Bien vieillir avec le VIH - Vieillissement cérébral

Bien vieillir avec le VIH
Vieillissement cérébral
VIIIè Congrès de la SFLS
Strasbourg, 12 octobre 2007
Dr Jacques Gasnault
UF de suite et réadaptation
CHU Bicêtre
1
Risque cérébral associé à
l’infection par le VIH
• Vieillir avec le VIH
– Risque cérébral
• Vieillissement cognitif normal
– Troubles Neuro-Cognitifs liés au VIH
• Comorbidités
– Diabète
– Risque vasculaire
– Alzheimer
2
Age : maladie VIH plus sévère ?
 Diagnostic plus tardif
 Immuno-sénescence
 Réponse virologique
 Progression clinique
Tranche d’âge
< 30
Accès Tardif*
RR (IC 95%)
1
]30, 40]
1,8 (1,6-1,9)
]40, 50]
2,5 (2,3-2,9)
]50, 60]
2,9 (2,6-3,3)
>60
3,4 (2,9-4,0)
* CD4 < 200/µL ou SIDA inaugural
(Lanoy et al., XVth IAC, Bangkok 2004)
3
Age : maladie VIH plus sévère
CD4 mean increase
(cells/µL)
800
Baseline
< 50 years
> 50 years
600
≥ 5 log cp mL-1
400
< 5 log cp mL-1
200
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Time since initiation of HAART (months)
Figure 1. Mean CD4 cell count increase during HAART
according to age at treatment initiation and the baseline
HIV RNA level in 3015 HIV-infected patients.
(d’après Grabar et al. AIDS 2004)
4
Age : maladie VIH plus sévère
 Diagnostic plus tardif
 Restauration immune
sub-optimale
• Malgré une bonne
réponse virologique
 Risque de progression
clinique plus rapide
Risque cognitif ?
(Grabar et al. AIDS 2004)
5
La plainte mnésique
Le malade
« j’ai un trouble de la mémoire »
Le médecin
« a-t’il un trouble du rappel ? »
• Trouble fonctionnel ou trouble lésionnel ?
• A quel niveau se situe le trouble ?
6
Les processus mnésiques
attention
ENCODAGE
Saisie de
l’information
et du contexte
indiçage
STOCKAGE
RECUPERATION
Maintien de
l’information
Recherche et
évocation de
l’information
7
Plainte Mnésique
Veterans Aging Cohort 5-Site Study
(1803 patients dont 1047 HIV+)
(Justice et al. AIDS, 2004)
8
La plainte mnésique habituelle
La plainte cognitive (le
plus souvent mnésique)
est-elle synonyme de
déficit ?
– Evaluer les
performances cognitives
– Et les facteurs psychoaffectifs sous-jacents
Etude MACS
(von Gorp 1991)
• 256 VIH- vs 233 VIH+
asymptomatiques
• Pas d’association entre
plainte cognitive et
performances aux tests
• Corrélation entre la
plainte cognitive et les
symptômes dépressifs
(score CES-D)
9
Le continuum des troubles cognitifs
Vieillissement
Normal
Déficit
Cognitif
Léger
Syndrome
Démentiel
Plainte
mnésique
isolée
Déficit
objectivable
par des tests
Altération de
l’autonomie
pour les AVQ
10
Cohorte PAQUID 1988-2001
Incidence des Démences
11
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Critères modifiés du HIV Neurobehavioral Research Center - Neurology 2007
TNCVIH
Critères
Critères Fonctionnels
Neuropsychologiques
Déficit Cognitif
Asymptomatique
déficit ≥ 1DS dans
au moins 2 champs
cognitifs distincts
Normal
Trouble Neurocognitif Léger
déficit ≥ 1DS dans
au moins 2 champs
cognitifs distincts
Interférence légère
avec les AVQ les plus
exigeantes
Démence
Associée au VIH
déficit > 2DS dans
au moins 2 champs
cognitifs distincts
Interférence marquée
avec les AVQ : perte
d’autonomie
AVQ = activités de la vie quotidienne
12
Trouble Neuro-cognitif Léger : un
diagnostic qui reste méconnu
 Présentation clinique peu spécifique
 Structure psychique antérieure
 Retentissement « social » longtemps modéré
 Chevauchement symptomatique
 Evaluation Neuropsychologique
 Atteinte sous-cortico-frontale
 Batterie de tests  Dépistage
• Après 50 ans
(Rapport Yeni, 2006)
• En cas de mauvaise observance identifiée
13
Réserve Cognitive
 Processus dynamique de plasticité neuronale
qui permet d’optimiser les performances
cognitives (compensant en partie la perte
neuronale liée à l’âge)
• Recrutement d’autres régions cérébrales
• Utilisation de stratégies cognitives
alternatives
 Multifactoriel
 Réserve cognitive : Vieillissement normal
Infection VIH
14
Mémoire verbale (z-score)
1,5
HIV+
HIV-
1
0,5
0
-0,5
-1
Haute
Basse
Haute
Basse
Réserve cognitive
Performances cognitives dans 2 populations
masculines : 75 VIH+ asymptomatiques vs
50 VIH- d’âge moyen comparable (30 ans)
(Stern et al. 1996)
15
Déclin Cognitif plus Précoce ?
6
5
4
3
2
1
0
70
a
Digit
Symbol
Trail B
Log.
RAVLT
Rey Copy
Memory
VIH- Agés
Déclin similaire pour
• Fonctions mnésiques
• Fonctions exécutives
VIH- Jeunes
Rey
Recall
SIDA
36
a
(Hinkin et al. Can J Aging, 1990)
16
Âge : Facteur de risque cognitif
TNL
DAV
50%
Hawaii Aging with HIV
Cohort
TNL : p < 0.01
DAV : p = 0.04
25%
OR ajusté* = 3.3
(Valcour et al. Neurology, 2004)
0%
< 50 ans
(n = 198)
> 50 ans
* Education, origine ethnique, nadir CD4,
charge
virale,
dépression,
statut
thérapeutique et addiction active
17
VIH et syndrome démentiel à l’ère des
combinaisons ARV
Persistance chez
certains patients de
TNCVIH des troubles
cognitifs malgré
l’efficacité des ARV
Modification du
phénotype clinique des
TNCVIH
Risque évolutif vers
Alzheimer (DTAlz) ?
Synergie ?
18
Inflammation chronique persistante
sous cART
 Corrélation entre DAV et
présence d’ADN proviral
circulant
All Individuals
 Y compris si CVIH
indétectable
 Source probable :
monocytes/macrophages
activés
Undetectable VL
(Shiramizu 2005)
Normal
DAV
19
DAV : Modification du Phénotype
 Forme clinique plus corticale
• Modifications du phénotype clinique
(Brew 2004, Cysique 2004, Valcour 2006)
• Difficile à ≠ avec Alzheimer débutant
 Atteinte Hippocampique
• Perte neuronale précoce dans l’hippocampe
• (Lawrence et al. 2002)
• Hypermétabolisme en PET scan : Lobe temporal
médial > Noyaux Gris Centraux (Brew 2002)
20
Maladie d’Alzheimer
• Démence dégénérative
– Déficits cognitifs multiples
(mémoire ++)
– Atteinte néocorticale
– Etiologie inconnue
• Diagnostic
– Pas de marqueur fiable
• Certitude = Neuropathologie
– Plaques amyloïdes
– Dégénérescence neurofibrillaire
– Perte neuronale et synaptique
21
Convergences DAV - DTAlz
• Age élevé
• Syndrome métabolique (Diabète, Dyslipidémies, …)
• Comorbidité vasculaire
• APOE4 surtout après 50 ans (Valcour et al 2004)
• Présence de dépots amyloïdes après 40 ans
(Esiri et al. 1998, Green 2005)
• Diminution du taux du peptide Amyloïde β42 dans le
LCR
(Brew 2005, Clifford 2007)
• Inflammation cérébrale chronique
22
VIH : diabète et statut cognitif
Cohorte Hawaïenne
(n = 199)
OR ajusté* = 5.7
30%
Diabète (%)
En cas de Diabète, risque
de DAV (vs TCL, Normal) :
20%
10%
0%
Normal
TCL
DAV
Statut cognitif
•âge, éducation, origine ethnique,
CD4, durée d’infection à VIH, usage
d’inhibiteur de protéase et autres
FdR vasculaire (HTA, tabagisme et
cholestérol)
(Valcour et al. J AIDS, 2005)T
23
Risque vasculaire en fonction de l’âge
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Age group
Events
PYFU
2
5
25
30
38
34
22
20
2167 5904 9778 7282 4255 2978 1670 892
12
11
419 264
(The D.A.D. study group AIDS, 2004) 24
VIH, ARV
et accidents cérébro-vasculaires
• Risque plus élevé au cours de l’infection à
VIH ?
• Rôle de l’exposition aux ARV ?
– Toxicité directe ?
– plutôt Indirecte (syndrome métabolique, …)
• Risque vasculaire «spécifique» ?
– Synergie avec facteurs classiques de risque
vasculaire
– Etude SMART
25
Etude SMART
26
VIH et APOE4
• APOE4 = Allèle 4 de l’apolipoprotéine E
– Facteur de risque génétique connu pour DTAlz
– 15% de porteur dans la population générale
• Présence de DAV X2 si E4+ (n=11, 30%)
– vs E4- (n=33, 15%)
(Corder et al. Nature Med, 1998)
• Cohorte Hawaïenne
(Valcour et al. J Neuroimmunol, 2004)
– DVA : OR ajusté = 2.9 si AP0E4+ après 50a
– NS avant 50a
27
VIH et Plaques Amyloïdes
DTAlz
• Dépôts cérébraux de protéine
béta-amyloïde (PβA)
– Extracellulaires (plaques)
– Intraneuronaux
• Dans environ 50% des cas
• Corrélés à la perte neuronale
VIH
(Green et al. 2005)
28
VIH et Plaques Amyloïdes
• Neprilysine : endopeptidase neuronale qui dégrade PβA
• TAT inhibe neprilysine in vitro (80%)
(Rempel et al, 2005)
29
Diminution du taux du peptide neurotoxique Amyloïde
β42 dans le LCR de patients DAV comme dans DTAlz
Clifford IAS 2007
30
Activation du système microglial
• TNC associé au VIH :
activation microgliale
persistante (Tardieu 2005)
– Raréfaction dendritique
– Mort neuronale
• Activation microgliale
– au cours de DTAlz
(Minagar et al. 2002, Willliams et al. 2002)
– Park, SEP
• DTAlz = Voie finale
commune ?
Section of AD brain immunostained
with an antibody (HAM-56) that
labels microglia, macrophages, and
vascular endothelium.
(Cummings et al. 1998)
31
Conclusions
Une population qui vieillit
Prévalence en hausse des troubles cognitifs
Dépistage
Alzheimer : Risque évolutif ?
Nécessité d’études prospectives
Lutter contre les facteurs de risque
32