est
délivrée dans la cavité nasale ou à 2 % si elle est délivrée dans le sinus frontal. Il semble que
cette dernière possibilité soit plus efficace et elle permet de réduire le nombre de séances
nécessaires. L’énilconazole peut permettre des taux de succès thérapeutique proches de 90 %.
Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont des éternuements et un jetage
nasal dans les heures qui suivent le traitement. Quelques complications sont possibles comme
l’obstruction d’une narine, l’inflammation du sinus frontal causée par la sonde ou encore une
sinusite obstructive chronique (Peeters et Clercx, 2007). Le succès thérapeutique est
fortement lié au débridement des plaques fongiques réalisé avant les infusions.
En 2006, un nouveau protocole réduisant la durée d’anesthésie a été proposé. Il fait toutefois
de nouveau appel à une méthode invasive (Sissener et al., 2006) (Tableau X). La durée
d’anesthésie est réduite de moitié. Par ailleurs, le risque de complication engendrée par le
véhicule irritant de la solution de clotrimazole est bien moins important. Le risque de
méningite et d’encéphalite lié à une potentielle atteinte de la lame criblée de l’ethmoïde existe
mais semble toutefois inférieur à celui existant dans les méthodes d’infusion pendant une
heure. Il y a un risque de complication septique au point de trépanation. La viscosité de la
crème utilisée assure un temps de persistance intra-sinusal important et augmente le temps de
contact avec le mycélium. Sa dissipation progressive lui permet d’avoir les mêmes propriétés
dans la cavité nasale. Cette méthode permet une résolution des signes cliniques, après un
traitement dans 86 % des cas, ce qui est du même ordre de grandeur que pour les méthodes
non invasives.
136
Tableau X. Protocole de traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien
(Sissener et al., 2006).
Antibioprophylaxie (amoxicilline + acide clavulanique 20 mg/kg IV) et prévention de
l’inflammation et de la douleur (carprofen 4 mg/kg IV) : à faire 30 min avant le premier
geste chirurgical.
Anesthésie générale de l’animal : la maintenance s’effectue par anesthésie gazeuse.
Protection du pharynx par la mise en place de gaze pour éviter l’aspiration des fluides et des
débris d’irrigation.
Positionnement de l’animal : décubitus sternal, la tête légèrement inclinée vers le bas pour
permettre l’écoulement naturel par les narines des liquides instillés dans les sinus.
Tonte et préparation aseptique de la zone frontale.
Trépanation de l’os frontal, insertion d’un cathéter urétral dans le sinus frontal.
Rinçage du sinus frontal et de la cavité nasale par le cathéter avec 500 mL de sérum
physiologique tiédi à 30°C pendant 5 min.
Irrigation du sinus frontal et de la cavité nasale avec une solution de clotrimazole à 1%
pendant 5 min.
Introduction du clotrimazole sous forme de crème dans le sinus frontal une fois
l’irrigation terminée.
Gabarit du chien
> 10 kg
< 10 kg
Quantité de clotrimazole à instiller par côté
Solution à 1 %
Crème à 1 %
500 mg (= 50 mL)
20 g
250 mg (=25 mL)
10 g
Retrait du cathéter intra sinusal, sutures cutanées.
Assurer une vidange maximale du sinus et de la cavité nasale avant le retrait des gazes
placées dans le pharynx et le réveil de l’animal.
Analgésie (buprénorphine à 0,01 mg/kg) et anti-inflammatoire non stéroïdien.
Poursuite de l’antibiothérapie et du traitement anti-inflammatoire pendant au moins 7
jours.
137
C. PLACE DE LA CHIRURGIE DANS LE TRAITEMENT DE
L’ASPERGILLOSE SINUSONASALE DU CHIEN
La chirurgie peut être utilisée lors des traitements locaux précédemment décrits. Une méthode
chirurgicale bien plus lourde de débridement chirurgical des plaques fongiques par rhinotomie
a été décrite. Ce type de traitement est réservé aux cas réfractaires aux traitements topiques
avec un tableau clinique sévère. Le débridement est associé à un traitement local antifongique
et à un traitement systémique prévenant la dissémination et la généralisation de l’infection
fongique favorisées par le débridement.
Le protocole de Claeys et al. (2006) : débridement chirurgical par rhinotomie, infusion locale
d’énilconazole 2% pendant une heure et traitement PO à l’itraconazole pendant un mois a
permis d’obtenir de très bons résultats lorsque le volet osseux découpé est complètement
retiré. En revanche, lorsque ce dernier est laissé, la récidive est constante.
Ce traitement très invasif et qui nécessite une durée d’hospitalisation longue est à réserver aux
cas graves et réfractaires d’autant plus que les complications sont non négligeables
(hémorragie, complications infectieuses…).
Un autre protocole chirurgical, adjuvant a été proposé par Moore (2003). Après rhinotomie et
exérèse du volet osseux découpé, des pansements de polyvidone iodée sont introduits dans la
plaie et régulièrement changés (tous les 2 à 3 jours) jusqu’à production d’un tissu de
granulation. Les lambeaux cutanés sont alors suturés pour refermer le site de rhinotomie.
Même si cette thérapie adjuvante a montré son efficacité sur trois chiens, elle reste hautement
invasive, longue (jusqu’à 21 jours avant la fermeture du site de rhinotomie), incluant donc un
grand nombre d’anesthésie, et coûteuse. Il est très difficilement envisageable d’appliquer cette
technique aujourd’hui en pratique.
D. ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT
Le meilleur outil pour évaluer l’efficacité du traitement est la rhinoscopie. Pratiquée quelques
semaines après le traitement, elle permet au praticien de vérifier la persistance ou la
disparition de l’exsudat fongique et d’évaluer l’opportunité de réitérer le traitement ou d’en
changer.
À long terme, les animaux traités peuvent présenter du jetage, de façon ponctuelle ou
permanente, surtout lors de destruction des cornets nasaux. La principale complication de tout
traitement de l’aspergillose sinusonasale du chien est la rhino-sinusite chronique. Quelques
cas de rechute existent. Leur survenue ne semble pas être prédictible ; le chien peut être
138
asymptomatique jusqu’à la rechute, souvent plusieurs mois après le traitement (Peeters et
Clercx, 2007).
Récemment (Greci et al., 2009), trois cas de tumeurs naso-sinusales ont été rapportés chez des
chiens qui avaient été traités avec succès quelques mois auparavant pour une aspergillose avec
une solution de clotrimazole à 1 %. Tous avaient présenté dans les mois qui ont suivi le
traitement, une rhino-sinusite. Les facteurs inducteurs ou promoteurs de la néoplasie ne sont
pas encore identifiés néanmoins la réaction inflammatoire chronique due à Aspergillus spp. et
le traitement sont suspectés.
III. LES ASPERGILLOSES DU CHEVAL
L’expression clinique d’une infection aspergillaire peut être extrêmement protéiforme chez le
cheval. Le succès des traitements médicaux est extrêmement dépendant de la localisation de
l’infection.
A. ASPERGILLOSES NASALE ET SINUSALE
L’aspergillose nasale et sinusale du cheval demeure rare.
Plusieurs protocoles de traitement sont disponibles ; toutefois comme chez le chien, il est
conseillé de procéder à un débridement des plaques fongiques avant l’initiation d’un
traitement, en particulier topique, car ces plaques rendent l’accessibilité du site d’action des
molécules beaucoup plus difficile.
Par voie systémique, l’usage de l’itraconazole est préféré à celui de l’amphotéricine B pour
des raisons de disponibilité et d’innocuité (Annexe XIII).
Le traitement topique implique l’utilisation de moyens techniques semblables à ceux décrits
dans l’espèce canine. Un cathéter est placé en position intra-nasale, nécessitant
éventuellement une trépanation du sinus maxillaire ou une perforation de la paroi nasale
latérale. Il permet des irrigations régulières des zones infectées par une solution
d’énilconazole. Kendall et al. (2008) ont montré sur une étude rétrospective incluant 8
chevaux atteints de rhinite aspergillaire, que ces irrigations locales (25-100 mL d’une solution
à 0,2-2 % d’énilconazole une à deux fois par jour pendant 10 à 35 jours), associées au
débridement des plaques fongiques, ont permis d’obtenir une guérison pour 7 des 8 sujets.
Une solution de natamycine à 1 % pourrait être utilisée selon la même procédure. Ce
protocole n’est pas applicable en France car la natamycine n’est pas commercialisée.
139
B. ASPERGILLOSE DES POCHES GUTTURALES
Employés seuls, les antifongiques sont extrêmement décevants pour le traitement de
l’aspergillose des poches gutturales du cheval. Il semblerait toutefois que, dans de rares cas,
lorsque l’expression clinique est modérée, en particulier en l’absence d’atteinte vasculaire, le
traitement médical puisse suffire à la disparition des plaques mycosiques. Deux cas ont ainsi
été rapportés dans la littérature (Robinson, 2003), le traitement associant l’itraconazole par
voie systémique (5 mg/kg PO SID pendant trois semaines) à un traitement local de la poche
gutturale atteinte par voie endoscopique à base de clotrimazole (1 g dans 100 mL de
polyéthylène glycol une fois par semaine pendant trois semaines) ou à base
d’énilconazole (une instillation quotidienne pendant trois semaines de 60 mL d’une solution
d’énilconazole à 33,3 mg/mL).
Plusieurs techniques chirurgicales d’occlusion des artères affectées (carotide interne, carotide
externe ou maxillaire) ont été développées avec succès depuis les années 1980.
L’intérêt d’employer des antifongiques locaux ou systémiques conjointement au traitement
chirurgical de cette affection n’est pas démontré. En effet, Speirs et al. (1995) puis Lepage et
al. (2004) ont pu observer une résolution des lésions mycosiques après chirurgie sans
traitement antifongique spécifique adjuvant. Par ailleurs, il ne semble pas non plus que la
thérapeutique antifongique permette d’obtenir une guérison plus rapide.
C. PNEUMONIE ASPERGILLAIRE
Les espèces du genre Aspergillus causent rarement des pneumonies chez le cheval. Elles
semblent associées à un état d’immunosuppression au cours duquel une translocation
d’éléments fongiques survient à la faveur d’une rupture de l’intégrité de la paroi intestinale.
Les difficultés d’établir un diagnostic ante-mortem précoce associées à l’état débilité de
l’animal rendent cette expression clinique de très mauvais pronostic. Très peu de succès
thérapeutiques sont rapportés dans la littérature. Récemment, Hilton et al. (2009) en ont
néanmoins obtenu un sur un poulain de deux semaines par une résection de la zone
pulmonaire atteinte et traitement à base de voriconazole (10 mg/kg PO SID pendant 24 jours).
140
D. LES KÉRATOMYCOSES (Reed et al., 2010)
Les kératites mycosiques peuvent être causées par de nombreux mycètes filamenteux ou
levuriformes : Aspergillus spp., Fusarium spp. et Candida albicans.
Le traitement des kératites mycosiques est, en première intention, effectué par voie locale.
Aucune préparation vétérinaire n’est aujourd’hui disponible sur le marché Français.
Néanmoins, de nombreux protocoles sont décrits dans la littérature (Tableau XI).
Les molécules utilisées doivent d’une part être actives sur Aspergillus spp., le mycète le plus
fréquemment isolé, et, d’autre part être aptes à pénétrer dans l’épithélium cornéen. Les
préparations antifongiques à visée dermatologique ne doivent pas être appliquées dans l’œil,
en revanche les préparations topiques utilisées dans les traitements vaginaux chez la femme
peuvent l’être. Si l’épithélium est lésé, il faut prescrire des pommades ou des crèmes et éviter
les substances irritantes. La polyvidone iodée est à proscrire à ce titre.
Seuls les polyènes et des azolés : l’itraconazole, le voriconazole (mais pas le kétoconazole, le
miconazole et le fluconazole) sont actifs sur Aspergillus spp. L’amphotéricine B ne pénètre
pas dans la cornée si l’épithélium est intact et est irritante localement : elle doit être utilisée à
des concentrations inférieures à 0,3 % (Sellon et Long, 2007). Une pommade à 1 %
d’itraconazole dans du DMSO à 30 % semble être le traitement de choix pour les
kératomycoses car les concentrations dans la cornée sont élevées et la tolérance bonne (Ball et
al., 1997). Les traitements doivent néanmoins être répétés toutes les une à deux heures ; des
pansements occlusifs pourraient permettre de les espacer (Sellon et Long, 2007).
Tableau XI. Topiques antifongiques utilisés dans le traitement des kératomycoses chez le
cheval (Sellon et Long, 2007 ; Reed et al., 2010).
Antifongiques
Natamycine
Miconazole
Itraconazole
Fluconazole
Amphotéricine B
Concentration et posologie
5 %, toutes les 6 heures
1 %, toutes les 2-4 heures
1 %, avec du diméthylsulfoxide
(DMSO) à 30 %, toutes les 6 heures
0,2 %, toutes les 6 heures
0,15 %, toutes les 6 heures
Remarques
Candida spp. uniquement
Candida spp. uniquement
141
IV. ASPERGILLOSE DES RUMINANTS
La rareté des mycoses systémiques chez les ruminants associée à un pronostic sombre, une
réglementation stricte ainsi qu’une durée de traitement longue nécessairement incompatible
avec les impératifs économiques de cette filière font que ces entités ne font l’objet d’aucun
protocole de traitement. L’utilisation de molécules telles la nystatine, l’amphotéricine B ou le
kétoconazole pourrait être envisagée en l’absence des restrictions réglementaires.
142
Les malassézioses du chien et du chat
La malasséziose est une des rares mycoses courantes du chien.
I. TRAITEMENT
PACHYDERMATIS
DE
LA
DERMITE
À
MALASSEZIA
Negre et al. ont réalisé en 2009 une évaluation rétrospective de 14 études portant sur le
traitement de la dermatite à Malassezia du chien afin d’en évaluer l’efficacité puis de
proposer des recommandations concernant ce traitement. Trois modalités de traitement
peuvent être envisagées : par voie locale, par voie générale ou une combinaison de ces deux
voies (Tableau XII).
A. TRAITEMENT PAR VOIE GÉNÉRALE
Cette voie est utilisée lorsque l’atteinte est généralisée ou qu’un traitement topique ne peut
être envisagé pour des raisons pragmatiques.
Deux dérivés azolés, l’itraconazole et le kétoconazole, ont été évalués au cours de ces études,
en raison de leur activité contre Malassezia sp., et de leur disponibilité dans la gamme
thérapeutique vétérinaire par voie orale. Il faut toutefois noter qu’aucune spécialité utilisable
par voie générale n’a pour indication le traitement de cette dermite dans son AMM.
Deux essais ont comparé l’efficacité d’une thérapie pulsée d’itraconazole vis-à-vis d’un
traitement par le kétoconazole. Aucune différence significative au niveau des résultats
obtenus avec ces deux molécules n’a pu être mise en évidence. Après 3 à 4 semaines de
traitement ou après traitement jusqu’à résolution des signes cliniques, la rémission clinique
est obtenue dans plus de 50 % des cas et la rémission mycologique dans 50 à 100 % des cas
pour les deux traitements.
L’itraconazole est mieux toléré et peut être administré de façon intermittente, ce qui réduit le
coût du traitement (Bond, 2010).
L’usage de la terbinafine semble peu efficace : elle ne permet qu’une faible rémission des
signes cliniques.
143
B. TRAITEMENT PAR VOIE LOCALE OU ASSOCIATION DE
VOIES GÉNÉRALE ET LOCALE
La voie locale est souvent suffisante pour les atteintes localisées. Un traitement hygiénique à
base de topique(s) sébolytiques et/ou kératinolytiques est conseillé de façon continuelle deux
à trois fois par semaine en respectant un temps de contact de 5 minutes minimum avec la
peau.
Un shampooing de miconazole (Malaseb®) est commercialisé en France pour le traitement des
dermites à Malassezia pachydermatis chez le chien. Comme dans les candidoses cutanées, les
crèmes, gels et pommades sont à proscrire. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué
l’intérêt de l’énilconazole ou d’autres imidazolés commercialisés comme topiques en
médecine humaine dans le traitement des malassézioses canines. L’adjonction d’autres
topiques (sulfure de sélénium ou le piroctone olamine (= octospirox)) peut augmenter
l’efficacité du traitement lorsqu’ils sont utilisés conjointement aux antifongiques topiques. La
chlorhexidine n’a pas d’activité antifongique, de même que l’octospirox (cf. Les antiseptiques
antifongiques). En modifiant la flore bactérienne cutanée, elle limite peut-être le
développement des levures.
L’association d’un traitement systémique (kétoconazole, itraconazole ou terbinafine) à un
traitement local permet d’obtenir une très bonne rémission clinique ; ces observations sont
toutefois à modérer car aucun suivi cytologique n’est rapporté pour ces études. Par ailleurs,
même associée à un traitement topique, la terbinafine ne semble pas être le traitement de
choix en première intention car elle requiert des durées d’utilisation deux fois supérieures à
celle du kétoconazole par exemple.
La métaanalyse réalisée sur les 14 études sélectionnées a permis à Negre et al. (2009) de
recommander :
• avec un bon degré de preuve, l’utilisation du traitement topique suivant : shampooing
de miconazole à 2 % (associé à la chlorhexidine à 2 %), deux fois par semaine pendant
trois semaines ;
• avec un niveau acceptable de preuve, l’utilisation des traitements systémiques
suivants, sans distinction d’efficacité : kétoconazole à la posologie de 10 mg/kg/j OU
itraconazole à la posologie de 5 mg/kg/j.
L’usage de corticostéroïdes, qu’ils soient topiques ou systémiques, est contre-indiqué car il
favorise la multiplication des levures.
La durée du traitement mis en place, qu’il soit topique et /ou systémique doit être au
minimum comprise entre deux et trois semaines (Green, 2006).
144
NA : non applicable
NR : non rapporté
Kétoconazole 5-10 mg/kg SID
Kétoconazole 5-10 mg/kg BID
Kétoconazole 10 mg/kg SID
Kétoconazole 5 mg/kg SID + shampooing de kétoconazole à 2 % deux fois
par semaine + crème de kétoconazole à 2 % BID
Kétoconazole 10 mg/kg SID + lotion d’énilconazole à 0.2 %
Itraconazole 5 mg/kg SID, deux jours consécutifs par semaine
Itraconazole 5 mg/kg BID
Itraconazole 5 mg/kg SID + shampooing de sulfure de sélénium à 2.5 % deux
fois par semaine
Terbinafine 30 mg/kg + cefalexine 22-30 mg/kg BID
Terbinafine 2.5 mg/kg SID + terbinafine (crème) à 1 % + shampooing de
sulfure de sélénium à 2.5 % deux fois par semaine
Nitrate de miconazole à 1 % + chlorhexidine à 1 % + sulfure de sélénium à 1
%
Shampooing de chlorhexidine 3 % trois fois par semaine
Piroctone olamine et lactate d’ammonium (shampooing) une fois par semaine
+ piroctone olamine et acide salicylique (lotion) deux fois par semaine
Miconazole à 2 % + chlorhexidine à 2 %
Molécules et posologies
NA
Complète
Complète
NR
NR
Partiel
NR
NR
Complet
Partiel
Complète
Partielle
Partielle
NR
Complète
Insuffisant
Complet
Partiel
Complet
Partiel
Efficacité
Clinique
Cytologique
Complète
Complète
Complète
NR
Partielle
Complète
Insuffisante
Partielle
Partielle
Complète
Rème et al., 2002
Jasmin et al., 2003
Mason et Atwell, 1994
Ashok et al., 2002
Rosales et al., 2005
Ashok et al, 2002
Carlotti et Laffort, 1996
Bensignor, 2006
Ayoung et al., 2005
Sai et al., 2006
Bond et al., 1995
Mason et Atwell, 1994
Bensignor, 2001
Rosales et al., 2005
Bensignor, 2006
Références bibliographiques
Tableau XII. Recommandations pour le traitement des dermites à Malassezia pachydermatis chez le chien
(Negre et al., 2009).
145
II. TRAITEMENT DES OTITES À Malassezia
Tous les topiques à usage auriculaire destinés au traitement des otites à Malassezia spp. des
carnivores disponibles en France contiennent au moins un antifongique, un antibiotique et un
anti-inflammatoire stéroïdien. L’association de ces trois classes thérapeutiques se justifie par
une infection bactérienne concomitante fréquente et par l’action anti-inflammatoire des
corticostéroïdes qui contribue à améliorer le confort de l’animal. Deux catégories
d’antifongiques sont utilisées sous la forme de suspension auriculaire : des dérivés azolés, le
clotrimazole et le miconazole et la nystatine, un polyène.
La pertinence d’associer à un antifongique, un antibiotique et un anti-inflammatoire non
stéroïdien pourrait être mise en cause. De nombreux auteurs considèrent que la cause primaire
de l’otite est bactérienne (staphylocoques à coagulase positive) et que le développement de
levures est secondaire à l’emploi prolongé d’antibiotiques et d’antiseptiques. De plus, les
corticostéroïdes sont susceptibles de favoriser la progression de l’infection. Bensignor et
Grandemange (2006) ont réalisé une étude comparative de deux traitements topiques sur 22
chiens présentant une otite externe bilatérale à Malassezia spp. : l’un à base de
marbofloxacine, de clotrimazole et de déxaméthasone et l’autre uniquement de miconazole ;
les deux préparations étant réparties chacune dans une oreille différente pendant 10 jours. Les
auteurs ont montré que les deux traitements aboutissaient à une réduction significative du
nombre de levures dans chaque oreille, sans différence significative entre les deux
préparations. En revanche, ils ont pu noter une nette supériorité de la préparation combinant
antifongique, antibiotique et corticostéroïde dans son efficacité à corriger rapidement les
signes cliniques, la sévérité de l’érythème, la quantité de cérumen et le prurit. Dans les formes
cliniques où la composante inflammatoire est prédominante, l’usage de ces préparations
commerciales associant ces trois classes thérapeutiques semble donc approprié.
146
Mycoses systémiques animales : cryptococcose, blastomycose, histoplasmose
et coccidioïdomycose
En médecine humaine, l’incidence des mycoses systémiques est croissante et la mortalité due
à ces maladies a été multipliée par trois aux États-Unis entre 1980 et 1992. Plusieurs facteurs
de risque identifiés chez l’homme (Tableau XIII) sont également observables chez les
carnivores domestiques.
Tableau XIII. Facteurs prédisposant l’homme aux infections fongiques invasives
(Dixon et al., 1996).
Conditions médicales du patient
Granulocytopénie
SIDA
Greffe
Diabète
Mucoviscidose
Etat débilité ou malnutrition sévère
Traitements subis par le patient
Antibiothérapie à large spectre
Persistance de cathéter
Prothèse
Traitement immunosuppresseur
Dialyse péritonéale et hémodialyse
Implants intravasculaires
En Europe, chez les carnivores domestiques et le cheval, les mycoses systémiques sont rares.
Aucune spécialité vétérinaire n’a d’indication dans son AMM pour le traitement des
mycoses systémiques en France. Deux classes d’antifongiques sont utilisées :
l’amphotéricine B, de préférence dans une formulation lipidique moins toxique que le
déoxycholate, et un azolé, l’itraconazole. Le kétoconazole est moins actif et plus toxique. Le
voriconazole et les échinocandines n’ont pas fait l’objet d’évaluations cliniques chez l’animal.
De plus, ces molécules doivent être réservées à un usage humain, ce que le législateur
Français a prévu en les classant dans la réserve hospitalière (Annexe IX).
Le praticien doit s’astreindre à la plus grande rigueur dans le choix, la mise en place et le
suivi du traitement. Les critères suivants doivent être respectés si possible :
• Identification du mycète en cause
• Choix d’un antifongique ou d’une association d’antifongique capable de se concentrer
au mieux au niveau du site d’infection et réputé actif sur le champignon suspecté ou
isolé
• Ne pas utiliser la flucytosine seule en raison de l’émergence de mutants
• Si l’état général de l’animal est très altéré, préférer un antifongique peu toxique
• Surveiller les fonctions rénale et/ou hépatique avant l’initiation du traitement et
pendant le traitement
• Commencer le traitement précocement, aux doses préconisées
147
•
Poursuivre le traitement longtemps, plusieurs semaines à plusieurs mois. Comme pour
l’antibiothérapie, il faut « taper vite, fort et longtemps ».
Des traitements adjuvants fonction de la localisation de l’infection et des symptômes
développés sont associés au traitement antifongique. Lors de blastomycose à localisation
osseuse, un traitement antalgique sera mis en place et lors d’histoplasmose gastro-intestinale,
un régime alimentaire spécifique, voire une antibiothérapie, pour éviter un syndrome de
prolifération bactérienne.
L’utilisation des corticoïdes dans le traitement des mycoses systémiques est sujette à
controverse. Il s’agit en effet de molécules potentiellement capables de diminuer la réponse
immunitaire de l’hôte ce qui n’est évidemment pas souhaitable dans un contexte de
dissémination de l’infection fongique. Néanmoins une grande part de la morbidité et de la
mortalité rencontrée au cours du traitement antifongique résulte de réactions inflammatoires
massives conséquentes à la mort des cellules fongiques au cours de la première semaine de
traitement. L’utilisation des corticoïdes à des doses anti-inflammatoires peut être envisagée
concomitamment à l’instauration du traitement antifongique lorsque l’animal est en détresse
respiratoire importante ou lorsque cette détresse s’aggrave peu après le début du traitement.
La corticothérapie est alors d’une à deux semaines maximum (Kerl, 2003).
Les traitements des mycoses systémiques ont un coût prohibitif dû aux prix des spécialités et
à leur durée et, pratiquement, ne peuvent concerner que les carnivores domestiques.
I. TRAITEMENT ANTIFONGIQUE DES MYCOSES SYSTÉMIQUES
DES CARNIVORES DOMESTIQUES (Annexe XII ; tableau XIV) (Green, 2006)
A. LA BLASTOMYCOSE
L’itraconazole est le traitement de choix de la blastomycose du chien. L’amphotéricine B
(préparations lipidiques) aurait une efficacité moindre avec 25 % d’échecs et des rechutes.
Dans les cas d’atteinte respiratoire sévère, l’association d’amphotéricine B et d’itraconazole
peut être envisagée. Lors de l’atteinte, fréquente, de la chambre postérieure de l’œil, seul
l’itraconazole aura une bonne diffusion.
Le traitement doit être poursuivi au moins un mois après la résolution des signes cliniques ou
radiographiques. Si l’atteinte pulmonaire est sévère, sa durée doit être d’au moins 90 jours.
Globalement, la mortalité atteint 25 à 30 %. Elle est prépondérante dans les premiers jours du
traitement lors d’atteinte pulmonaire sévère ce qui peut justifier la mise en place d’une
corticothérapie à dose anti-inflammatoire pendant une à deux semaines. Le taux de rechute
après 60 à 90 jours de traitement chez le chien avec de l’itraconazole atteint 20 %.
148
B. L’HISTOPLASMOSE
La résolution spontanée des formes pulmonaires d’histoplasmose est possible chez les
carnivores. L’itraconazole est le traitement de choix. Chez le chat, il y a une très grande
variabilité interindividuelle de l’absorption de la suspension orale. Dans les formes gastrointestinales, l’amphotéricine B peut être associée. Lors de localisation oculaire ou nerveuse,
l’opportunité de préférer le fluconazole à l’itraconazole peut être envisagée compte tenu de la
concentration préférentielle dans l’œil et le liquide céphalorachidien. Néanmoins, chez
l’homme, l’itraconazole s’est révélé plus efficace que le fluconazole, y compris dans les
formes oculaires et nerveuses de l’histoplasmose. Le traitement doit être poursuivi au moins
60 jours ou au minimum un mois après la résolution des signes cliniques. Toutefois, certaines
localisations rendent difficile l’évaluation de l’évolution de l’affection. Peu de données
existent concernant le pronostic, le taux de réussite et l’évolution à long terme.
C. LA CRYPTOCOCCOSE
Pour des raisons de simplicité, l’itraconazole est également utilisé. Étant donné la fréquence
des atteintes du système nerveux central, le traitement de choix est l’association d’une
formulation lipidique d’amphotéricine B et de flucytosine (Wiebe et Karriker, 2005). L’intérêt
clinique du fluconazole n’a pas été évalué. Le franchissement de la barrière hémato-méningée
serait facilité par la réaction inflammatoire. L’ablation chirurgicale des masses fongiques doit
aussi être envisagée. Le traitement est long, en moyenne de 6 à 10 mois et a donc un coût
prohibitif. Son arrêt ne sera envisagé qu’un mois après la résolution des signes cliniques et
une diminution au moins d’un facteur deux du titre en antigènes sériques. Le pronostic n’est
favorable que chez les animaux non immuno-déprimés. Chez le chat, la localisation nerveuse
l’aggrave. La division par dix du titre en antigènes sériques sur les deux premiers mois de
traitement est un facteur favorable. Ni la sévérité de l’infection, ni l’espèce de Cryptococcus
impliquée, ni le statut sérologique pour le FelV et le FIV ne semblent conditionner l’évolution
du traitement (O’Brien et al., 2006).
D. LA COCCIDIOÏDOMYCOSE
L’itraconazole est le traitement de choix de la coccidioïdomycose du chien mais n’a pas fait
l’objet d’études contrôlées. Les manifestations cliniques sont variées. La rémission spontanée
des formes pulmonaires est possible. Lors d’uvéite isolée, l’énucléation doit être envisagée.
Le fluconazole pourrait être justifié lors de méningite. Le traitement doit être poursuivi
plusieurs mois.
149
Échinocandines
Polyènes
Pyrimidines
Azolés
Classe
IV
IV
En complexe lipidique
Liposomale
Caspofungine
Anidulafungine
Micafungine
IV
IV
IV
Amphotéricine B
Conventionnelle
En dispersion colloïdale
PO (IV)
Flucytosine
PO, IV
Voriconazole
PO
Itraconazole
PO (IV)
PO
Kétoconazole
Fluconazole
Voie
d’administration
Molécules
Patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B
ou à l’itraconazole
Mêmes indictions + maladie réfractaire
Mêmes indications + insuffisance rénale ou toxicité de
l’amphotéricine B conventionnelle
Infections engageant le pronostic vital dues à
Aspergillus, Blastomyces, Coccidioïdes, Candida,
Cryptococcus, Histoplasma, Sporothrix
Résistance aux azolés
Candida, Cryptococcus
Aspergillus, Candida (sauf C. krusei), Cryptococcus,
Blastomyces, Histoplasma, Coccidioïdes, Sporothrix
Candida (sauf C. glabrata et C. krusei),
Blastomyces, Histoplasma
Coccidioïdes, Candida albicans, Cryptococcus,
Blastomyces, Sporothrix, Aspergillus,
Histoplasma à localisation NON nerveuse
Candida albicans, Cryptococcus, Histoplasma,
Coccidioïdes, Sporothrix à localisation
nerveuse
Indications
Rénal
(Hépatique)
Rénal
(Hépatique)
Rénal
Hépatique
Hépatique
Monitorage spécifique
150
Tableau XIV. Antifongiques utilisables dans le traitement des mycoses systémiques chez les carnivores domestiques (Wiebe et Kariker,
2005).
II. TRAITEMENT DES MYCOSES
CHEVAL (Sellon et Long, 2007)
SYSTÉMIQUES
CHEZ
LE
Le traitement médical de la coccidioïdomycose est très long, jusqu’à 6 mois voire des années
et il est peu envisagable chez la majorité des chevaux. Les azolés, itraconazole et fluconazole,
sont plus pratiques d’usage que l’amphotéricine B. Un succès thérapeutique a été rapporté
avec un traitement par l’itraconazole (2,6 mg/kg/12 h PO) pour une ostéomyélite (Foley et
Legendre, 1992). La durée du traitement est à déterminer au cas par cas. Il semble qu’une
interruption puisse être envisagée lorsqu’il y a à la fois régression des signes cliniques,
normalisation des paramètres biochimiques et hématologiques et diminution du titre sérique
en IgG. Ce dernier paramètre doit être suivi durant plusieurs mois après la fin du traitement
car il est un indicateur précoce d’une rechute alors qu’une poursuite de sa diminution est en
faveur d’une rémission à long terme. L’adjonction d’un débridement chirurgical au traitement
médical est conseillé pour les formes localisées cutanées, voire osseuse. Pour les formes
génitales (placentite, avortement), le traitement médical n’est pas nécessaire en l’absence
d’autres foyers. L’apparition de signes de généralisation doit être surveillée chez ces animaux
pour permettre une prise en charge rapide. Le fluconazole pourrait être une option
thérapeutique de choix dans le cadre de cette mycose profonde car il présente une très bonne
biodisponibilité par voie orale et un volume de distribution important. La réussite du
traitement semble conditionnée par la précocité du diagnostic et de la thérapeutique. Higgins
et al. (2006) ont pu constater la guérison de deux chevaux atteints de coccidioidomycose
pulmonaire à un stade précoce.
Plusieurs succès thérapeutiques dans le traitement de la cryptococcose du cheval ont été
récemment documentés.
Begg et al. (2004) rapportent l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement d’une
pneumonie sévère chez un poney de 20 ans. Le traitement a consisté en l’administration
quotidienne d’amphotéricine B conventionnelle pendant 31 jours selon le schéma suivant :
• 0,35 mg/kg dilué dans un litre de glucose à 5 % par voie veineuse sur une heure
• Jours 4 et 5 : augmentation de la dose à 0,4 mg/kg
• À partir du jour 6 : 0,5 mg/kg.
La dose cumulative d’amphotéricine B reçue par l’animal était de 12 mg/kg. La dose
cumulative nécessaire au traitement d’une cryptococcose invasive chez le cheval se situerait
entre 10 et 20 mg/kg. La survenue de tachycardie, d’hyperthermie et de tremblements
musculaires quelques heures après la deuxième infusion a été traitée avec succès par une
injection de flunixine, répétée par la suite de manière préventive avant les administrations
suivantes d’amphotéricine B.
Historiquement, le traitement des granulomes nasaux causés par Cryptococcus neoformans
chez le cheval a toujours abouti à un échec thérapeutique. Ce n’est que très récemment que
Cruz et al. (2009) ont obtenu une rémission chez une jument de 12 ans. Les auteurs ont
151
combiné une exérèse chirurgicale du granulome envahissant le sinus paranasal à un traitement
PO de fluconazole (5 mg/kg SID pendant 1 mois) ainsi qu’à un traitement topique
d’énilconazole (50 mL d’une solution à 10 %) instillé dans le sinus paranasal durant les 7
jours consécutifs à la chirurgie.
Compte-tenu de sa forte concentration dans le liquide céphalo-rachidien, le fluconazole est la
molécule de choix pour le traitement des formes méningées. Hart et al. (2008) rapportent une
rémission à long terme d’une méningite et d’une névrite à Cryptococcus neoformans après
197 jours d’un traitement par voie orale (14 mg/kg à la première prise puis 5 mg/kg SID). La
persistance d’éléments fongiques non viables (absence de culture) dans le LCR pendant et
après le traitement pourrait être imputable à l’action fongistatique du fluconazole. La
pertinence d’inclure dans le schéma thérapeutique un traitement par l’amphotéricine B pour
obtenir un effet fongicide pourrait être évaluée. Néanmoins, dans ce cas, les cultures
fongiques réalisées à partir du LCR étant toujours négatives, l’amphotéricine B n’a pas été
rajoutée. Aucun consensus n’existe quant aux durées de traitement.
Les données concernant le traitement de l’histoplasmose équine sont extrêmement rares.
Cornick (1990) fait état d’un protocole de traitement par l’amphotéricine B conventionnelle
(Tableau XV) ayant permis de traiter avec succès une histoplasmose pulmonaire chez une
pouliche de deux ans. Des effets secondaires mineurs ont été notés : fièvre, léthargie, polyuropolydipsie sans atteinte de la fonction rénale.
Tableau XV. Protocole de traitement par l’amphotéricine B de l’histoplasmose
pulmonaire chez une pouliche de deux ans (Cornick, 1990).
Posologies d’amphotéricine B
Date de traitement
conventionnelle* (mg/kg IV)
J1
0,3
J2
0,45
J3
0,6
J4àJ7
Aucun traitement antifongique
0,6 (jusqu’à atteindre une dose cumulative de
Jours suivants (environ 1 mois)
6,75 mg/kg)
* administrée dans un litre de glucose à 5 %, sur 4 heures
L’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. farciminosum est une Maladie à Déclaration
Obligatoire en France. A ce titre il est interdit de procéder à un traitement médical. Dans de
nombreux pays, seule une police sanitaire s’applique.
152
III. AUTRES ESPÈCES ANIMALES
Chez l’oiseau, le diagnostic de la cryptococcose est fait post-mortem. L’amphotéricine B,
l’itraconazole et le fluonazole seraient efficaces. Cette dernière molécule est privilégiée lors
de localisation nerveuse ou oculaire. Ensley et al. (1979) ont réalisé des injections
d’amphotéricine B conventionnelle couplée à de la méthylprédnisolone sur le site d’excision
d’une masse fongique sur un pigeon Beccari pendant 14 jours. Aucun élément fongique
n’était visible sur les biopsies pratiquées sur le site lésionnel deux jours après la fin du
traitement. L’administration de fluorocytosine suite à l’excision n’avait préalablement pas
permis d’éviter une récidive.
153
Les mycoses des poissons
Quelle que soit la mycose concernée, la gestion des facteurs de prédisposition, principalement
environnementaux (qualité de l’eau, surpopulation, qualité de la nourriture…) est primordiale
et un préalable indispensable à tout traitement.
Le vert de malachite est considéré comme le traitement de choix de la saprolégniose. Il est
utilisé pour le traitement des mycoses externes à la concentration de 1 mg/L pendant une
heure en eau courante ; le traitement est renouvelé trois fois à 48 h d’intervalle. En eaux
closes, une concentration de 0,1 mg/L est utilisée. Le traitement des œufs est fait à une
concentration de 5 mg/L pendant une heure en eau courante. Ses potentiels effets
carcinogènes et tératogènes en interdisent l’utilisation sur des espèces destinées à la
consommation humaine.
Le formaldéhyde (150-300 mg/L pendant 1 h) est fongicide mais, pratiquement, n’est
employé que sur les œufs (Bruno et Wood, 1999). L’efficacité du sulfate de cuivre comme
antifongique est douteuse ; de plus, ce produit est toxique pour les poissons (De Kinkelin et
al., 1985).
Les iodophores sont sans intérêt car ils ne sont pas efficaces dans la lutte contre la
saprolégniose, les concentrations requises étant trop élevées.
Le permanganate de potassium, qui est préconisé par certains auteurs, a un coefficient
thérapeutique bas pour les poissons et son emploi est donc dangereux chez ces animaux.
154
Infections à megabacteria
Plusieurs protocoles de traitement des infections par Macrorhabdus ornithogaster chez les
oiseaux par l’amphotéricine B ont été proposés. Administrée par gavage (0,15 mL d’une
solution d’amphotéricine B conventionnelle à 100 mg/mL/12 h ou 0,30 mL de cette même
solution trois à quatre fois par jour) à la concentration de 0,9 mg/mL dans l’eau de boisson
pendant 10 jours, elle a permis d’obtenir, sur un lot de perruches, une amélioration clinique
associée à une disparition totale des mégabactéries dans les déjections après 5 jours de
traitement (Gestier, 1998). Giguère (2006) propose une posologie de 100 mg/kg PO. Selon
Songer et Post (2005), il n’est pas possible d’obtenir une guérison microbiologique sur
l’ensemble des animaix d’un effectif.
Des traitements adjuvants peuvent être utilisés pour diminuer le pH digestif afin d’inhiber la
croissance de l’agent infectieux. L’acidification de l’eau de boisson par ajout de vinaigre, peut
être conseillée à cet effet (Songer et Post, 2005).
155
Pneumocystose
Le traitement de la pneumocystose met en jeu un traitement de support et un traitement antiinfectieux.
L’oxygénothérapie et l’utilisation de bronchodilatateurs dans le but d’optimiser à terme
l’oxygénation sanguine doivent être mises en place avant que le diagnostic définitif ne soit
posé. Les thérapeutiques immunosuppressives en cours doivent être suspendues. Néanmoins,
l’utilisation de corticoïdes est préconisée dans la phase aiguë.
Le volet anti-infectieux du traitement n’utilise pas d’antifongiques. Pneumocystis carinii
ne contient pas d’ergostérol et est naturellement résistant aux polyènes et aux azolés. Une
association triméthoprime-sulfamide (notamment le cotrimoxazole) à des posologies élevées
est prescrite en première intention chez les carnivores et chez le cheval.
Tableau XVI. Protocoles de traitement de la pnemocystose chez le chien et le cheval
(Green, 2006 ; Sellon et Long, 2007).
Durée du
Espèces
Molécules
Voie
Posologie
traitement
(semaines)
TriméthoprimePO
15-20 mg/kg TID
3-16
sulfamide
PO
30 mg/kg BID
3
Diiséthionate de
IV
4 mg/kg SID
3
pentamidine
Carnivores
Trimetrexate
IV
45 mg/m² SID
3
Clindamycine et
PO
3-13 mg/kg TID
3
primaquine
Atovaquone
PO
15 mg/kg SID
3
TriméthoprimePO
30 mg/kg BID
4
sulfaméthoxazole
Equins
Dapsone
PO
3 mg/kg SID
Le traitement est long et des effets secondaires d’intolérance au triméthoprime peuvent
survenir (aplasie médullaire). D’autres molécules peuvent être utilisées en seconde intention
(Tableau XVI). La pentamidine a une toxicité rénale et hépatique élevée. Très irritante, il faut
l’administrer par voie IV stricte. La clindamycine doit être associée à un antipaludéen, la
primaquine, non disponible en France. L’atovaquone est toxique (toxicité rénale et hépatique).
La dapsone est utilisée dans le traitement de la lèpre et a de nombreux effets indésirables.
156
Sporotrichose
L’iode, par voie systémique, est le traitement de choix de la sporotrichose chez le chien.
Il sera administré per os sous forme d’une solution sursaturée d’iodure de potassium au cours
du repas. Le traitement (Tableau XVII) devra être poursuivi jusqu’à un mois après la
résolution apparente des signes cliniques. L’observance du traitement, et de sa durée en
particulier, conditionne le risque de récidives. Durant toute la durée de la thérapie,
l’apparition de signes d’intoxication par l’iode doit être surveillée : vomissements, dépression,
jetage, larmoiement, poils secs et squamosis. Selon la sévérité de la réaction secondaire, une
reprise du traitement peut être tentée après une semaine d’arrêt ou un traitement alternatif peut
être mis en place. Des succès thérapeutiques ont été rapportés chez le chien avec
l’itraconazole. Cette dernière molécule pourra être préférée à la faveur de sa plus grande
innocuité. L’utilisation d’azolés est également préférée à l’iode lors de lésions profondes
(Whittemore et Webb, 2007).
Compte-tenu de l’importante sensibilité du chat à l’iode (vomissements, anorexie, dépression,
tremblements, hypothermie, cardiotoxicité), ce dernier ne constituera souvent pas le
traitement de choix. Le praticien pourra avoir recours, en première intention, à l’itraconazole
(Tableau XVII), mieux toléré que le kétoconazole dans l’espèce féline. L’itraconazole semble
par ailleurs efficace même dans les formes disséminées, fréquentes chez le chat. Le traitement
devra être poursuivi au moins deux mois.
Tableau XVII. Protocoles de thérapie antifongique pour le traitement de la sporotrichose
chez le chien et le chat (Greene, 2006).
Molécules
Espèces
Voie
Posologie
CN
40 mg/kg TID
Iodure de
potassium
CT
10-20 mg/kg BID
CN
5-15 mg/kg BID
Kétoconazole
CT
5-10 mg/kg SID à BID
PO
CN, CT
5-10 mg/kg SID à BID
Itraconazole
(capsules)
CT
15 mg/kg SID
Itraconazole
CT
1.25-1.5 mg/kg SID
(solution)
CT
30 mg/kg SID
Terbinafine
Toute thérapie immunosuppressive doit être bannie à jamais pour l’animal concerné. Il a été
montré que l’administration de doses immunosuppressives de glucocorticoïdes peut aboutir à
une rechute, y compris après apparente guérison clinique.
157
Chez le cheval, de l’iodure de sodium à 20 % est administrée par voie IV stricte (20-10
mg/kg/24 h) puis PO. La gestation est une contre-indication formelle. Des azolés peuvent
aussi être prescrits (Annexe XIII).
Le pronostic est bon quelle que soit l’espèce animale dans les formes non disséminées.
158
La pythiose
Le traitement de la pythiose du cheval et des carnivores est chirurgical, immunologique et
médical.
Chez le cheval, la résection chirurgicale des lésions est le traitement de choix à pratiquer en
premier lieu (Green, 2006). Cette étape est essentielle à l’obtention de longues rémissions.
Lorsque les lésions cutanées ou sous-cutanées sont situées sur des extrémités, l’amputation est
conseillée chez le chien. Des marges de résection de 2 à 3 cm doivent être appliquées si
possible (sinon la plaie n’est pas suturée et la cicatrisation est de seconde intention.
Les localisations gastro-intestinales doivent aussi faire l’objet d’une chirurgie : la portion
d’intestin concernée est réséquée en respectant des marges de 3 à 4 cm. La récurrence des
lésions sur le site de résection est fréquente. Elle atteindrait 45 % suite au débridement
chirurgical de lésions cutanées chez le cheval (Gaastra et al., 2010).
L’immunothérapie est utilisée chez le cheval depuis 1980. Des réactions inflammatoires
locales au point d’injection sont notées avec le vaccin de Miller qui, en outre, a une stabilité
inférieure à celui de Mendoza (Sellon et Long, 2007). Le taux de guérison est augmenté
lorsque la vaccination est couplée à une résection chirurgicale et peut alors atteindre 75 %. La
mise en place précoce de l’immunothérapie semble être un facteur pronostic important de son
efficacité. Habituellement, les chevaux qui répondent favorablement au vaccin montrent des
signes d’amélioration de la lésion (diminution de l’exsudat, du prurit, stabilisation de la taille
de la lésion) 5 à 10 jours après la première des trois injections hebdomadaires.
D’une manière générale, les infections à Pythium insidiosum répondent mal aux
antifongiques. Cela est attribué à l’absence d’ergostérol dans sa membrane cytoplasmique, ce
qui devrait logiquement conduire à une résistance naturelle aux dérivés azolés, à la terbinafine
et à l’amphotéricine B. Paradoxalement, de rares succès thérapeutiques ont été rapportés avec
l’usage d’une de ces molécules ou d’iodures (Chaffin et al., 1995). La paroi des oomycètes est
riche en cellulose et en β-glucanes. Dans une étude in vivo sur un modèle expérimental, la
réponse à la caspofungine était limitée (Gaastra et al., 2010). Les échinocandines ne sont, de
toutes les façons, pas accessibles aux vétérinaires. Le traitement médical de la pythiose équine
n’est pas recommandé.
Chez le chien, le traitement est uniquement chirurgical. Lorsque les lésions cutanées ou souscutanées sont situées sur des extrémités, l’amputation est conseillée (Green, 2006). Le chien
répond très mal à l’immunothérapie (Gaastra et al., 2010). Une thérapie systémique
combinant l’itraconazole (10 mg/kg/24 h PO) et la terbinafine (5-10 mg/kg/24 h PO) est
recommandée pendant deux à trois mois minimum après la chirurgie. Mais, moins de 20 %
des animaux répondraient favorablement à cette thérapie (Grooters, 2003).
159
Infections à Lagenidium
Comme pour la pythiose, la résection chirurgicale des tissus lésés avec des marges
importantes est l’abord thérapeutique de choix. Un bilan d’extension doit impérativement être
mené avant tout traitement car les foyers occultes sont fréquents.
Le traitement médical est habituellement inefficace. Deux cas de guérison d’infections à
Lagenidium chez deux chiens avec des lésions cutanées multifocales ont été obtenus après
résection chirurgicale associée à un traitement systémique d’itraconazole (10 mg/kg PO SID)
et de terbinafine (5-10 mg/kg PO SID) pendant 3 à 9 mois (Green, 2006).
Géotrichose
Geotrichum capitatum (Dipodascus capitatus) est réputé naturellement sensible à
l’amphotéricine B, à la flucytosine et aux triazolés et modérément sensible à l’anidulafungine.
Chez l’homme, le traitement recommandé est le voriconazole ; l’association amphotéricine B
– fluconazole à des doses très élevées est une alternative (Pfaller et Diekema, 2004).
Chez le chat, l’infection répondrait à l’amphotéricine B (Holzworth, 1987).
Le champignon appartient à la flore cutanée normale. Les succès thérapeutiques lors de
traitements topiques chez le cheval et le chien (Reppas et Snoeck, 1999 ; Figueredo et al.,
2010) sont peut être dus à une erreur de diagnostic.
Encéphalitozoonose
Aucun essai de traitement de l’encéphalitozoonose chez le chien ou le chat n’a été rapporté
dans la littérature à notre connaissance. Chez l’homme, l’albendazole est utilisé à la posologie
de 400 mg deux fois par jour pendant 1 à 2 mois. Il est efficace dans les infections par
Encephalitozoon intestinalis, mais pas dans celles par Encephalitozoon bieneusi (Gross,
2003).
160
Autres mycoses (Pfaller et Diekema, 2004)
I. ZYGOMYCOSES
Chez le chien comme chez le cheval, l’excision chirurgicale, si possible, est le premier geste
lors de zygomycoses. La plupart des zygomycètes (Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.)
sont sensibles à l’amphotéricine B mais naturellement résistants aux triazolés (sauf
posaconazole) et aux échinocandines.
II. HYALOHYPHOMYCOSES
Fusarium spp., Scedosporium spp., Trichoderma spp., … sont beaucoup moins sensibles aux
antifongiques systémiques que Aspergillus spp. Fusarium apparaît in vitro résistant à
l’amphotéricine B et modérément sensible au voriconazole. Scedosporium apiospermum
(Pseudallescheria boydii) est résistant à l’amphotéricine B mais sensible au voriconazole et
au posaconazole.
III. PHÆOHYPHOMYCOSES
L’abord thérapeutique de choix comprend en premier lieu l’excision chirurgicale agressive
des lésions. L’adjonction d’une thérapie antifongique semble prévenir les rechutes. In vitro,
l’activité de l’itraconazole, de l’amphotéricine B, du voriconazole et du posaconazole est
supérieure à celle de l’amphotéricine B pour les dématiacées.
IV. MYCÉTOMES
L’excision chirurgicale, lorsqu’elle est possible, doit être réalisée. Néanmoins, les rechutes
sont courantes y compris lorsqu’une chimiothérapie antifongique lui est adjointe (Greene,
2006).
161
162
TEIGNE DU FURET
Fréquent
TEIGNES
DU CHAT
Contagieux
Jeunes, immunodéprimés
Cosmopolite
Rare
Contagieux
Zoonose (M. canis, T.
mentagrophytes)
Jeunes, immunodéprimés
CT>>>CN
(M. persicolor : chiens de
chasse, contact avec rongeurs)
(M. gypseum : chiens de chasse,
fouisseurs)
Cosmopolite
ÉPIDÉMIOLOGIE
M. canis, T.
mentagrophytes
M. canis > T.
mentagrophytes, M.
gypseum, M. persicolor,
T. erinacei
M. canis >> M.
gypseum, M. persicolor,
T. mentagrophytes, T.
equinum
AGENT PATHOGÈNE
- sur tout le corps
- papules érythémateuses, puis
lésions alopéciques circulaires
squamo-croûteuses
- prurit souvent absent
* Teigne extensive :
- inflammation +++, prurit
- si corticothérapie, Cushing…
* Kérions (M. canis, T.
mentagrophytes) :
- tête
- lésions peu nombreuses,
circulaires, proéminentes +
folliculite suppurative
* Onychomycose (M. canis) :
onyxis, perionyxis
* Lésions alopéciques circulaires
non prurigineuses
* Teigne sèche tondante
- jeunes
- nez, oreilles, partie distale des
membres, queue
- 0 prurit
- lésions de petite taille
- si animal débilité : érythème,
prurit, exsudation, croûtes (tête,
cou, dos)
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (1/7).
MALADIE
TEIGNES
DU CHIEN
CUTANÉE
CUTANÉE
CUTANÉE
Sol (M. gypseum,
M. persicolor)
Animale (M.
canis, T.
mentagrophytes,
T. equinum)
SOURCE DE
GERMES
Cutanée
163
VOIE DE
CONTAMINATION
CUTANÉE
CUTANÉE
CUTANÉE
SOUS-CUTANÉE
PHӔOHYPHOMYCOSE
CANDIDOSE CUTANÉE
DERMITE À
Malassezia
pachydermatis
MALADIE
Non contagieux
CT > CN
Cosmopolite
Rare
CN
USA
Non contagieux
CN, CT
Cosmopolite
Rare
Facteurs favorisants : humidité,
DAPP, autres dermatoses…
Non contagieux
Jeunes adultes
CN >>> CT
Cosmopolite
Fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Chat : Cladophialosphora
bantiana
« Dématiacées »
Moniliella
Bipolaris
Alternaria
Lagenidium (Oomycètes)
Candida albicans > autres
espèces
Malassezia
pachydermatis > autres
espèces
AGENT PATHOGÈNE
- nodules s’ulcérant nez
- difficultés respiratoires + signes nerveux
- nodules sous-cutanés s’ulcérant
- Chat : abdomen, pieds, lèvres
- lésions cutanées et sous-cutanées
multifocales
- extrémités, mamelles, périnée, tronc
- nodules se nécrosant, lymphadénomégalie,
inflammation +++
- museau, scrotum, zone inguinale, zone
podale
- dermatite exsudative, séborrhée, prurit,
alopécie
- forme généralisée chez CT FeLV+ ou FIV
+
- Localisée ou généralisée
- Prurit +++, séborhée +++
- chronique
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (2/7).
Milieu extérieur
Environnement, eaux
douces
Germe commensal
(topiques
antibiotiques,
corticoïdes)
Germe
commensal
SOURCE DE
GERMES
Inoculation SC
Cutanée (plaie)
Cutanée
164
VOIE DE
CONTAMINATION
SOUS-CUTANÉE
PYTHIOSE
BASIDIOBOLOSE
CN >> CT
Zones tropicales, sub-tropicales,
tempérées
Asie, Australie, Amériques
Très rare
CN oreilles tombantes,
humidité…
Cosmopolite
Fréquent
CN
USA
CT Persans
PSEUDO« MYCÉTOMES »
Pythium insidiosum
Malassezia
pachydermatis >>>
Candida albicans
Lagenidium (Oomycètes)
Basiobolus sp.
Microsporum canis
Geotrichum candidum
CN, CT
GÉOTRICHOSE
Sporothrix schenckii
AGENT PATHOGÈNE
Curvularia, Pseudallescheria
boydii
Zoonose (chat et tatou)
Cosmopolite
Zones tempérées et tropicales
CN > CT
(CT adultes mâles non castrés sur
représentés)
Rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
* Formes digestives :
- diarrhées intermittentes, vomissements
hémorragiques
- CN
* Formes cutanées :
- non prurigineuses
- CN, CT
- Otite bilatérale érythémateuse et
prurigineuse, cérumen brunâtre et
épais
Milieu extérieur
(eaux douces)
Germe
commensal
Milieu extérieur
Environnement
- nodules petite taille
- tête, région dorsale
- pseudo-« mycétomes » multiples
- dos, cou
- nodule (s), fermé (s), non douloureux,
peau pigmentée, parfois fistulisation
- granulomes sous-cutanés’ulcérant sur les
membres
- lésions chroniques
- lésions cutanées et sous-cutanées
multifocales
- extrémités, mamelles, périnée, tronc
- nodules se nécrosant,
lymphadénomégalie, inflammation +++
Milieu extérieur
Milieu extérieur
(sols, matières
organiques +++,
écorce)
SOURCE DE
GERMES
- pseudotumeurs contenant pus à grains
* Forme cutanéo-lymphatique :
- CN et CT
- tête, tronc, membres
- multiples nodules s’ulcérant (+ alopécie)
et guérissant. Progression le long des
vaisseaux lymphatiques
* Forme généralisée : CN
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (3/7).
MYCÉTOMES
FONGIQUES
SPOROTRICHOSE
MALADIE
OTITES
MYCOSIQUES
EXTERNES
SOUS-CUTANÉE
OTITES
CUTANÉE
DIGESTIVE
Orale
Cutanée
165
Inoculation percutanée
Inoculation
Cutanée
Inoculation cutanée
Inoculation
VOIE DE
CONTAMINATION
COCCIDIOIDOMYCOSE
= SAN JOAQUIN
VALLEY FEVER
PNEUMOCYTOSE
CANDIDOSE
BUCCALE
= MUGUET
MALADIE
RHINITES
MYCOSIQUES
BUCCALE
RESPIRATOIRE
RESPIRATOIRE
RESPIRQTOIRE
Non contagieux
CN, CT, furets
Jeunes, immunodéprimés
Cosmopolite
Non contagieux
Très rare
CN >> CT
(décrit chez furet)
Amériques (Sud Ouest USA +++)
Non contagieux
CN
Jeunes, dolichocéphales
Cosmopolite
Non contagieux
Rare
Adultes et animaux âgés
malades
CN, CT
Cosmopolite
Peu fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Pneumocystis carinii
Coccidioides immitis
Scedosporium apiospermum
Aspergillus fumigatus
Candida albicans
AGENT PATHOGÈNE
- pneumonie interstitielle avec atteinte de
l’état général
* Forme primitivement pulmonaire :
- atteinte état général (fièvre, cachexie)
- pour 20 % des chiens : dissémination
osseuse, cutanée
* Forme cutanée primitive : extrêmement
rare
- CN : rhinite granulomateuse chronique
bilatérale avec ostéolyse
- rhinite granulomateuse
- jetage unilatéral, sinusite
- atteinte secondaire des cornets
nasaux et du SNC
- stomatite ulcérative avec enduit
caséo-crémeux ou de pseudomembranes peu adhérentes
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (4/7).
Animal
Sols zones arides
Milieu extérieur
Germe
commensal
SOURCE DE
GERMES
Endogène
166
Aérienne > inoculation
Voie aérienne
Endogène
(facteurs favorisants :
maladie intercurrente,
antibiothérapie)
VOIE DE
CONTAMINATION
URINAIRE
VAGINAL
RESPIRATOIRE OU
SYSTÉMIQUE
HISTOPLASMOSE
CANDIDOSE
MALADIE
Non contagieux
CN, CT, furets
Jeunes
Cosmopolite
Endémique en Amériques, Indes, sud
est asiatique
Non contagieux
Adultes et animaux âgés
malades
CN, CT
Cosmopolite
Peu fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Histoplasma capsulatum
Candida albicans
AGENT PATHOGÈNE
CHAT
* Formes chroniques débilitantes
CHIEN
* Forme pulmonaire :
- pneumonie chronique avec altération état
général, lymphadénomégalie
* Forme entéritique :
- diarrhées chroniques puis ulcères digestifs
* Atteinte généralisée : neurologique,
oculaire, osseuse, (nodules, ulcères sur face
et membres)
- vaginite, ulcères avec enduit
blanc grisâtre
- cystite (facteurs favorisants :
diabète, cathéter…)
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (5/7).
Milieu extérieur
(humides, azote ++,
contaminés par
fientes oiseaux ou
chauve-souris)
Germe
commensal
SOURCE DE
GERMES
167
Aérienne ou digestive
Endogène
VOIE DE
CONTAMINATION
CRYPTOCOCCOSE
BLASTOMYCOSE
MALADIE
SYSTÉMIQUE
SYSTÉMIQUE
Non contagieux
CN >> CT, furets
Animaux débilités
Endémique USA, Amérique centrale,
Afrique, Asie
Rare
Non contagieux
CT >> CN, furets
Siamois et Abyssins ++
Cryptococcus neoformans var.
grubii : cosmopolite
Cryptococcus neoformans var.
neoformans : Europe
Cryptococcus gattii : zones
tropicales et sub-tropicales
Rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Blastomyces dermatitidis
Cryptococcus gattii
(immunocompétents)
Cryptococcus
neoformans
(immunodéprimés)
AGENT PATHOGÈNE
* Atteinte respiratoire primaire :
- pneumonie pyogranulomateuse avec
atteinte état général
* Atteintes secondaires oculaires
(uvéite), ostéoarticulaires, cutanées
(nodules ulcérés)
* Forme rhinosinusale
granulomateuse primaire :
- jetage souvent unilatéral,
épistaxis parfois, atteinte osseuse
secondaire
- extension possible bulbes
olfactifs et SNC
* Forme nerveuse :
- méningite avec nystagmus,
paralysie faciale, ataxie, parésie…
* Dissémination sanguine
possible
* Forme oculaire :
- choriorétinite (CT ++), cécitée,
mydriase
* Forme cutanée :
- ⅓ des cas chez CT
- ¼ des cas chez CN
- tête +++, nodules souvent
multiples et ulcérés
* Formes pulmonaires et
disséminées
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (6/7).
Milieu extérieur (sols
humides, riches en
matières organiques,
pH bas)
(eucalyptus pour
C. gattii)
Milieu extérieur
surtout
contaminé par
fientes pigeons
SOURCE DE
GERMES
168
Aérienne >> inoculation
Puis dissémination
Dissémination
sanguine rapide
Aérienne
VOIE DE
CONTAMINATION
SYSTÉMIQUE
ENCEPHALITOZOONOSE
CN >> CT
Nouveaux nés
USA, Afrique du Sud
CN
German Shepherd +++
Cosmopolite
Encephalitozoon
cuniculi
Aspergillus sp.
Candida albicans
CN, CT
Facteurs favorisants : diabète,
cathéter
CANDIDOSE CHEZ
IMMUNODÉPRIMÉS
ASPERGILLOSE
DISSÉMINÉE
AGENT
PATHOGÈNE
ÉPIDÉMIOLOGIE
MALADIE
Milieu extérieur
Urines (cf.
rongeurs et
lagomorphes)
* CN nouveaux nés :
- atteinte rénale et nerveuse
* CT nouveaux nés :
- symptômes nerveux, cécité,
(cerveau, reins, foie, poumons)
Germe
commensal
SOURCE DE
GERMES
- infections chroniques multiorganiques (sinusite,
spondylodiscite)
- fièvre, CIVD, myosite, uvéite
chez CT
CLINIQUE
Annexe I. Maladies fongiques du chien, du chat et du furet (7/7).
169
Ingestion
Voie aérienne
Voie aérienne
Endogène
VOIE DE
CONTAMINATION
CUTANÉE
LYMPHANGITE ÉPIZOOTIQUE
= HISTOPLASMOSE
EQUINE
=
« FARCIN D’AFRIQUE »
GÉOTRICHOSE
TEIGNES
=
DERMATOPHYTIES
MALADIE
PIEDRA
CUTANÉE
CUTANÉE
DIGESTIVE
CUTANÉE ET
SOUS-CUTANÉE
Contagiosité +++
Pays chauds, Afrique, Amérique, Asie,
Europe, Inde, Russie
Rare
Zones tempérées et tropicales
Rares
Hiver ++
Contagieux +++
Zoonose
chevaux < 3 ans ++
Cosmopolite
Fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Histoplasma capsulatum var.
farciminosum
Trichosporon cutaneum
Geotrichum candidum
Trichophyton equinum >
T. verrucosum, T.
mentagrophytes, M.
canis > Microsporum
gypseum
AGENT PATHOGÈNE
- évolution : chronique. Abcès se fistulisant,
pus huileux, lymphangite et ganglions
régionaux réactionnels. Incurable.
- nodules le long des vaisseaux
lymphatiques superficiels des membres
- localisation : cutanée et sous-cutanée >
respiratoire
- nodules sur les poils (affecte la gaine des
poils) : fracture des poils
- localisation aux crins (crinière, toupet et
queue)
- localisation : tête, cou
- lésions circulaires alopéciques, squames,
prurit
- lésions circulaires ou irrégulières,
dépilées, squameuses +/croûteuses (Trichophyton). M.
gypseum : suppuration
- prurit +/-
CLINIQUE
Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (1/4).
Milieu extérieur
Congénères
Matériel contaminé
Environnement,
mammifères, oiseaux
Environnement
+/- autres
mammifères (M.
canis : chat ; T.
mentagrophytes :
rongeurs)
Congénères et
matériel
contaminé (T.
equinum)
SOURCE DE
GERMES
Sols (M.
gypseum)
170
Inoculation cutanée
Cutanée
Cutanée
VOIE DE
CONTAMINATION
CUTANÉE ET
SOUS-CUTANÉE
SOUSCUTANÉE
BLASTOMYCOSE
PYTHIOSE = « CANCER
DES MARAIS »
PHӔOSPOROTRICHOSE
ET
MYCÉTOMES
SPOROTRICHOSE
MALADIE
ZYGOMYCOSE
SOUS-CUTANÉE
OU DIGESTIVE
CUTANÉE ET
RESPIRATOIRE
RESPIRATOIRE
OU CUTANÉE
Non contagieux
Distribution mondiale
Endémique USA + Canada
Très très rare en Europe
Non contagieux
Pays tropicaux et sub-tropicaux
Très rare
Non contagieux
Zones tropicales +++, sub-tropicales
Très rare
Non contagieux
Très rare
Non contagieux
Cosmopolite
Zones tropicales et sub-tropicales
Amérique +++
Rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Blastomyces
dermatitidis
Basidiobolus ranarum,
Conidiobolus > mucorales
Pythium insidiosum
Famille des Dématiacées
Sporothrix schenckii
AGENT PATHOGÈNE
Atteinte pulmonaire, abcès
* Basidiobolomycose : lésions cutanées
granulomateuses, prurit +++ (cf. pythiose)
* Conidiobolomycose : rhinite chronique
pyogranulomateuse
- forme digestive : diarrhée hémorragique,
coliques
- forme sous-cutanée : granulome
éosinophilique sous-cutané.
- évolution : ulcération, nécrose
- mycétomes : lésions sous-cutanées, fistule
+ pus à grain
- formes chroniques pseudo-tumorales +
atteinte osseuse
- phӕosporotrichose : nodules souscutanés, fermes, ulcérés
- membres antérieurs
- nodule sous-cutané sur trajets
lymphatiques
- évolution : ulcères, lymphangite, boiterie,
ganglions régionaux réactionnels.
CLINIQUE
Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (2/4).
Sols, bois.
Fécès animaux ?
Milieu extérieur
Environnement
humide, végétaux
Environnement
Sols, plantes
SOURCE DE
GERMES
171
Aérienne >> inoculation
cutanée
Inoculation cutanée
Aérienne
Ingestion
Ingestion eau, herbes
contaminées
Inoculation cutanée
Inoculation cutanée
Inoculation cutanée
VOIE DE
CONTAMINATION
RESPIRATOIRE
COCCIDIOIDOMYCOSE
ASPERGILLOSE
PNEUMOCYSTOSE
MALADIE
HISTOPLASMOSE
FORMES LOCALISÉES ET
SYSTÉMIQUES
RESPIRATOIRE ET
SYSTÉMIQUE
RESPIRATOIRE ET
SYSTÉMIQUE
Non contagieux
Chevaux arabes
Amériques (Sud Ouest USA +++)
Très rare
Non contagieux
Cosmopolite
Continent Américain +++
Très rare
Été +++, stabulation
Non contagieux
Adultes +++
Cosmopolite
Commun ?
Non contagieux
Poulains immunodéprimés
Cosmopolite
Rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum
Aspergillus fumigatus >
autres espèces
Pneumocystis carinii
var. equi
AGENT PATHOGÈNE
Pneumonie puis dissémination : formes
viscérales, avortements, ostéomyélites,
méningites
Forme pulmonaire
* ATTEINTE DES POCHES
GUTTURALES : longtemps
asymptomatique, épistaxis,
dysphagie, hémiplégie linguale,
cornage
* Formes oculaires : kératites
* Formes respiratoires : rhinite,
sinusite, pneumonie
* Formes disséminées
* Avortements : placentite
Pneumonie interstitielle
CLINIQUE
Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (3/4).
Sols, zones arides
Environnement
humide (sols riche en
azote : oiseaux,
chauve-souris)
Environnement
Milieu extérieur
Animaux
infectés ?
SOURCE DE
GERMES
Aérienne
Aérienne
Aérienne
Aérienne
172
VOIE DE
CONTAMINATION
CRYPTOCOCCOSE
CANDIDOSE
MALADIE
RESPIRATOIRE
ET NERVEUSE
DIGESTIVE
Non contagieux
Animaux débilités
Cosmopolite
Rare
Non contagieux
Cosmopolite
Zones tropicales +++, subtropicales
Très rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Candida albicans >
autres espèces
Cryptococcus neoformans
AGENT PATHOGÈNE
Poulains : atteinte gastrique,
coliques
Forme encéphalitique > forme rhinosinusale
(granulomes) > pneumonies
CLINIQUE
Annexe II. Maladies fongiques des chevaux (4/4).
Germe
commensal
Sols
Excrétats d’oiseaux
+++ (pigeons…)
SOURCE DE
GERMES
173
Aérienne >> digestive,per
cuatnée
VOIE DE
CONTAMINATION
« INFECTION À
MEGABACTERIA »
DACTYLARIOSE
CANDIDOSE
DIGESTIVE
=
MUGUET
ASPERGILLOSE
MALADIE
TEIGNES DES
GALLIFORMES
=
FAVUS DES
GALLIFORMES
RESPIRATOIRE
CUTANÉE
DIGESTIF
DIGESTIF
NERVEUX
Non contagieux
Jeunes +++
Poules, dindons
Très rare
Contagieux
Nombreuses espèces
Très rare
Plutôt estivale
Non contagieux
Surtout Galliformes
Cosmopolite
Zoonose
Contagieux
Cosmopolite
Non contagieux
Jeunes > adultes
Galliformes > Columbiformes >
Ansériformes
Cosmopolite
Fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Dactylaria gallopava
Macrorhabdus ornithogaster
Candida albicans >> C.
krusei, C. tropicalis
Microsporum gallinae
Aspergillus fumigatus >
autres espèces
AGENT PATHOGÈNE
- système nerveux central
- Gastrite lympho-plasmocytaire
- localisations : tube digestif dont
œsophage et jabot
- lésions : enduit crémeux blancjaunâtre
- clinique : atteinte de l’état général
- parfois sévère
- tâches blanchâtres épaissies puis
squames blanches, croûtes, prurit
+/-
- localisation : crête et caroncules
puis tête et cou
- poussin : aiguë
- adulte : subaiguë à chronique
- lésions : granulomes jaunâtres sur
poumons et sacs aériens
- respiratoire : poumons, sacs
aériens > digestive > cerveau, os
CLINIQUE
Annexe III. Maladies fongiques des volailles.
Cutanée
Respiratoire >
digestive
Litière (milieu
thermophile)
Aérienne
Flore endogène de l’animal
174
VOIE DE
CONTAMINATION
Flore endogène de l’animal
Congénères
Matériel
contaminé
Milieu extérieur
Matériel
contaminé
SOURCE DE
GERMES
RESPIRA
TOIRE
« INFECTION À
MEGABACTERIA »
CANDIDOSE
DIGESTIVE
=
MUGUET
MUCORMYCOSE
Jeunes
Perroquets, canaris, pigeons…
ASPERGILLOSE
CRYPTOCOCCOSE
Jeunes, âgés, oiseaux
récemment importés
Perroquet gris du Gabon,
Mainate ++
Contagieux
Canaris, perruches, inséparables
Non contagieux
Très rare
Non contagieux
Cosmopolite
Rare
Canaris, perruches ondulées
Très rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Macrorhabdus
ornithogaster
Rhizopus, Mucor, Absidia
Cryptococcus
neoformans > C.
bacillisporus
AGENT PATHOGÈNE
SOURCE DE
GERMES
- aiguë (jeune) à chronique
- régurgitations et selles
hémorragiques
- lésions : dilatation proventricule,
ulcérations
- atteinte digestive (proventricule)
- formes respiratoires (≠ aspergillose)
- formes digestives (proventricule)
- formes systémiques
- granulomes
- rhinite +/- extension
- infections systémiques, infections
sous-cutanées
- appareil respiratoire supérieur
Aérienne
Respiratoire >
inoculation
175
VOIE DE
CONTAMINATION
Flore endogène de l’animal
Milieu extérieur
Milieu extérieur
Cf. maladies fongiques des volailles
Cf. maladies fongiques des volailles
Cf. maladies fongiques des volailles
CLINIQUE
Annexe IV. Maladies fongiques des oiseaux de cage et de volière.
MALADIE
TEIGNE
DIGESTIF
CUTANÉE
PROTÉIFORME
PROTÉIFORME
DIGESTIF
ENCEPHALITOZOONOSE
TEIGNES
MALADIE
PNEUMOCYTOSE
CUTANÉE
RESPIRATOIRE
NERVEUSE
Zoonose
Lapins, souris, rats, cobayes
Europe, Australie, Japon
Cosmopolite ?
Rats, souris, lapins ?
Contagieux
Zoonose
Rongeurs sauf gerbille
Cosmopolite
Rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Encephalitozoon
cuniculi
Pneumocystis carinii
Trichophyton
mentagrophytes >
Microsporum canis,
Microsporum gypseum
AGENT
PATHOGÈNE
- cerveau : méningoencéphalite
chez rats et lapins, granulomes
- reins
- œil : uvéite si
immunodépression
- immunodépression,
pneumonie interstitielle
- tête, oreille, flancs, queue
- alopécie, érythème, squames
- kérions (M. gypseum)
CLINIQUE
Annexe V. Maladies fongiques des rongeurs et lagomorphes.
Animal
Cutanée
176
VOIE DE
CONTAMINATION
Animal (excrétion urinaire)
Congénères,
matériel
contaminé
SOURCE DE
GERMES
CUTANÉE
CUTANÉE
MALASSEZIOSE ?
TINEA VERSICOLOR
TEIGNE DES OVINS
TEIGNE DES
BOVINS
= DARTRES
MALADIE
PYTHIOSE
CUTANÉE
CUTANÉE
OTITE
EXTERNE
Bovins
Brésil
Non contagieux
Bovins, ovins
Zones tropicales +++, sub-tropicales
Très rare
Chèvre
Agneaux +++
Rare
Contagieux
Fréquent en hiver (confinement,
contacts++, humidité)
Veaux, animaux < 1 an
Cosmopolite
Fréquent
ÉPIDÉMIOLOGIE
Malassezia sp.
Pythium insidiosum
Malassezia furfur
Trichophyton verrucosum >>
T. mentagrophytes
Trichophyton
verrucosum
AGENT PATHOGÈNE
- ovins : granulomes éosinophiliques
rhinopharynx et peau
- surtout parties distales des membres
- œdème, ulcération, pus à grains, prurit,
douleur
- trayons : lésions superficielles circulaires
plates
- zones dépourvues de laine (tête, scrotum)
- plaques circulaires, alopéciques, non
prurigineuses, squames
- localisation : tête, encolure, base
de la queue
- lésions NON PRURIGINEUSES
alopéciques, circulaires,
recouvertes de squames grisblanchâtres +/- croûtes.
Cicatrisation par le centre de la
lésion.
CLINIQUE
Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (1/4).
Environnement
humide, végétaux
Congénères
Matériel contaminé
Milieu extérieur
Congénères
Matériel
contaminé
Milieu extérieur
SOURCE DE
GERMES
Animal
177
Inoculation cutanée
Cutanée
Cutanée
VOIE DE
CONTAMINATION
AVORTEMENTS
MAMMITES
MALADIE
GÉNITALE
MAMMAIRE
Non contagieux
GRANULOME NASAL
BOVIN
ASPERGILLOSE
MUCORMYCOSE
PNEUMONIE À
Mortierella wolfii
Non contagieux
Bovins, ovins, caprins
Sauf Mortierella wolfii : vaches
Cosmopolite
Rare
Vaches
Vaches
Cosmopolite
Rare
Non contagieux
Vaches
Cosmopolite
Rare
Aspergillus , « mucorales »,
Mortierella wolfii
Dématiacées
Curvularia, Bipolaris
Trichosporon beigelii
Levures (Candida sp.
>> Rhodotorula…)
>>>
moisissures
(Geotrichum,
Aspergillus,
« mucorales »)
Aspergillus fumigatus,
« mucorales » (Mucor,
Absidia, Rhizopus,
Rhizor, Mucor),
Mortierella wolfii
AGENT PATHOGÈNE
* Mortierella wolfii : pneumonie fatale 48 h
après avortement
* Aspergillose et mucormycose :
bronchopneumonie chronique
granulomateuse
- polypes cavités nasales + trachée,
ulcérations
- diminution de la production de lait,
agalactie, mort possible
- graves
- souvent sub-clinique, parfois
clinique
- avortements tardifs (entre 6 et 8
mois)
- placentite
- fœtus : lésions de « teigne »
- non délivrance
CLINIQUE
Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (2/4).
ÉPIDÉMIOLOGIE
MAMMITES
MAMMAIRE
RESPIRATOIRE
RESPIRATOIRE
Milieu extérieur
Milieu extérieur
Milieu extérieur
Animaux
Litière, milieu
extérieur
Animal
Milieu extérieur
SOURCE DE
GERMES
Aérienne
178
Inoculation (traumatisme)
Voie diathélique
(préparation intramammaires contaminées)
Voie diathélique
(préparation intramammaires
contaminées) ou
dissémination IIaire
Voie diathélique
Digestive ou aérienne
puis dissémination
sanguine
VOIE DE
CONTAMINATION
CRYPTOCOCCOSE
ASPERGILLOSE
GASTRITES
COCCIDIOÏDOMYCOSE
MALADIE
CANDIDOSE
RESPIRATOIRE
DIGESTIF
DIGESTIF
SYSTÉMIQUE
SYSTÉMIQUE
Non contagieux
Veaux, agneaux
Cosmopolite
Très rare
Non contagieux
Caprins
Cosmopolite
Très rare
Non contagieux
Veaux +
Cosmopolite
Rare
Non contagieux
Veaux
Cosmopolite
Non contagieux
Bovins
Amériques (Sud Ouest USA +++)
Très rare
ÉPIDÉMIOLOGIE
Aspergillus fumigatus +++
Cryptococcus neoformans
Aspergillus, « mucorales »
Candida albicans
Coccidioides immitis
AGENT PATHOGÈNE
- atteinte respiratoire
- atteinte cérébrale : tremblements,
convulsions
- guérison si retrait des animaux de la pâture
- atteinte pulmonaire et nerveuse
* Veaux : abomasite nécrohémorragique
* Adulte : atteinte feuillet
- diarrhée chronique, perte de poids
- ulcérations œsophage et estomac
- granulomes : pumons, ganglions
médiastinaux ou mésentériques
- 0 dissémination
CLINIQUE
Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (3/4).
Milieu extérieur
Milieu extérieur
surtout contaminé par
fientes pigeons
Milieu extérieur
Germe
commensal
Sols, zones arides
SOURCE DE
GERMES
179
Digestive, aérienne puis
dissémination
Aérienne
Digestif
Endogène
(antibiothérapie
prolongée)
Aérienne
VOIE DE
CONTAMINATION
SYSTÉMIQUE
PHӔOHYPHOMYCOSE
MALADIE
Non contagieux
Ovins
ÉPIDÉMIOLOGIE
Dématiacées, Cladosporium
AGENT PATHOGÈNE
- pneumonie pyogranulomateuse +
abomasite
CLINIQUE
Annexe VI. Maladies fongiques des ruminants (4/4).
Sols, plantes
SOURCE DE
GERMES
180
Digestive, aérienne puis
dissémination
VOIE DE
CONTAMINATION
CUTANÉE
AVORTEMENTS
FONGIQUES
CANDIDOSE
DIGESTIVE
TEIGNES
MALADIE
« MUCORMYCOSE »
DIGESTIVE
DIGESTIF
DIGESTIF
GÉNITALE
Non contagieux
Cosmopolite
Non contagieux
Porcelets non sevrés surtout
Cosmopolite
Rare
Non contagieux
Cosmopolite
Contagieux
Zoonose
Aspergillus fumigatus,
Mucor sp.
Mucor, Rhizopus, Absidia
Candida albicans
Trichophyton
mentagrophytes > T.
rubrum, T. tonsurans, T.
verrucosum
Microsporum nanum >
M. canis, M. gypseum
Rare
Cosmopolite
AGENT PATHOGÈNE
ÉPIDÉMIOLOGIE
- avortements
- lésions : placenta + fœtus (peau)
- gastro-entérite
- estomac : lésions circulaires en relief ou
saillantes, congestion périphérique +++
- infection oro-pharyngée, gastro-entérite
chronique
- plaques blanchâtres
Surtout sur : thorax, flancs, cou,
derrière les oreilles, sur les épaules
- lésions circulaires érythémateuses
+/- squameuses, croûteuses,
alopécie
- 0 prurit
CLINIQUE
Annexe VII. Maladies fongiques des porcs.
Cutanée
Milieu extérieur
Milieu extérieur
Orale
Voie aérienne
Orale
181
VOIE DE
CONTAMINATION
Tube digestif
Flore endogène
(déséquilibre favorisé par antibiothérapie)
Congénères,
matériel
contaminé
SOURCE DE
GERMES
CUTANÉE
CUTANÉE
BASIDIOBOLOSE
MALADIE DE LA
COQUILLE
« PESTE DES
ÉCREVISSES »
SAPROLÉGNIOSE
DES POISSONS
=
MALADIE DE LA
MOUSSE
MALADIE
BRANCHIOMYCOSE
=
POURRITURE DES
BRANCHIES
CUTANÉE
CUTANÉE
DIGESTIVE
Truite
Carpe et leurs oeufs
Très contagieux
Jeunes individus
Poissons d’eau douce
(Cyprinidés, Ésocidés)
Europe, Canada
Huîtres
Surtout estival
Contagieux
Cyprinidés, Salmonidés,
Ésocidés, Percidés (y compris
leurs œufs)
Eau douce > saumâtre
Cosmopolite
ÉPIDÉMIOLOGIE
Basidiobolus ranarum
Branchiomyces
sanguinis, B. demigrans
Inartae sedis
Ostracoblaba implexa
Aphanomyces astaci
(= Saprolégniales)
Saprolegnia ferax (eau
douce) > S. parasitica,
S. diclina (eau saumâtre)
AGENT PATHOGÈNE
- entérite
- faiblesse, adynamie, dyspnée
- branchies d’aspect marbré,
recouvertes d’un tissu de
granulation ulcéré
- atteinte de la coquille
- carapace ramollie
- troubles nerveux tétaniformes
- chute des appendices
- rarement atteinte d’organes
internes : péritonite, thrombose,
dyspnée, paralysie…
- feutrage mycélien sur branchies
- évolution : chute d’écailles,
ulcères cutanés. Cas graves,
atteinte sous-cutanée et musculaire
CLINIQUE
Ingestion de
mouches
contenant des
sporocystophores
Milieu extérieur
Milieu extérieur
SOURCE DE
GERMES
Annexe VIII. Maladies fongiques des poissons, crustacés et mollusques (1/2).
Digestive
182
Via les branchies
OU
Digestive puis
dissémination
hématogène
Dissémination
hématogène possible
Cutanée
VOIE DE
CONTAMINATION
Non contagieux
Poissons de mer et d’eau douce
Cosmopolite
ÉPIDÉMIOLOGIE
Poissons d’eau douce
ICHTYOPHONOSE
= TOURNIS
= STAGGERS
MALADIE
Pleistophora
Loma salmonae
Ichthyophonus hofferi
AGENT PATHOGÈNE
- kystes musculaires
- inflammation des branchies
* ALEVINS :
- retard de développement
- pigmentation noirâtre
* ADULTES :
- incoordination motrice
- entérite
- peau : granulomes et
pigmentation noirâtre
- exophtalmie
CLINIQUE
Congénères
Congénères
Copépodes
parasités
Peau, cavité
buccale,
branchies
SOURCE DE
GERMES
Annexe VIII. Maladies fongiques des poissons, crustacés et mollusques (2/2).
Salmonidés
SYSTÉMIQUE
SYSTÉMIQUE
MUSCLES
Digestive
Digestive
Digestive
183
VOIE DE
CONTAMINATION
Azolés
Imidazolés
Polyènes
Classe chimique
Injectable
Injectable
IV
IV
Miconazole
Kétoconazole
T
Éconazole
T
PO
T
T
T
PO
Poudre
Comprimés
Crème, gel
Crème, poudre,
émulsion, solution
Ovules
Gélule
Suspension buvable
Suspension buvable
Instillation auriculaire
Capsules vaginales
Comprimé vaginal
Crème, poudre
Solution, pommade
Injectable
IV
PO
Comprimés
Présentation
Voie
d’administration
PO
Bifonazole
Nystatine
Griséofulvine
Amphotéricine B
complexe
lipidique
Amphotéricine B
liposomale
Amphotéricine B
conventionnelle
Amphotéricine B
désoxycholate
Molécules
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I
Liste I (H)
Liste I (H)
Liste I (H)
Liste I
Prescription/délivrance
Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (1/3).
184
Triazolés
Azolés
Allylamines
Imidazolés
Azolés
Classe chimique
PO
Itraconazole
Terbinafine
Posaconazole
Voriconazole
Fluconazole
T
T
T
T
T
T
Omoconazole
Oxiconazole
Fenticonazole
Sertaconazole
Sulconazole
Tioconazole
IV
PO
PO
T
PO
IV
PO
T
Voie
d’administration
T
Isoconazole
Miconazole
Molécules
Gélules, suspension
buvable
Injectable
Comprimés, suspension
buvable
Injectable
Suspension buvable
Comprimés
Crème, solution, gel
Gélules, solution
buvable
Liste I
Capsules vaginales
Comprimé gingivomuco adhésif
Crème, poudre,
émulsion
Crème, poudre, solution
Crème, poudre, solution
Crème
Crème
Poudre
Crème
Liste I (H)
Liste I (H)
Liste II
Liste II
Liste I (H)
Liste I (H)
Liste I (O)
Liste I
Liste I
Liste I
(O) ou (H)
Solution buvable : prescription
initiale hospitalière
Liste I
Liste I
Liste I
Prescription/délivrance
Présentation
Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (2/3).
185
Ciclopirox
olamine
T
T
T
IV
Voie
d’administration
PO
IV
Lotion
Vernis à ongles
Crème, poudre,
solution, shampooing,
vernis à ongles
(O)
Liste I (H)
Liste I
Liste I (H)
Comprimés
Injectable
Injectable
Prescription/délivrance
Présentation
En grisé : les molécules et spécialités dont l’usage n’est pas autorisé en médecine vétérinaire en France
(H) : prescription hospitalière ou disponibilité restreinte aux hôpitaux
(O) : disponible dans les officines
Pyridone
Thiocarbamate
Morpholine
Échinocandines
Flucytosine
Pyrimidines
Caspofungine
Anidulafungine
Micafungine
Tolnaftate
Amorolfine
Molécules
Classe chimique
Annexe IX. Antifongiques disponibles en médecine humaine (evidal : http://use.evidal.net) (3/3).
186
Azolés
Triazolés
Imidazolés
Classe chimique
Itraconazole
Parconazole
Kétoconazole
Griséofulvine
Molécules
Solution buvable
Prémélanges
médicamenteux
Comprimés
Poudre orale
Comprimés
Présentation
Chats
Pintades (de chair,
reproductrices)
Chiens
Équins
Espèces
Chiens, chats,
(chinchillas)
Chiens, chats
10 mg/kg/j, 3-4 semaines
Prévention : 6 mg/kg/j dans
l’aliment, 4 semaines
Traitement : 12 mg/kg/j, 10 j
puis 6 mg/kg/j, 10 j
5 mg/kg/j pendant trois
périodes de 7 j consécutifs
avec un arrête de 7 j entre
chaque période
10 mg/kg/j, 7 j
Ou 35 mg/kg à 3 ou 5 j
d’intervalle
20 mg/kg/j, 3-4 semaines
10-20 mg/kg/j
Posologie
Antibiotiques antifongiques systémiques : préparations à usage oral
187
Viandes, abats : 0 j
Viandes, abats : 6
mois
Lait : ne pas
administrer aux
juments dont le lait est
destiné à la
consommation
humaine
Temps d’attente
Annexe X. Antibiotiques antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires, 2009) (1/2).
Azolés
Imidazolés
Nystatine
Polyènes
Émulsion externe
Énilconazole
Chiens, chats
Chevaux, bovins
Chiens ± chats
Chiens
Suspensions
auriculaires
Suspensions
auriculaires
Juments
Oblets
gynécologiques
Chiens, chats
Pommades
auriculaires
Chiens, chats
Chiens, chats
Suspension
auriculaire
Pommade externe
Espèces
Présentation
Miconazole
Clotrimazole
Molécules
Classe chimique
Préparations à usage local
Antibiotiques antibactériens
(marbofloxacine, gentamicine)
et anti-inflammatoires
(dexaméthasone,
bétaméthasone)
Antibiotiques antibactériens
(gentamicine, polymyxine B)
et anti-inflammatoires
(hydrocortisone, prednisolone)
Antibiotique antibactérien
(chlortétracycline)
Associé à
Antibiotiques antibactériens
(acide fusidique, framycétine)
et anti-inflammatoire
(prednisolone)
Antibiotiques antibactériens
(néomycine, thiostrepton),
anti-inflammatoire
(triamcinolone) ±
antiparasitaire externe
(perméthrine)
Antibiotique antibactérien
(néomycine) et antiinflammatoire (triamcinolone)
188
Lait, viande, abats : 0 j
Interdit chez les
animaux de
production
Temps d’attente
Annexe X. Antibiotiques antifongiques disponibles en médecine vétérinaire (Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires, 2009) (2/2).
Annexe XI. Associations antifongiques recommandées dans le traitement de mycoses
systémiques chez l’homme (American Infectious Diseases Society)
(Johnson et Perfect, 2010).
Mycoses systémiques
Cryptococcose
Cryptococcose méningée chez patient sidéen
Recommandations
Induction thérapeutique recommandée :
Amphotéricine B (conventionnelle
lipidique) + flucytosine
ou
Alternative à l’induction ou au maintien de
la thérapeutique :
Amphotéricine B + fluconazole ou
Fluconazole + flucytosine
Cryptococcose méningée chez transplanté
Induction thérapeutique :
Amphotéricine B (formes lipidiques) +
flucytosine
Cryptococcose méningée chez les patients Induction thérapeutique :
non transplantés et non atteints du VIH
Amphotéricine B + flucytosine
Candidose
Candidémie, affections ostéo-articulaires et Associations non recommandées
œsophagites
Candidose affectant le SNC
Amphotéricine B lipidique +/- flucytosine
Candidose endophtalmique
Amphotéricine B + flucytosine
Candidose affectant l’endocarde
Amphotéricine B conventionnelle
lipidique +/- flucytosine
ou
Aspergillose
Aspergillose pulmonaire invasive
En
première
intention,
association
d’antifongiques
non
recommandée.
Reconsidérer en cas d’échec de la
monothérapie
189
Annexe XII. Protocoles d’utilisation des antifongiques systémiques chez le chien, le chat
et le furet (Giguère, 2006).
Antifongique
Espèces
Posologies
0,25-0,5 mg/kg/48 h IV (en perfusion dans un grand
Chien*
volume)
Dose cumulative maximale : 8-12 mg/kg
Amphotéricine B
0,1-0,25 mg/kg/48 h IV (en perfusion dans un grand
désoxycholate
Chat*
volume)
Dose cumulative maximale : 4 mg/kg
0,4-0,8 mg/kg IV 1 fois par semaine. Dose cumulative :
Furet
7-25 mg/animal
Blastomycose : 1 mg/kg IV 3 fois par semaine. Dose
Amphotéricine B
cumulative : 12 mg/kg
Chien
liposomale
Cryptococcose : 1 mg/kg IV 3 fois par semaine. Dose
cumulative : 8-12 mg/kg
Chien
5-15 mg/chien/12-24 h PO
Kétoconazole
Chat
5-10 mg/chat/24h PO
Furet
10-30 mg/kg/12-24 h PO
Chien
5-10 mg/chien/24 h PO
Fluconazole
Chat
50 mg/chat/8 h PO
Itraconazole
5-10 mg/kg/12-24 h PO
Chien
50-75 mg/chien/8 h PO
Flucytosine
Chat
50 mg/chat/8 h PO
* voie SC possible avec une dose cumulative supérieure de 8 à 26 mg/kg.
Annexe XIII. Protocoles d’utilisation des antifongiques systémiques chez le cheval de
sport et de loisir (Giguère, 2006).
Antifongiques
Protocoles
0,3-0,9 mg/kg/24 h ou 48 h
Amphotéricine B (désoxycholate)
IV dans 1 L de glucose 5 %, perfusion lente
(données empiriques)
en 2-4 h
Kétoconazole
30 mg/kg/12 h (dans HCl) intragastrique
Posologie initiale 14 mg/kg/4 h PO
Fluconazole
Puis 5 mg/kg/4h PO
Itraconazole
5 mg/kg/12-24 h PO (suspension orale*)
Voriconazole
4 mg/kg/24 h PO
Iodure de sodium à 20 %
20-40 mg/kg/24 h IV stricte (sauf juments gravides)
* D’après Sellon et Long (2007), la suspension orale serait peu absorbée chez le cheval et il
vaudrait mieux employer des gélules.
190
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:
211
ADAMCZYK ÉLODIE
TITRE : LES ANTIFONGIQUES EN MÉDECINE VÉTÉRINAIRE
Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 4 juillet 2011
RESUME :
Le traitement des mycoses animales est un défi pour le vétérinaire. L’arsenal thérapeutique est
limité chez les espèces de compagnie et de loisir et quasiment inexistant chez les espèces de
rente. Comme pour l’antibiothérapie antibactérienne, la mise en place du traitement
antifongique doit être raisonnée, adaptée au patient et à la pathologie en tenant compte des
restrictions réglementaires, des impératifs économiques et des données scientifiques relatives
à l’utilisation de l’antifongique choisi chez l’espèce concernée.
Ce travail est un recueil bibliographique actualisé sur les molécules antifongiques :
caractéristiques pharmacocinétiques, activité antifongique, toxicité. Les données sur leur
utilisation dans le traitement des mycoses animales sont ensuite développées.
MOTS CLES :
- Antibiotiques antifongiques
- Mycoses animales
- Traitements
JURY :
Président :
Monsieur le Professeur PICOT
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Madame le Docteur GUERIN-FAUBLÉE
Monsieur le Professeur BOURDOISEAU
DATE DE SOUTENANCE : 4 juillet 2011
ADRESSE DE L’AUTEUR :
189 rue Jean Jaurès
59590 RAISMES
212