Biologiste et Praticien
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Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon • Dr Didier Brault Service de Biochimie - Tenon • Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Action cytotoxique : – conséquence d’une interaction directe : entre l’agent et l’ ADN cellulaire • Cas des alkylants qui forment des adduits en modifiant la structure de l’ADN – Conséquence d’une interaction indirecte : Perturbation du système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN • Cas des topo-isomérases, des tubulines, ou des enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides – Action mixte : interaction indirecte avec l’ADN • Anthracyclines Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS • Dérivés organiques de synthèse possédant le groupement CH2-CH2-CL • Puissant caractère électrophile : liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire • Bi-fonctionnalité pour la plupart des agents : formation de ponts inter et intra-brins • Inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN concernées Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS • Moutardes à l’Azote (CPM, IFM) – Métabolisation au niveau hépatique par différents enzymes (dont P450) en métabolites actifs • Organo-Platines – Hydrolyse de leurs groupements labiles (chlore ou carboxylate) di-aquo-platines – Adduits de platine sur l’ADN – Similitude CDDP – CBDCA : même DAP diaminé – Différence L-OHP : di-amino-cyclo-hexane Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Inhibiteurs des Topo-Isomérases • Topo-Isomérases – Coupures provisoires sur l’ADN d’où maintien de la structure de l’ADN – Inhibition des phénomènes de réparation – Cassure simple-brin (II) et double-brin (I) • Topo – I : CPT11, TPC • Topo – II : VP16, VM26 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Inhibiteurs des Topo-Isomérases • Anthracyclines et anthraquinones – Structure coplanaire : intercalation au sein de la double hélice déformation, blocage transcription et réplication – Formation d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN – Activation des sphingomyélinases : formation de céramides qui déclenchent les processus apoptotiques Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Bléomycine • Mélange de différents peptides de faible poids moléculaires • Agent intercalant et scindant • Cassure d’ADN simple, et double brin Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES • Analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique • Inhibition de systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse de nucléotides • Anti-pyrimidiques et anti-puriques : analogues de bases qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES • Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de – l’adénine : fludarabine – La guanine (6-TG) – L’hypoxanthine (6-MP) – L’uracile (5-FU) – désoxycytidine (ARA-C et GMT) Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Antagonistes foliniques • Méthotrexate – Inhibition compétitive de la DiHydrofolate Réductase. Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl – Déficit en folates : inhibition synthèse purines (?) et thymidine • Raltitrexed – Inhibition TS en entrant en compétition avec le cofacteur de l’enzyme (THF) • MTX et RTX sont poly-glutamatés par la folate polyglutamate synthétase : action cytotoxique prolongée Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Antagonistes Puriques • Les anti-puriques (6-MP, 6-TG, Fludarabine) inhibent la synthèse des AN en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques. • Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon frauduleuse Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Antagonistes pyrimidiques • L’activité cytotoxique du –FU met en jeu 3 de ces métabolites. • Le 5-FUTP et le 5-dUTP sont susceptibles d’être respectivement intégrés dans l’ARN et l’ADN. • L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique. • L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F-dUMP inhibe la TS par compétiton avec un substrat naturel, le dUMP, d’où déficit cellulaire en dTMP, constitunt nécessaire à la synthèse d’ADN. • L’ARAC et la GMT, triphosphatées, inhibent les ADN polymérases. Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques POISONS DU FUSEAU • Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : dimérique ou polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil microtubulaire. • Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline. • Les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée • Dans les deux cas, rupture de l’équilibre et effet antimitotique. Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS PHASE-DEPENDANTS ET CYCLE-DEPENDANTS • Certains médicaments agissent quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (saug G0). – Leur action est cycle-dépendante : dérivés alkylants • Certains possèdent un effet en G0 : – Leur action est cycle-indépendant : nitroso-urées et melphalan • D’autres agents exercent leur action sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s). – MTX (S et G1), Taxanes (M), inhibiteurs Topo-I Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Différentes stratégies chimiothérapeutiques • • • • Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie métastatique curative ou palliative Association radio-chimiothérapie Différentes stratégies chimiothérapeutiques Croissance Gompertzienne (18..25) 1012 1 kg 1g 109 30 TD 2 TD Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie néo-adjuvante • • • • Ou chimiothérapie première Avant traitement local ou loco-régional Traiter la maladie micro-métastatique Facteur pronostique de chimio-sensibilité Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie adjuvante • Au décours du traitement local ou loco-régional • Traiter la maladie imperceptible • Faible masse tumorale et faible de taux de cellules chimiorésistantes • Études difficiles à mener / action jugée sur la survie : – Séries importantes – Nécessité d’un délai d’observation très long Différentes stratégies chimiothérapeutiques Cinétique de décroissance tumorale Sequential Dose-Dense Therapy LES ASSOCIATIONS: Cell Number 1012 QUELLES MODALITES 109 106 103 100 0 6 9 Weeks 12 15 Combination Chemotherapy Alternating Therapy 1012 101 109 109 2 Cell Number Cell Number 3 106 106 103 103 100 100 0 3 6 9 Weeks 12 15 Treatment 0 3 6 9 Weeks 12 1 5 18 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie métastatique • • • • Curative ou palliative Maladie mesurables ou non mesurables Critère qualité de vie Problèmes non résolus : – Dose-intensité – Durée du traitement Différentes stratégies chimiothérapeutiques Intensifications des chimiothérapies • • • • • • • • Raccourcir les intervalles entre deux cycles Augmenter les posologies Les deux ! Facteurs de croissance Support hématopoïétique Services spécialisés Toxicités Pathologies ciblées Différentes stratégies chimiothérapeutiques Mobilisation Collection G-CSF Intensification (1-3) G-CSF CD34 Design of High-Dose Chemotherapy No. Cycles Cumulative dose = = DI Intensifications Différentes stratégies chimiothérapeutiques Pathologies • • • • • • • Cancer du sein adjuvant Cancer du sein inflammatoire Cancer du sein métastatique Cancer de l’ovaire Dysgerminomes Sarcomes des parties molles Tumeurs rares Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie loco-régionale • • • • Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Perfusion de membres Chimiothérapie intra-péritonéale Chimiothérapie intra-thécale Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Hormonothérapie • Deux grandes pathologies : – Cancer de la prostate – Cancer du sein : corrélé aux récepteurs hormonaux • Quelques autres : – Cancer de l’endomètre – Cancer de l’ovaire – Sarcome, mélanome Hormonothérapie Cancer du sein • Suppressive – Castration chirurgicale : ovariectomie – Radiothérapique – Chimique : analogues LH-RH • Additive – Anti-oestrogènes : Tamoxifène – Anti-aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane – Progestatifs Hormonothérapie Cancer du sein • En situation adjuvante : – Tamoxifène : 5 ans – Anti-aromatases • En situation métastatique – Selon statut ménopausique – Selon cibles métastatiques • Analogues chez la femme jeune Hormonothérapie Cancer de la prostate • Suppressive – Orchidectomie – Castration chimique : analogue LH-RH • Additive – Anti-androgènes stéroïdiens – Anti-androgènes non stéroïdiens Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Corticothérapie • Antitumorale – MDH – LNH – Myélome • De nécessité – Action antalgique – Action décompressive – Action ‘’psychologique’ • Adjuvante à la chimiothérapie (taxanes) Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Immunothérapie • Deux pathologies : – Cancer du rein – Mélanomes (adjuvant ou méta&statique) • Deux molécules : – Interféron – Interleukine 2 • Deux voies d’abord – Sous-cutanée – Intra-veineuse Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Anticorps Monoclonaux • Rituximab (Mabthéra®) – Anti CD20 – LNH de haut grade – Associé au CHOP • Toxicité cardiaque et modifications tensionnelles – Perfusion lente à vitesse croissante Anticorps monoclonaux • Trastuzumab (Herceptin®) – Anti HER2 – Cancer du sein – Associé ou non à la chimiothérapie • Taxane, platine, NVB, GMT – En situation métastatique (AMM) • Augmente : réponse / bénéfice clinique / SSR / SG – En situation adjuvante (essais en cours) – Durée ? ? ? Anticorps monoclonaux Herceptin® • Complications cardiaques – Anthracyclines – Taxol • Troubles respiratoires • Réactions allergiques • Nausées, vomissements (rares) • Douleurs ‘aux métastases’ • Insomnies • Œdème des petites articulations Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Pr J-P. LOTZ • Dr D. BRAULT Oncologie Médicale Tenon Biochimie Tenon Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Classification OMS de la Toxicité des cytotoxiques Hémato Hb Rénale PNN Toxicité pulmonaire Pl Toxicité cutanée Creat Toxicité cardiaque Protéinurie Fièvre Hématurie Infection Gastro-Intestinale ASAT-ALAT Ph. Alc Bilirubine muqueuse buccale Nausées Diarrhées NeuroToxicité centrale périphérique douleurs Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications hématologiques Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications Hématologiques Anémie Hb Neutropénie Leucocytes < 4 x 10E9/L PNN < 2 x 10E9/L Lymphopénie Thrombocytémie Plaquettes Hémorragie <7 (selon terrain) < 25 x 10E9/L < 1 x 10E9/L < 1 x x 10E9/L < 10 x 10E9/L Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Anémie • Fréquente – Plus fréquente qu’on ne le croît (CDDP) – Prolongée en l’absence de traitement – Aggravée par les traitements associés (RTH) • Traitement – Transfusions et supplémentation quand Hb < 7 – EPO – NESP • Surveillance virologique Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Anémies Signes : dysérythropoièse, macrocytose Anémie progressive, sauf si hémolyse (Cisplatine, Mito-C) Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Anémies - Inflammatoires - Carence martiale - Envahissement médullaire - Hypoplasie médullaire ( chimio) Pas de traitement sans bilan de l’anémie Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Leuconeutropénies Neutropénie = Nombre absolu de PN < 2 x 10E9/L Neutropénie sévère < 1 x 10E9/L • Le chiffre le + bas (nadir) survient 8-10j après la chimio. • La neutropénie dure 4-5 j et la récupération s’opère en 14-21 j •* Cordonnier C et al, Nouv Rev Hematol 1994; 64: 328-40 •** Biron P et al, J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511-8 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Lymphopénie Particulièrement observée avec les alkylants • Réparation lente (10-12 mois) • Risque d’infections opportunistes si CD4 < 0.2 x 109/L Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Risque infectieux // intensité & durée neutropénie germes endogènes = entérobactéries, strepto cathé vasculaire = staph retardé Pseudomonas, Aspergillus Candidoses Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Quelques généralités • Neutropénie fébrile (NF) : • une seule détermination > 38.3°C ( en pratique 38.5 ) • deux déterminations ou plus > 38°C sur un période de 12 heures Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Toujours considérer la fièvre comme d ’origine infectieuse en situation de neutropénie • Se méfier de l ’hypothermie (T°C < 36) Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Infections cliniquement documentées (30%) • Infections micro-biologiquement documentées (29%) • Fièvres d ’origine indéterminée ou inexpliquée (41%) Evolution épidémiologique: Aspects bactériologiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Nette augmentation des infections à cocci Gram+: 70% • Stabilité en valeur absolue des infections à Gram-: 30% • Principales espèces bactériennes identifiées par ordre décroissant: Staphylocoques à coagulase négative, Escherichia coli, staphylococcus aureus, les streptocoques oraux et pseudomonas aeruginosa Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Epidémiologie : infections micro-biologiquement documentées • Documentation systémique dans 88% des cas • 65-88% de bactériémies • 10-20% de fongémies • 5-10% de virémies • Coullioud D et al, Bull Cancer 1990; 77: 893-900 • Awidi et al, Eur J Cancer 1991; 27: 423-6 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Fréquence des portes d’entrées veineuses (33.3%) et digestives (12.7%) • Absence de porte d ’entrée identifiée dans 32.2% • Escande et al, Support Care Cancer1998; 6:273-80 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Systèmes d ’accès veineux permanents prolongés et de + en + fréquents • Altération des muqueuses digestives (toxicités de la chimiothérapie et réactivations herpétiques) • Sélection des cocci Gram+ par l ’antibiothérapie à large spectre Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Staphylocoque à coagulase - (1er rang): 20 à 50% des isolats, porte d ’entrée (mucite, VVC), résistant à la méthicilline dans 50 à 70% des cas • Staphylocoque doré (3ème rang): porte d ’entrée (VVC, peau et poumon), résistant à la méthicilline dans 30% des cas mais forte mortalité • Streptocoques oraux (4ème rang): porte d ’entrée (mucite +++), mortalité attribuée varie de 6 à 30% Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Entérobactéries: 21% des isolats (E.coli puis klebsielle,enterobacter, Citrobacter) • Pseudomonas aeruginosa: fréquence à 5% mais forte mortalité (20 à 50%) Facteurs de risques infectieux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • La profondeur et la durée de la neutropénie restent les éléments fondamentaux dans la survenue d ’une infection, de son incidence et de sa gravité – type de chimiothérapie et la dose utilisée – type de la néoplasie traitée, son ancienneté et son caractère évolutif Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie – Liés au terrain • l ’âge • performance status • diabète • cirrhose • corticothérapie Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • FDR iatrogènes – mucite – systèmes d ’accès veineux permanent Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prédire le risque de l ’apparition d ’une neutropénie fébrile au moment de la prescription de la chimiothérapie • Corrélation très significative avec l ’intensité de dose de chimiothérapie (CTE) reçue et le taux de lymphocytes < 700 à J5 de la CTE • Blay JY, Le Cesne A et al, Presse Med 2000;29:2004-8 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Apprécier le risque de complication en termes de morbidité et de mortalité au moment de la déclaration de l’épisode fébrile • Etude de Talcott JA et al, Arch Intern Med 1988; 148:2561-8 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie FDR infectieux: nouvelles approches • Identification de 3 FDR indépendants • patients déjà hospitalisés • patients porteurs de co-morbidités sévères • patients ayant une néoplasie non contrôlée Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Facteurs pronostiques • Liés au terrain (et corrélés à une augmentation de la mortalité globale) • âge > 40 ans et < 20 ans • hospitalisation prolongée avant l ’épisode fébrile • Pathologie sous jacente (leucémie aiguës, tumeurs solides en évolution • Mauvais indice de performance • Présence d ’une voie veineuse profonde • Etat hématologique: taux de PNN < 100 (initialement), leur diminution à J4 et leur non restauration à J5 • Insuffisance rénale • HIV Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Trois facteurs corrélés à une augmentation de la mortalité infectieuse • hémopathie • insuffisance rénale • âge Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Facteurs pronostiques • Liés aux caractéristiques de l ’infection • présence d ’un choc septique ou d ’un foyer infectieux (surtout pulmonaire) • risque relatif de décès en fonction du germe* • *Andremont A et al, Clin Microbiol Infect 1996; 1:160-7 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Gestion de la neutropénie non fébrile • Pas d ’hospitalisation • Pas d ’antibiothérapie prophylactique • Attention aux corticoïdes: la CAT est celle d ’une neutropénie fébrile Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Risque vital • Urgence médicale infectieuse • Antibiothérapie sans délai Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Gestion hospitalière Ou Gestion ambulatoire ? Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Arguments pour une gestion hospitalière • C ’est un standard • Permet d ’administrer l ’antibiothérapie classique recommandée (β lactamine + aminoglycoside) • Sécurité assurée en cas de complications relevant de la réanimation Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile • Améliorer la qualité de vie des patients • Diminuer le risque d ’infections nosocomiales inhérent aux hospitalisations itératives • Diminuer le coût de la prise en charge Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: quels patients ? • Pour un sous groupe de patients « à faible risque » identifiés par : • FDR infectieux • Facteurs pronostiques • Examen médical +++ Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: sur quelles bases ? • Nécessité d ’études prospectives randomisées • Collaboration étroite entre l ’hôpital et les acteurs du système de santé libérale Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • L ’information du patient relative au risque neutropénique est capitale : celle-ci doit être claire, détaillée et adaptée au patient • • • • Rôle de l ’oncologue médical Rôle de l ’IDE des services d ’oncologie médicale Rôle du médecin traitant Rôle l ’IDE libérale Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Il faudra encore mieux communiquer +++ • Courrier médical: doit préciser les toxicités théoriques de la chimiothérapie reçue, les ATCD bactériologiques du patient et toute notion de sites colonisés • téléphone • e-mail Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Transfert de certaines compétences hospitalières en direction de « la ville » • • • • organisation de formations adaptées accessibilité à des formations continues désignation de correspondants privilégiés site d ’information internet Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Conclusion (1) : des progrès importants • Meilleure définition des différentes situations infectieuses au cours des neutropénies • Prise de conscience médicale des modifications importantes de l ’épidémiologie bactérienne • Individualisation du concept de durée de neutropénie • Meilleure définition des FDR de survenue d ’infections liées à certaines bactéries et des facteurs pronostiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Conclusion (2) • Renforcer l ’information auprès du patient • Collaboration active entre les différents intervenants Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Conclusion (3) • Le but à terme est de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d ’une prise en charge beaucoup plus ambulatoire mais tout aussi sûre • L ’objectif d ’une meilleure qualité de vie du patient ne peut être atteint sans que celui-ci ait le sentiment d ’une très grande sécurité Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Thrombopénies Décalée de quelques jours / neutropénie retardée prolongée - Carboplatine - nitroso-urée - Busulfan Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Thrombocytopénie • Risque hémorragique : – Taux de plaquettes – Syndrome infectieux – Dans certains types histologiques (choriocarcinomes) – Dans certaines localisations tumorales (cerveau) • Traitement – Transfusion : consensus quand Pl < 10 x 10E9/L (sauf infection ou risque lié au patient) – Thrombopoïétine ? Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Troubles de la coagulation • ASP : inhibition de la synthèse des FC vitamine-K dépendants (ATIII, II, VII, IX, X) • MTC : syndrome hémolytique et urémique • Prévention : – Connaissance et dépistage Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications rénales et métaboliques Néphropathie uratique Syndrome de lyse tumorale Néphropathies cytotoxiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathie uratique • Lyse cellulaire augmentation de la quantité d’acide urique libéré par les cellules tumorales • Précipitation urinaire à pH bas (<6) • Risque d’insuffisance rénale aiguë anurique • Prévention : – Alcalinisation, hydratation – Uricozyme, zyloric Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Syndrome de lyse tumorale • Explosion cellulaire – K+, uricémie, LDH, CPK – Phosphorémie , Ca ++ – IRA • Spontanée (tumeurs à TD rapide) ou provoquée par une corticothérapie ou une chimiothérapie • Gravité +++ • Prévention : en avoir peur, induction en deux temps, hydratation et alcalinisation, traitement hypo-uricémiant, surveillance biologique policière Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : CDDP • Tubulopathie systématique ++ • Prévention en aigu : – fractionnement des doses (1h) – perfusion lente (3h), – sérum salé – éviter diurétiques et mannitol – levée d’obstacle (sonde double JJ, néphrostomie) • Néphropathie cumulative au delà de 800 mg/m², pouvant aboutir à une insuffisance chronique et à la dialyse Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : CBDCA • • • • Beaucoup plus rare Favorisée par obstacle Se voit aux fortes doses Évitée par l’utilisation de la formule de Calvert Dose = AUC x (DFG + 25) Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : IFM • Tubulopathie voisine de celle observée avec le CDDP • Favorisée par les fortes doses et le fractionnement des doses (auto-induction) • Syndrome de Fanconi – Insuffisance rénale, hypophosphorémie, hypomagnésémie • A part : les cystites hémorragiques (CPM / IFM) • Alcalinisation / mesna préventif Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : MTX • Tubulopathie • Or élimination rénale quasi exclusive => toxicité extra-rénale. • Alcalinisation / acide folinique / méthotréxatémie Rem : MTX non épurable par tech de dialyses classiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : Nitroso-urée STZ : néphrite tubulo-intersticielle avec atrophie tubulaire Lomustine : fibrose rénale Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Mitomycine -C • Toxicité vasculaire > rénale • Microangiopathie Thrombotique (MAT) • • • • Thrombop énie HTA Anémie hémolytique AVC transitoire Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Hypercalcémies Complications endocriniennes Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Hypercalcémies • 60% des hypercalcémies sont d’origine maligne • Diagnostic clinique ++ : troubles digestifs, psychiatriques, déshydratation, troubles du rythme, HTA, IRA • Gravité +++ • Traitement : – Hydratation – Bisphosphonates IV et oraux – Chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications endocriniennes • Busulfan : syndrome addissonien • STZ : hyperglycémies • L-ASP : chute insulinémie, DID Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Divers • Hyponatrémie – Erreurs de réanimation – SIADH : VCR, CPM, CDDP – Tumeurs : CBPC • Hypomagnésémie – Tubulopathie induite par CDDP favorise fuite K+ hyper excitabilité musculaire Mg en IV • Hypophosphorémie (surtout avec IFM) – si < 0.32 mmol/l manif cliniques troubles neurologiques – Anomalies CV – Phosphates HCO3- -> acidose métabolique =>apport IV Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications digestives Nausées et vomissements Diarrhées et constipation Complications hépato-biliaires et pancréatiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Nausées et vomissements • • • • Redoutées Sels de platine Vomissements intercurrents et prémonitoires Prévention – 5-HT3 – Corticoïdes – Neuroleptiques – Anxiolytiques Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Diarrhées et Constipation • Diarrhées – 5-FU – CPT11 • Diarrhée immédiate prévenue par Atropine dans le cadre d’un syndrome cholinergique • Diarrhée retardée en période d’aplasie • Constipation et iléus – VCR, NVB, VLB • A part : l’entérocolite nécrosante Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Dénutrition Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • 5 Fu et Di-Hydro-Pyrimidine déshydrogénase – Dosage sur les lymphocytes – Carences partielle ou totale – Toxicités hématologiques et muqueuses Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications hépato-biliaires et pancréatiques • MTX : – Cytolyse aiguë – Stéatose et fibrose • ARA-C : cytolyse • L-ASP : pancréatite • STZ : pancréatite • tous les alkylants : maladie Veino-occlusive du foie (MVO) Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Adaptation des doses des agents anti-cancéreux à la fonction Rénale et Hépatique du patient Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie ICAR [email protected] Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie Anti-oestrogènes Oestrogènes Anti-aromatases Progestatifs Androgènes Corticoïdes Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie CANCER DU SEIN effets secondaires des traitements adjuvants • Jean Paul Guastalla • Centre Léon Bérard, Lyon Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie Le tamoxifène TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux Effet oestrogénique du tamoxifène • Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité • Protection cardiovasculaire ? (Reis, JNCI 2001) • Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène • Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaire AVC TAMOXIFENE Système cardiovasculaire • Oestrogènes – ne réduisent pas le risque d’infarctus ni d ’AVC – augmentent le risque d’infarctus en début de traitement • Protection par Tamoxifène – Oui – Non Rutqvist McDonald Fisher JNCI 1993 BMJ 1995 JNCI 1998 (NSABP P1) TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Scottish Cancer Trials Breast Group 1312 pts Tamoxifène 20 mg/j 5 ans Groupe Contrôle • plus d ’ infarctus myocardiques • RR = 1.92 ( 0.99 - 3.73) • moins d ’évènements thromboemboliques • RR = 0.40 (0.18 - 0.90) McDonald, BMJ 1995 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Stockholm Breast Cancer Study Group 2365 patientes en post-ménopause suivi 6 ans Tamoxifène 40 mg/j 2 - 5 ans Réduction significative d ’accidents cardiaques – RR = 0.68 (0.48-0.97) P = .03 – 5 ans vs 2 ans RR = 0.37 (0.15-0.92) – maladie thromboembolique P = .03 NS Rutqvist, JNCI 1993 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire NSABP P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ; > 50 = 7998 Suivi 69 mois Placebo Tam RR Insuf. coronarienne 62 71 1,15 A.V. Cérébraux < 50 ans > 50 ans 24 4 20 38 3 35 1,59 0,76 1,75 Fisher, JNCI 1996 TAMOXIFENE Thrombophlébites NSABP P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ; > 50 = 7998 Phlébites < 50 ans > 50 ans Embolies < 50 ans > 50 ans Placebo Tam RR 22 8 14 6 1 5 35 11 24 18 2 16 1,60 1,39 1,71 3,01 2,03 3,19 Fisher, JNCI 1996 Tamoxifène 5 ans Cancer de l ’endomètre Méta-analyse Suivi Contrôle TAM 0-4 ans 5-9 ans 10-14 ans 15+ 14 11 2 1 44 42 15 4 Total 27 / 51 600 / 29.000 / 16.000 / 5700 / 817 / 30.500 / 18.000 / 6700 / 926 105 / 56 300 TAMOXIFENE Pronostic des cancers de l’endomètre Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène Tamoxifène RR 2-5 ans 2 > 5 ans 7 p < .001 Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronostic Stades III & IV Sarcome ER Survie spécifique 3 ans Contrôle 5% 3% 26 % 94 % Tam 17 % 15 % 61 % 76 % p .006 .02 .001 .02 Bergman, Lancet 2000 TAMOXIFENE Cancer de l’endomètre NSABP P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998 Globalement risque x 2,53 : 0,91 / 1000 / an vs 2,30 < 50 ans > 50 ans placebo (6707) Tam (6681) RR 8 7 1,21 4,01 9 27 Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo) Fisher, JNCI 1996 TAMOXIFENE et endomètre Femme non ménopausée Pas d ’épaississement de la muqueuse ni d ’altération cyto histologique [Cheng Gyn Oncol 1997] Sauf si aménorrhée due au tamoxifène [Chang BCRT 1998] Tam : effet anti-oestrogénique sur la muqueuse utérine si milieu riche en oestradiol suppression ovarienne + Tam ? TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998 B. de chaleur Métrorragies S. dépressif Placebo Tam 69 % 35% 35% 80% 55% 35% Fisher, JNCI 1996 Tamoxifène : symptômes en pré-ménopause 80 70 60 50 40 tamoxifène placebo 30 20 10 0 bouffées de chaleur pertes vaginales irrégularités menstruelles Kystes ovariens sous Tamoxifène • 142 patientes sous Tam, écho-vaginale, oestradiol, FSH • Kystes : 24 patientes – Pré-ménopause (60 pts) 40% – Post-ménopause (82 pts) 0 • A. multi-variée : corrélation avec – taux d’œstradiol p < .001 – âge jeune,absence de chimiothérapie • Persistance de règles sous Tam = 81% de kystes • Recommande traitement conservateur des kystes fonctionnels Effet direct sur l’ovaire du tamoxifène Mouritz, BJC1999 Tamoxifène pendant la grossesse • • • • Grossesse sous Tam (arrêté à la semaine 20) Amniocentèse : caryotype 46 XX Utérus et ovaires échographiquement normaux Fille avec organes sexuels ambigus o gros clitoris o ouverture urétrale intra-vaginale o fusion des lèvres Rappel : distilbène Tamoxifène et sexualité • Études difficiles : impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études • Les études ne distinguent pas ‘ménopause ou non’ • Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie (effet anti-oestrogénique sur la muqueuse) [Ganz BCRT 1996] • Réversibilité à l ’arrêt du Tamoxifène (sauf si ménopause) [Mouritz, IJGC 1999] Tamoxifène et qualité de vie NSABP - P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998 • pas de différence de qualité de vie (questionnaires) entre tamoxifène et placebo Day, JCO 1999] TAMOXIFENE Autres effets secondaires : NSABP P1 13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998 Placebo Cataractes opérées Fractures os < 50 ans > 50 ans 507 73 137 23 114 Tam RR 574 114 111 20 91 1,14 1,57 0,81 0,88 0,79 Fisher, JNCI 1996 Tamoxifène Autres effets secondaires Prise de poids : pas de différence avec placebo Rétinopathie réversible Douleurs articulaires Céphalées Migraines de type cataménial si ATCD (rôle probable du taux d ’oestradiol circulant) Tamoxifène Autres effets secondaires : stéatose hépatique 66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans scanner : stéatose hépatique = 36% SGOT, SGPT, GGT = 50% Début focalisé puis diffusion totalité du foie Régression : 1 - 14 mois après arrêt du tam Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUE Prévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique) Ogawa, Lancet 1998 Les anti aromatases en post-ménopause Etude ATAC Tolérance Anastrozole mieux toléré bouffées de chaleur % 40 / 34 prise de poids pertes vaginales métrorragies cancer endomètre thrombo-embolies accidents vasculaires cérébraux Tamoxifène mieux toléré 9 / 11 3 / 11 4/ 8 0,1 / 0,5 2/ 3 1/ 2 fractures troubles musculo-squelettiques 1/ 2 21 / 28 Baum, San Antonio 2001 Suppression de la fonction ovarienne Castration définitive Pas de données de toxicité exploitables dans les études randomisées anciennes Agonistes de LH-RH ZEBRA: taux d ’aménorrhée 100 Percentage of patients with amenorrhoea 90 80 70 60 50 40 30 20 goséréline 3.6 mg : 797 pts 10 CMF : 817 pts 0 0 1 2 3 4 Time after entry (years) 5 6 7 Jonat W. Proc ASCO 2000 ZEBRA sous protocole densité osseuse rachis 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 col fémur 4 2 % état basal % état basal 96 pts (goséréline n=53; CMF, n=43) 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 1 year goséréline 2 years 3 years 1 year 2 years 3 years CMF Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000; ZEBRA : Qualité de vie 14 Least square mean 12 NS Traitement goséréline 3.6mg CMF NS 10 NS p<0.00001 8 6 p<0.00001 4 2 0 -2 3 mois 6 mois 1 an 2 an 3 an Visit Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000; Agonistes de LH-RH + Tamoxifène Estradiolémie sous Goséréline / Tam (pg/ml) Moyenne basale 6 Sem 1 an Goséréline Tamoxifène Gos. + Tam 123 123 116 23 425 23 21 338 19 Klijn, JNCI 2000 Symptômes sous Buséréline / Tam Bouffées chaleur Aménorrhée Vomissements Kystes ovariens Ménorragies Troubles visuels Tam (54) 40% 23% 12% 3 pts 1 pt 1 pt B. (54) 88% 98% 0 0 0 0 B.- Tam (53) p 87% .001 100% .001 2% 0 0 0 Klijn, JNCI 2000 Conclusion sur l’hormonothérapie Tamoxifène Augmentation de risque Pas d ’augmentation de risque Bouffées de chaleur Métrorragies Cancer endomètre Thrombophlébites Acc. Vasc. Céréb. Dépression Prise de poids Nausées-vomissements Diarrhée Dysfonctions sexuelles Pas de protection cardiovasculaire Conclusion sur l’hormonothérapie Tamoxifène pré-ménopause – moins de : thromboses, AVC, cancer endomètre, bouffées de chaleur – plus de : kystes ovariens, irrégularité menstruelle, retentissement sexuel • Anastrozole : mieux toléré que Tam sauf os et muscles • Agonistes de LHRH : castration transitoire, réversible • Agonistes + Tam : corrections de certains effets du Tam • mais données encore parcellaires • Agonistes + anti-aromatases ? Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers • Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques • Différentes stratégies chimiothérapeutiques • Hormonothérapie • Corticothérapie • Immunothérapie • Anti-corps monoclonaux • Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie • Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Interféron • • • • • • • – Ces effets sont doses – et rythme-dépendants Syndrome pseudo-grippal Troubles psychiatriques Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Insuffisance rénale Insuffisance médullaire (30% de grade II) Troubles hépatiques : cytolyse, ictère, ascite Troubles glycémiques Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Interleukine 2 • • • • • • Troubles hématologiques : anémie et thrombocytopénie Cytolyse Insuffisance rénale aiguë Dysthyroïdie Fièvre, frissons Syndrome rétentionnel transitoire mais parfois impressionnant – Ces effets sont dose et voies - dépendants CONCLUSION [email protected]
