NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION

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La réaction inflammatoire
MCB-63801
NEUROPEPTIDES
vs
INFLAMMATION
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Marc Pouliot
CRRI, CHUL
[email protected]
[email protected]
Référence:
“INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates”
Gallin & Snyderman, third edition
•INFLAMMATION •DOULEUR
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Plan de cours
1. Inflammation
-Signes caractéristiques
2. Neuropeptides
-Généralités
-Fonctions centrales/périphériques
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3. Inflammation neurogénique
-Définition
-Mécanisme
-Boucle douleur-inflammation
-Nociceptine
1. L’inflammation
Système de défense non-spécifique de l’organisme
-Réparation des lésions
-Protection contre les agents pathogènes
•SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION:
-Rougeur
-Chaleur
-Enflure
-Douleur
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Menant à une perte de fonction
LÉSION DES TISSUS
LÉSION DES TISSUS
Libération des médiateurs chimiques
Libération des médiateurs chimiques
(histamine, complément, kinines,
(histamine, complément, kinines,
prostaglandines, etc.)
prostaglandines, etc.)
Vasodilatation
Vasodilatation
des artérioles
des artérioles
Augmentation de la
Augmentation de la
perméabilité capillaire
perméabilité capillaire
Hypérémie locale
Hypérémie locale
(augmentation du débit
(augmentation du débit
sanguin vers le siège
sanguin vers le siège
de la lésion)
de la lésion)
Fuite de liquides hors
Fuite de liquides hors
des capillaires
des capillaires
(formation d’exsudat)
(formation d’exsudat)
Chaleur
Chaleur
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Ralentissement du débit sanguin
Rougeur
Rougeur
Augmentation
Augmentation
de
del’oxygène
l’oxygèneetet
des
desnutriments
nutriments
Augmentation
Augmentationde
de
lalavitesse
vitessedu
du
métabolisme
métabolismedue
due
ààl’élévation
l’élévationde
delala
température
température
Attraction des granulocytes
Attraction des granulocytes
neutrophiles, des monocytes
neutrophiles, des monocytes
et des lymphocytes dans la
et des lymphocytes dans la
région (chimiotactisme)
région (chimiotactisme)
Fuite
Fuitede
deliquides
liquidesriches
riches
en
enprotéines
protéinesdans
dans
l’espace
l’espaceinterstitiel
interstitiel
Douleur
Douleur
Tuméfaction
Tuméfaction
Fuite
Fuitedes
desprotéines
protéinesde
de
coagulation
coagulation
Processus
Processusde
decloisonnement
cloisonnement
(formation
d’un
(formation d’uncaillot
caillotqui
quiisole
isole
lalarégion
régioninfectée)
infectée)
Libération de facteurs qui
Libération de facteurs qui
activent la libération des
activent la libération des
leucocytes
leucocytes
Leucocytose (augmentation
Leucocytose (augmentation
du nombre de leucocytes
du nombre de leucocytes
dans la circulation sanguine)
dans la circulation sanguine)
Migration vers le siège
Migration vers le siège
de la lésion
de la lésion
Margination
Margination
(accolement des leucocytes aux
(accolement des leucocytes aux
parois des capillaires)
parois des capillaires)
Diapédèse
Diapédèse
(passage des leucocytes entre les
(passage des leucocytes entre les
cellules des parois des capillaires)
cellules des parois des capillaires)
Phagocytose des agents
Phagocytose des agents
pathogènes et des cellules mortes
pathogènes et des cellules mortes
(par les granulocytes neutrophiles
(par les granulocytes neutrophiles
puis par les macrophagocytes)
puis par les macrophagocytes)
Formation possible de pus
Possibilité
Possibilitéde
deréduction
réduction
temporaire
temporairede
delalamobilité
mobilité
de
del’articulation
l’articulation
Une
Uneplaque
plaquede
defibrine
fibrine
temporaire
forme
une
temporaire forme unestructure
structure
en
envue
vuede
delalaréparation
réparation
GUÉRISON
GUÉRISON
Élimination des débris
Élimination des débris
de la région infectée
de la région infectée
Signes cardinaux de l’inflammation
Lésion d’un tissu
Libération de médiateurs chimiques
(histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…)
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Vasodilatation
Augmentation de la
perméabilité vasculaire
(fuite de liquides, exsudat)
Rougeur
Enflure
Chaleur
Douleur
Résolution
Attraction des
leucocytes
Phagocytose
et nettoyage
•INFLAMMATION •DOULEUR
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INFLAMMATION
DOULEUR
En périphérie,
les terminaisons
libres des nerfs
Activation
des nocicepteurs
afférents transmettent la douleur
suit le dommage/infection
vers le système nerveux central
Ganglion de
la racine dorsale
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Moelle épinière
Peau,
Vaisseaux sanguins
Organes internes
Lésion/
Infection
Quelques agents endogènes qui activent
ou sensibilisent les terminaisons nerveuses
Enzyme involved in
synthesis
Substance
Source
Potassium
Serotonin
Bradykinin
Histamine
Prostaglandins
Leukotrienes
Substance P
Damaged cells
Platelets
Tryptophan hydroxylase
QuickTime™Kallikrein
and a
Plasma kininogen
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Mast cells
AA-damaged cells
Cyclooxygenase
AA-damaged cells
5-lipoxygenase
Primary affferent
Effect on primary
afferent fibers
Activation
Activation
Activation
Activation
Sensitization
Sensitization
Sensitization
De: “ Principles of neural science”, 3rd ed.
2. Neuropeptides
Généralités
Petits messagers peptidiques sécrétés par le
système nerveux permettant aux tissus
(nerveux et autres) de communiquer entre eux.
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Régulent plusieurs aspects de la physiologie:
humeurs, température corporelle, tonus, etc...
Certains neuropeptides stimulent les sensations
de douleur (kinines)
Neuropeptides: Production-maturation
Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes
Transféré à l’appareil de Golgi
Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble
avec des enzymes de maturation (endopeptidases),
qui excisent les peptides bioactifs
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Les neuropeptides sont emmagasinés
dans les granules sécrétoires
Production-Maturation (suite)
Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif
(CGRP)
Neuropeptide mature: 10-40 aa
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Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés,
amines et purines
Sécrétion a habituellement des effets à long terme
Exemple d’épissage alternatif: le
calcitonin gene-related peptide (CGRP)
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Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur
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3. L’inflammation neurogénique
LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER
À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT
LA RÉPONSE IMMUNE
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Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité
vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant
la production de cytokines par les cellules immunes
Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation
des leucocytes sont communément regroupés dans le terme:
“INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE”
Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus
périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire
Substance P
Neurokinine A
CGRP
VIP
PACAP
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Somatostatine
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Galanine
Neurotensine
Bombesine
Tachykinines
Opioïdes
Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la
substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent
la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme
•INFLAMMATION •DOULEUR
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La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut
stimuler les cellules du système immunitaire
Mastocytes
-Histamine
-Accumulation de leucocytes
Fibroblastes
-Prolifération
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Monocytes
-TNF
-Chimiotaxie
Granulocytes
-Potentialisation
-Accumulation
-Génération de LTB4
NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION
Activation des cellules immunes par les neuropeptides
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NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION
Maladies inflammatoires
•Dermatite
•Psoriasis
•Inflammation chronique du colon
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•Arthrite
•Conditions empirent avec le stress, anxiété
•Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs
provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires
Récepteur de la nociceptine (NociR)
•Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé
aux protéines G
•NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins »
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•De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant
partie de la famille des récepteurs à opioïdes
Quatre types de récepteurs à opioïdes
Récepteur
OP1

OP3


OP4
NociR
OP2
Ligand
-Endomorphine
Dermorphine
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Encephaline
Dynorphine
Nociceptine
NociR (suite…)
Présent dans les tissus cérébraux
 Cortex
 Corps amygdaloïdes
 Thalamus/Hypothalamus
 Tronc cérébral
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Impliqué dans plusieurs fonctions
physiologiques et comportementales
 Douleur
 Homéostasie, émotions, mémoire
La nociceptine
Récemment identifié comme étant un
ligand endogène de NociR
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Neuropeptide exprimé dans les tissus
cérébraux
Granulocytes
•55-70% des leucocytes circulants;
•Première ligne de défense contre
l'infection;
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•Souvent le type cellulaire
retrouvé en plus grand nombre,
le granulocyte participe à:
-ingérer et tuer les bactéries;
-éliminer les débris;
-coordination de la réponse
immune.
Nociceptine vs Granulocytes
•La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés
chez les leucocytes circulants
•La nociceptine peut être présente dans les tissus
périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes
stimulés et on la retrouve aussi dans les
tissus inflammatoires
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•Incubation des granulocytes avec la nociceptine
provoque un certain nombre de réponses cellulaires
•Le système nociceptine/NociR peut constituer une
nouvelle voie de dialogue entre les systèmes
nerveux et inflammatoire
Neuropeptides et inflammation,
Exemples récents:
•Neuropeptide Y (stress):
Rôle d’activation des cellules présentatrices
d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant
à une immunosuppression en situation de stress
A fundamental bimodal role for neuropeptide
Y1 receptor in the immune system
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Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca
A.
Newton,
Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert
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Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med.
•Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle
de messager entre microglies et neurones):
Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les
lymphocytes et les eosinophiles
BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain
Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue,
Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017-1021
CONCLUSIONS
•La douleur peut participer à la réaction inflammatoire
•Les neuropeptides peuvent agir en périphérie
sur les cellules du système immunitaire
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•Une meilleure compréhension de la biologie des
neuropeptides favorisera de meilleures approches
thérapeutiques dans les traitements pour la douleur
chronique associée à l'inflammation.
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•INFLAMMATION •DOULEUR
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La réaction inflammatoire
MCB-63801
NEUROPEPTIDES
vs
INFLAMMATION
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Marc Pouliot
CRRI, CHUL
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