Lecture critique - COREVIH Bretagne

Lecture Critique d’article
Mont-Saint Michel
Inter Corevih Basse Normandie/Bretagne
Février 2012
Si l’art est difficile…
 La lecture critique l’est plus que la lecture, ou la
lecture devrait être systématiquement critique !
 Quel monde souhaitons nous?
 Un monde de défiance entouré de conflit d’intérêt,
où les pièges nombreux n’attendent que de se
refermer sur des professionnels de santé;
médecins, pharmaciens !
 Un monde parfait, où la publication viendrait
conforter ou apporter une nouveauté dans
l’exercice de notre art…
 Las…nous ne sommes pas dans un monde
manichéen, de fait, il faut faire la part des choses,
et donc approcher à pas feutrés dans le monde de
la Science
Contexte
 Vieillissement de la population (Pays développés),
85% des patients « contrôlés », place grandissante
des co-morbidités dont les accidents cardiovasculaires (570 références dans Pub med)
 Quelles sont les facteurs de risques propres à
l’infection par le VIH



Le virus
Les traitements : Analogues nucléosidiques (effet
direct?), Les antiprotéases (effet indirect?)
Les facteurs de risques habituels surreprésentés :
tabac, hyperlipidémie…sans oublier le genre…
 Enjeu de la première ligne de traitement : Truvada ou
Kivexa
Glass TR, et al. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006; 7:404–10.
Rhew DC, et al. Association between protease inhibitor use and increased cardiovascular risk in patients infected with human immunodeficiency virus: a
systematic review. Clin Infect Dis. 2003 ;37:959-72.
Savès M et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population.
Clin Infect Dis. 2003 ;37(2):292-8.
Ce qu’on a…
 Des études de facteurs de risque (au mieux
issues de cohortes, au pire d’étude
transversales…)
 Une population à risque
 Et puis du lourd :



D.A.D
SMART
Cohorte danoise
Sabin CA,et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the
D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371:1417–26.
Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy/INSIGHT and the D:A:D study groups. Use of nucleoside reverse
transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008; 22:F17–24.
Obel N, et al. Abacavir and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy: a population-based
nationwide cohort study. HIV Med 2010;11:130–6.
Ce qu’on a pas (ou moins…)
 La part attribuable de chaque facteur pris
individuellement
L’infection par le VIH
 La durée et la quantité de la virémie
 Le traitement antirétroviral
 Le type de traitement et la durée d’exposition
Le tout emballé avec les FDR MAJEURS déjà bien
identifié : l’hérédité, l’HTA, le tabac, le diabète, l’obésité
et puis le reste…

 La notion d’exposition parfois manque pour
déterminer un risque
L’article
 Cohorte de « vétérans » US (n~ 15 000 pts)
 Etude rétrospective
 Critère principal :
 La responsabilité de l’abacavir comme facteur
de risque d’un accident cardio-vasculaire dans
cette population
 L’idée : l’insuffisance rénale est peut être un
facteur confondant (associée à l’évènement:
accident cardio-vasculaire et à l’exposition:
prescription orientée vers l’abacavir en cas de
bilan rénal perturbé)
Résultats (1)
Résultats (2)
Les études observationnelles
 Pour le sujet elles le sont toutes sauf SMART
(mais ce n’est pas le critère principal)
 Sinon on a D:A:D
SMART (1)
SMART (2)
Incidence rates of myocardial infarction according to cumulative exposure to the 7
nucleoside reverse-transcriptase inhibitors in this study.
Worm S W et al. J Infect Dis. 2010;201:318-330
© 2010 by the Infectious Diseases Society of America
Petit souci…
 « Rather, a marginally significant interaction
was observed in the opposite direction when
comparing the risk among patients at low and
medium/high cardiovascular risk. »
 La phrase magique:
 « More studies are required to shed further
light on this issue »
L’article, les réserves !
L’article, les réserves…(1)
 Les études observationelles !

Veterans américains (population VIH
particulière et essentiellement masculine)
L’article, les réserves…(2)
 Cohorte Historique
 Soumis aux biais d’information

Facteur d’exposition


Recueil des données cliniques et biologiques
Variable d’intérêt = accident cardiovasculaire


Basée sur la CIM 9
Variable au cours du temps, des centres…et
de l’intérêt qu’on y porte !
L’article, les réserves…(3)
 Risque de « gommer » un effet s’il existe
 Les biais d’information participe à l’erreur
systématique indépendante de la taille de
l’échantillon
 Erreur systématique présente également
dans les études précédentes sur le sujet
(DAD)
Les points forts
 L’homogénéité du recueil
 L’hypothèse clairement définie
Pour en finir, quelle étude?
Parlons sexe !
Bonobo
Bonobos : les mâles ‘dominants’ ne sont pas les plus virils
Les études comparatives et randomisées !
Ah ! Enfin du solide !
 Finie la rigolade…
 On est dans l’expérimental, dans la
recherche (la vraie?),
 Fort niveau de preuve
 Alimente les méta-analyses de la Cochrane
Library Review (La médecine basée sur des
preuve)
Des questions se posent…
 Permettent la généralisation à partir de la population incluse
 Doivent faire considérer la force de l’effet et sa pertinence clinique
 Elles posent d’emblée une question d’éthique sur les groupes de
randomisation

Le groupe contrôle se justifie en fonction de l’état de l’art sur
la question jusqu’à la fin de l’intervention évaluée
1ere Question :
Les résultats sont-ils extrapolables?
 Les études randomisées posent le problème
de la généralisation des résultats = Elles
sélectionnent les patients inclus !


Plus il y a de critères d’inclusion plus les
patients sont sélectionnés
Important pour la généralisation de l’étude
Dans l’étude…
Les patients :
 couples stables,
 hétérosexuels,
 non immunodéprimés pour le conjoint séropositif,
 habitant en zone urbaine
 Et dans les pays en voie de développement
82% des transmissions concernent les couples africains qui ont
représenté 54% des inclusions.
Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux
sites au Malawi.
2ième question
Quels résultats ?
 3 informations :



La force de l’association
La pertinence clinique
La population concernée
Les résultats
 la « force » de l’effet (96% de réduction du
risque de transmission). Ceci indique que dans
des conditions plus défavorables, l’effet peut
persister tant la différence est importante entre
les deux groupes
 27 transmissions liées versus 1
 82% des transmissions concernent les couples
africains ( 54% des inclusions). Parmi ceux là, la
transmission a été la plus fréquente sur deux
sites au Malawi.
Les originalités des résultats…
 Les contaminations de l’homme vers la
femme sont moins fréquente que de la
femme vers l’homme. (67% des femmes ont
été la source de l’infection parmi les couples)



Il s’agit d’un effectif restreint (18/27=0.67)
La seule transmission dans le groupe
traitement précoce est le fait d’un homme
L’analyse multivariée ne trouve aucun effet du
sexe dans la transmission
3ième question:
L’éthique
 L’étude randomisée pose rapidement un
problème éthique en fonction des groupes de
randomisation et plus volontiers dans le
groupe témoin ou contrôle qui sert de
référence
 Il est important de considérer l’état de l’art à
la date de conception et de réalisation de
l’étude et ce jusqu’à la fin de l’intervention
évaluée.
Dans l’étude…
 Le suivi des patients à débuter en avril 2007
(premières inclusions) et s’est poursuivi
jusqu’en avril 2011.
 A la lecture du protocole, écrit en 2006, un
faisceau d’argument semble indiquer l’effet
du traitement antirétroviral sur la
transmission, mais les auteurs justifient
néanmoins l’étude sur 6 points
Justification de l’étude
 l’absence d’étude avec preuve directe
 la persistance, d’après certaines études, de virus




quantifiable dans les sécrétions sexuelles de patients
traités par HAART
le risque de « désinhibition » chez les patients traités
le développement de résistance aux traitements dans
ces stratégies de traitement précoce
le coût et la complexité de l’accès aux traitements,
notamment dans les pays du sud
l’effet réduit sur la transmission chez les patients
traités en dehors de la primo-infection.
ième
4
question
Les biais potentiels?
Biais potentiels (1)
 Il s’agit d’une étude ouverte,



l’influence peut venir du médecin (plus
persuasif auprès du patient traité)
ou du patient lui –même, (plus attentif au
« counselling » prodigué).
La question peut aussi se poser sur l’effet du
traitement sur la libido.
Biais potentiels (2)
Le diable est dans les détails



La souche virale responsable de la
transmission n’est peut être pas celle du
conjoint mais possiblement celle d’une autre
personne de la communauté, celle là même
ayant contaminée le cas index !
Ainsi les transmissions au sein du couple ne
seraient pas toutes liées au conjoint
séropositif…
La randomisation permet toutefois a priori la
répartition égale de cette probabilité entre les
deux groupes.
Quelques généralités d’après repas, au
coin du feu…


Il est fréquent de trouver des critères de
jugements « secondaires » de substitutions
Dans l’article, les auteurs présentent 2
critères d’intérêt discutable:


le nombre total de contamination (quel est
l’intérêt de prendre en compte la totalité des
transmissions alors que l’intérêt principal réside
dans la réduction de la transmission au sein d’un
même couple !)
et un critère composite qui semble avoir été
« construit » après la réalisation de l’étude et dont
l’intérêt clinique est peu évident.
De la ponte des poules en hiver (suite)
 Certains résultats manquent sur les critères
secondaires qui feront certainement l’objet de
publications ultérieures:


Nombre de patients nécessaire a été calculé sur le
critère de jugement principal et non sur les critères
secondaires
Pour l’étude HPTN, les critères secondaires
comprennent des critères cliniques (la survie), viroimmunologiques (réponse virologique, immunologique
et développement des résistances aux traitements,
concentrations virales dans les secrétions sexuelles),
la survenue d’évènement indésirables, des données
sur l’observance…