02/11/2015 BARTHELEMY Laura L3 CR: MAROZAVA
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IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes 02/11/2015 BARTHELEMY Laura L3 CR: MAROZAVA Eugénie Immunopathologie et Immunointervention Pr. Olive 12 Pages Réponse allogénique et transplantation d'organes Plan : A. Greffe d'organes : généralités I. Définitions II. Historique III. Les différents types de greffes B. Place de l'immunologie I. Bilan pré greffe II. Rejet suraigu et aigu III. Rejet chronique IV. Immunosuppression / immunomodulation A. Greffe d'organes : généralités I. Définitions Une transplantation d'organe entraîne une réponse allogénique. Cette réponse allogénique revêt principalement deux aspects : - une réponse allogénique « négative » délétère pour un greffon. Sa connaissance permet de contrôler au mieux cette réponse allogénique nocive (→ utilisation d'immunosuppresseurs), - mais il existe également une réponse allogénique qui peut être « positive» . Ceci s'utilise surtout en cancérologie où les effets allogéniques sont recherchés dans le contexte de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches, dans le cas de leucémies ou lymphomes par exemple. Dans ce cours on se focalisera principalement sur l'aspect « négatif » de la réponse allogénique dans le cadre d'une transplantation d'organe (greffe rénale). II. Historique La discipline a commencé au début des années 50 où on s'est rendu compte que l'on avait la capacité chirurgicale de réaliser des greffes. Cependant il a été observé que si le greffon avait été initialement accepté (sutures de bonnes qualités), en quelques semaines le greffon avait fini par être rejeté. - 1952 : la survie à 21 jours d'une allogreffe de rein d'un donneur vivant (la mère du receveur), par Jean Hamburger, néphrologue, laissa supposer le rôle de facteurs génétiques ainsi que le bénéfice d'une sélection du donneur dans la réussite d'une greffe. 1/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes - 1958 : Jean Hamburger et Jean Dausset ont recours à la comparaison des groupes de leucocytes du donneur et du receveur (antigènes HLA Human Leucocyte Antigens, découverts par Jean Dausset). Ils ont ainsi mis en évidence le rôle du système immunitaire dans le rejet de greffe et ont soulevé l'intérêt de traitements immunosuppresseurs. Parallèlement les avancées (essentiellement dans le domaine de la pharmacologie) mènent à la découverte et à l'utilisation des corticoïdes (1950), à l'irradiation du receveur par les rayons X (1955), jusqu'à l'introduction des traitements immunosuppresseurs de premières générations dans les années 1960. - 1959 : deux premiers véritables succès d'allogreffe rénale chez l'Homme entre jumeaux hétérozygotes (par J. Merill et J. Hamburger). La transplantation devient alors une stratégie thérapeutique à part entière. - 1972 : découverte des propriétés immunosuppressives de la ciclosporine par J-F Borel (laboratoires Sandoz, Bâle) qui modifia de façon spectaculaire la présentation clinique du rejet. La ciclosporine est encore à l'heure actuelle un produit utilisé quotidiennement chez les patients transplantés. L'utilisation de cette molécule a permis d'entrer dans une nouvelle ère : aujourd'hui les patients transplantés peuvent espérer conserver un greffon fonctionnel toute leur vie. Elle a également permis une meilleure compréhension de la réponse immune et ainsi d'imaginer de nouvelles stratégies (c'est à travers la cible de la ciclosporine que l'on a pu comprendre comment était transcrit le gène de l'interleukine IL-2). - Début des années 1980 : la ciclosporine est complétée par d'autres modalités médicamenteuses et de surveillance qui réduisirent considérablement la fréquence et l'intensité des crises de rejet. Cela suscita une explosion de programmes internationaux de greffes dans le domaine du foie, du pancréas, du coeur-poumons et du poumon. - Début des années 1980 : le domaine de la transplantation profite en avant première de la découverte des anticorps monoclonaux thérapeutiques anti-CD3, associés aux récepteurs des lymphocytes T (Muromonab = anti-CD3). - Début des années 1990 : découverte du Tacrolimus (immunosuppresseur). - Fin des années 1990 : introduction du Mycophenolate mofetil, du Sirolimus, et des anticorps monoclonaux anti-CD25. Les grandes dates de la transplantation : (le prof n'a pas insisté sur cette diapositive) • • • • • • 1959 : première transplantation réussie du rein 1967 : première transplantation réussie du cœur 1972 : première transplantation du foie 1976 : première transplantation du pancréas 1981 : première transplantation du bloc cœur-poumons 1987 : première transplantation du poumon III. Les différents types de greffes L'autogreffe consiste à transférer un greffon prélevé chez le receveur lui-même. Ce type de transplantation « isogénique » ne soulève que des problèmes chirurgicaux. Il peut encore s'agir, d'une injection de cellules souches hématopoïétiques autologues de la moelle osseuse ou du sang périphérique prélevées et retransfusées chez le malade après congélation et cryopréservation (maladies malignes et autoimmunes). 2/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes L'allogreffe est une transplantation entre deux individus génétiquement différents mais de la même espèce (jumeaux monozygotes exclus). La xénogreffe se définit comme une transplantation entre espèces différentes (encore en expérimentation, non utilisée en routine). Dans cette méthode on utilise essentiellement des organes issus du porc de part sa proximité physiologique avec l'Homme. Il persiste cependant des obstacles de compatibilité Homme/porc qu'il faut contourner (utilisation de porcs transgéniques). Les greffes en France en 2011 : - 4 945 greffes réalisées dont 1 572 issues de personnes en état de mort cérébrale. - cette activité chirurgicale a augmenté de 30 % depuis 2000 (du fait des succès chirurgicaux, médicamenteux, connaissance HLA...). Le frein actuel étant essentiellement la capacité à obtenir des greffons. - le taux de prélèvement est de 23 par million d'habitants. - 15 603 personnes ont besoin d'une greffe et sont sur liste d'attente (en 2011). B. Place de l'immunologie 4 grandes parties : – bilan pré greffe : 3 grands examens importants le typage HLA donneur/receveur, la recherche d'anticorps anti-HLA pré existants chez le receveur, et le bilan infectieux (les traitements immunosuppresseurs post-greffe favorisent le retour d'une infection latente). – rejet suraigu et aigu – rejet chronique – immunosuppresseurs I. Bilan pré greffe Le bilan doit être nécessairement très complet et actualisé régulièrement (si le temps d'attente en dialyse se prolonge dans le cas d'une greffe rénale par exemple). • Immunologique : • Infectieux : foyer ORL, dentaire, gynécologique, cutané, urinaire, sérologie virale (CMV, EBV, VIH1 et VIH-2, HTLV, toxoplasmose, parasitose si contexte) groupes sanguins ABO groupes HLA AB et DR détection des anticorps anti-HLA La greffe allogénique est primitivement acceptée puis rejetée. Ce rejet dépend des lymphocytes T car des animaux dépourvus de lymphocytes (souris NUDE = souris dépourvue de système immunitaire fonctionnel) ne rejettent pas la greffe. Pour démontrer qu'il s'agit bien d'un rejet immun, si on réalise une deuxième greffe allogénique venant du même animal celle-ci est rejetée de façon accélérée alors qu'une greffe venant d'un animal distinct n'est pas 3/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes rejetée de façon accélérée. Cette capacité à rejeter de façon accélérée est transférable par les lymphocytes T mémoires. Les mécanismes en causes dans le rejet sont les lymphocytes T CD8, CD4, TH1 mais également les anticorps. Le devenir du greffon est amélioré par l'adéquation des typages du donneur et du receveur. Les molécules responsables du rejet sont essentiellement les molécules du CMH (= HLA). Ceci est lié à la présence d'une fréquence importante de lymphocytes T exprimant un récepteur pour les molécules du CMH allogénique. On peut estimer cette fréquence dans une culture mixte lymphocytaire, c'est-à-dire une culture de lymphocytes d'un individu versus des lymphocytes d'un autre individu irradié. 1 à 10 % des lymphocytes répondent de manière spécifique. (Ce dernier paragraphe n'a pas était dit en cours mais était présent sur la diapositive...). Ce phénomène s'explique par la spécialisation des récepteurs T à reconnaître les molécules du CMH. → Typage CMH : classe I, classe II et mineurs ? Les antigènes mineurs d'histocompatibilité Un deuxième type de rejet a par la suite été observé (en post-transplantation de moelle osseuse surtout). En effet on s'est aperçu que chez certains patients transplantés, même si les gènes HLA étaient parfaitement typés et identiques, un rejet pouvait se produire et ceci de manière très différée (jusqu'à plusieurs mois après la transplantation). Dans la mesure où les antigènes HLA étaient identiques (donneur et receveur issus d'une même famille par exemple), le rejet ne pouvait pas être dû au système HLA. On a finalement conclu qu'il s'agissait d'un rejet suivant tout de même une « logique HLA » et on parle alors d'antigènes mineurs HLA (ou antigènes mineurs d'histocompatibilité). Les précurseurs sont présents en plus faible fréquence dans le sang. Les effecteurs de ce rejet sont essentiellement des lymphocytes T CD8, bien que des CD4 aient été identifiés. Ce qui est en cause dans ce cas là n'est pas la différence allogénique (rappel : typages HLA identiques donneur/receveur) mais des polymorphismes génétiques. Exemple : les premiers cas ont été identifiés chez la femme. On s'est rendu compte que des gènes codés par le chromosome Y pouvaient générer des antigènes qui allaient donner des peptides et, qui en s'associant aux molécules HLA, aller être reconnus dans une greffe entre frère et sœur. Le système immunitaire est capable de détecter et de réagir à des différences d'un seul acide aminé. C'est le cas du polymorphisme de la myosine par exemple. Les peptides en cause sont obtenus à partir de protéines polymorphes retrouvés dans les greffons (exemples : les protéines codées par le chromosome Y chez la femme, les antigènes Smcy, HA2...). II. Rejet suraigu et aigu Le rejet SURAIGU Dans ce cas le rejet se met en place quasi immédiatement (quelques heures à quelques jours). Ce mécanisme met en cause des anticorps présents chez le receveur et dirigés contre des antigènes de groupes sanguins et 4/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes des molécules du CMH polymorphes conduisant à l'activation du complément et à la destruction du greffon. Ce phénomène apparaît particulièrement dans les greffes vascularisées où les anticorps réagissent contre les cellules endothéliales et activent alors le complément et la coagulation. Il est vérifié à l'EFS par l'existence d'un test de Cross-Match détectant les anticorps préexistants. Si ce test révèle la présence de ces anticorps, il constitue une contre-indication absolue à la réalisation de cette greffe. Ce paragraphe était inscrit sur une diapositive mais le prof n'en a pas parlé : Une transplantation ne peut être réalisée si le cross-match est positif vis à vis des cellules T. En revanche, les auto-anticorps et les anticorps froids anti B peuvent être négligés, le rôle des anticorps chauds anti-B restant controversé. Rappel :Tous les test prescrits et réalisés en bilan pré-greffe sont à renouveler très fréquemment. Le temps d'attente pour accéder à une greffe étant bien souvent assez long, les paramètres biologiques du donneur comme du receveur peuvent évoluer. Présentation directe et indirecte La stimulation des lymphocytes T du receveur par le complexe HLA/peptide peut se faire de 2 manières : - voie indirecte - voie directe 1/ la présentation indirecte : il peut y avoir présence des antigènes du greffon (antigènes du donneur). Les cellules macrophagiques et présentatrices d'antigènes du receveur capturent et présentent alors ces antigènes. Dans ce contexte les protéines issues du greffon (protéines du donneur) sont adressées aux organes lymphoïdes du receveur et déclenchent une réponse immunitaire classique. Dans ce cas l'utilisation d'immunosuppresseurs est totalement justifié. C'est le processus le plus fréquent. 2/ la présentation directe (démontrée chez la souris mais pas encore chez l'Homme) : il n'est pas exclu de trouver des cellules présentatrices d'antigène du donneur au sein du greffon (même si elles restent en faible 5/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes quantité). Si la combinaison HLA/peptide est vue par le récepteur du lymphocyte receveur, il y aura activation. Les cellules présentatrices d'antigènes issues du donneur vont être mobiliser et se diriger vers les organes lymphoïdes du patient receveur et activer les lymphocytes T (sous réserve que les deux systèmes HLA donneur/receveur soient très proches). Dans ce contexte on peut alors imaginer éliminer les cellules présentatrices d'antigènes du greffon (cellules présentatrices du donneur) pour diminuer la réponse allogénique chez le receveur. Le rejet suraigu est globalement bien contrôlé à l'heure actuelle (rôle de l'EFS +++). Le rejet AIGU On considère que le rejet est aigu lorsqu'il apparaît avant 6 mois après la greffe. Les complications en post-transplantation Ce graphique illustre la survie des greffons (non pas la survie des patients !) avec utilisation de ciclosporine. On observe avec cette étude qu'un greffon reste fonctionnel longtemps : avec un donneur vivant, jusqu'à 80 % des receveurs présentent une greffe réussie au bout de 5 ans. • Entre 0 et 6 mois, période critique : la pente est maximale, diminution nette de l'activité du greffon. On constate en revanche qu'il n'y a que peu de différences concernant le taux de rejet entre un greffon issu de donneur vivant ou mort. • Second temps : les courbes ne se stabilisent pas en plateau mais continuent à décliner et tendent vers 0 (pente plus douce). Cela implique un contrôle et une vigilance rigoureuse du greffon sur le long terme car ses fonctions peuvent continuer à s'altérer sur le long terme. • Les greffons issus de donneurs vivants ont une bien meilleure survie que ceux provenant de donneurs morts (patients en état de mort cérébrale). III. Rejet chronique On préfère parler maintenant de néphropathie allogénique chronique (dans le cas d'une greffe de rein.). Elle survient par définition après 6 mois . 6/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes Si l'immunosuppression se traduit par un fonctionnement efficace de plus de 85 % des greffes de cadavre à 1 an, la survie à long terme reste à améliorer. Les causes sont essentiellement le rejet chronique caractérisé par l'artériosclérose des vaisseaux du greffon, la fibrose glomérulaire et tubulaire ainsi que l'atrophie. Les mécanismes : alloréactivité aiguë et chronique ischémie et reperfusion toxicité de la ciclosporine infection (exemple : Cytomégalovirus CMV) Les effecteurs majeurs sont là encore les lymphocytes infiltrant le greffon. Il y a par la suite activation des cellules endothéliales et recrutement des monocytes menant à la production de cytokines inflammatoires. Cette néphropathie chronique dépend de nombreux facteurs, immunologiques et non-immunologiques : Facteurs immunologiques : – Typage HLA non parfait. – Délais prélèvement/transplantation trop long (temps d'ischémie froide): la reprise de fonction du greffon trop tardive conduit à une dégradation de l'organe. Il y aura alors un signal pour le système immunitaire (via des molécules de stress notamment), qui va attaquer le greffon. – Rejets aigus antérieurs plus ou moins bien contrôlés. – Rejets subaigus antérieurs : rejet incertain et non diagnostiqué, donc pas de traitement spécifique pour le contrôler → agression latente sur des semaines, voire des mois, et destruction à bas bruit du greffon. – Non compliance du patient (à cause des nombreux effets secondaires, il ne prend pas les immunosuppresseurs). Facteurs non-immunologiques : – Certains greffons sont plus efficaces que d'autres : notamment selon si le donneur est vivant ou mort ainsi que le nombre de néphrons fonctionnels (unité fonctionnelle du rein) du greffon. 7/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes – Pathologies sous-jacentes : hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète. – Effets des immunosuppresseurs : la ciclosporine est un néphrotoxique dose-dépendant et cumulatif (la dose ET le temps d'administration influent). De façon paradoxale les meilleurs immunosuppresseurs sont aussi les plus néphrotoxiques. IV. Immunosuppression / Immunomodulation 1/ Les corticostéroïdes Ils restent la thérapie de choix. Ils agissent en se fixant sur des récepteurs qui vont réguler l'expression de 1 % des gènes cellulaires (la plupart des gènes pro-inflammatoires) entraînant de puissants effets anti inflammatoire. Du fait de leurs spectres d'actions très large, les corticostéroïdes sont responsables d'effets adverses très variés comme la rétention hydrique, diabète, perte osseuse, altérations cutanées... Les corticostéroïdes sont des produits phares mais leurs effets secondaires visibles rendent parfois la compliance du patient délicate. Souvent utilisés en phase de rejet aigu à forte dose. 2/ Les drogues cytotoxiques : Azathioprine (antagoniste des purines) et Cyclophasphamide (agent alkylant). Physiologiquement, dès que le système immunitaire est stimulé, il prolifère. L'idée est donc de venir stopper cette prolifération en bloquant la division des cellules immunitaires. Ce sont des agents cytotoxiques sur les lymphocytes en division entraînant de ce fait un effet immunosuppresseur. Leurs effets secondaires toxiques sont dus au fait qu'ils ne sont pas spécifiques des lymphocytes, possédant donc des actions sur toutes les cellules en division : immunodépression, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, chute de cheveux, altérations de l'épithélium intestinal... 3/ La ciclosporineA, FK 506 (Tacrolimus) et Rapamycine (Sirolimus) = 3 classes majeures d'immunosuppresseurs – la Ciclosporine A est un décapeptide cyclique dérivé d'un champignon, le Tolypocladium inflatum – FK 506 (Tacrolimus) est un macrolide isolé à partir de la bactérie Streptomyces tsukabaensis – Rapamycine (Sirolimus) est un macrolide isolé d'une bactérie Streptomyces hygroscopicus Leurs récepteurs sont les immunophilines (protéines cytosoliques). La Ciclosporine A et le Tacrolimus agissent tous les deux sur la transcription de gènes, et de manière inattendue, leur action est quasiment spécifique de la transcription des gènes codant pour l'IL-2. Leur mode d'action n'est pas de tuer les lymphocytes T, mais de bloquer leur activation par l'IL-2 (signal indispensable à leur prolifération) → plus spécifiques que les drogues cytotoxiques. Mécanismes d'actions : • La Ciclosporine A se fixe aux cyclophilines et le Tacrolimus aux FK-BP (FK 506 Binding Protein). Ce sont des peptidyl-prolyl cis-trans isomérases mais leur action est liée à l'inhibition de la calcineurine. Cette calcineurine est une Ser/Thr phosphatase calcium-dépendante qui contrôle l'expression de nombreux gènes, 8/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes dont celui de l'IL-2. L'inhibition de la calcineurine empêche la transcription du gène de l'IL-2, et donc l'activation et la prolifération des lymphocytes T. Leur efficacité est très importante mais il faut faire attention car ils présentent de nombreux effets secondaires dose cumulative dépendants : toxicité rénale +++ , athérosclérose, cancer… • La Rapamycine se fixe aux FK-BP mais elle n'inhibe pas la calcineurine. Son action principale s'effectue sur la traduction des protéines. Elle n'empêche donc pas l'expression du gène de l'IL-2. L'IL-2 est normalement transcrite et exprimée, elle se fixe à son récepteur mais la Rapamycine va empêcher la transduction intracellulaire du signal lié à sa fixation. Le complexe Rapamycine/FK-BP se lie à mTOR, une protéine kinase qui phosphoryle des régulateurs de la traduction comme P70 S6 kinase et PHAS-I. Il n'y aura alors pas de traduction des protéines IL-2 → pas d'activation du lymphocyte T. 4/ Les anticorps dirigés contre les molécules de surface lymphocytaires Ils sont utilisés pour dépléter les lymphocytes ou inhiber leurs fonctions. Exemple : injection de sérum anti-lymphocytaire (rejets aigus) Utilisation d'anticorps monoclonaux anti CD3, CD25, CD4, B7, CD154/CD40L. RAPPELS : le CD3 est un complexe associé au récepteur T et est commun à tous les lymphocytes T. La reconnaissance de l'antigène par le lymphocyte T a lieu en plusieurs étapes. Le premier signal est la reconnaissance du complexe antigène/HLA par le complexe TCR/CD3/CD4. Puis pour que le lymphocyte prolifère, il faut la présence d'un deuxième signal dit de co-stimulation. Les molécules CD80-86 (ou B7,1-B7,2) de la cellule présentatrice d'antigène doivent se lier au CD28 du lymphocyte T. Si au lieu de CD28 la liaison se fait avecCTLA4, il n'y aura pas de signal de co-stimulation, le lymphocyte sera bloqué et ne pourra pas proliférer : c'est l'état d'anergie. Le troisième signal qui clos l'activation du lymphocyte, est la fixation de l'IL2 sur son récepteur (auto-entretien de l'activation lymphocytaire). • L'anticorps anti-CD3 (associé au TCR) ou Muronomab empêche l'activation du lymphocyte T en bloquant la reconnaissance du complexe HLA/peptide par le TCR. • L'anticorps anti-CD25 (CD25 = récepteur à l'IL2) est un médicament efficace. Il bloque l'activation du lymphocyte en empêchant la fixation de l'IL2 à son récepteur. • CTLA 4-Ig (composé d'une molécule d'adhésion, CTLA4, couplé au fragment Fc d'une immunoglobuline) va empêcher l'interaction des CD80-86 avec les molécules de co-stimulation (CD28) et donc provoquer l'anergie du lymphocyte T. • Le CD154 est une autre molécule de co-stimulation du lymphocyte T, qui interagit avec le CD40 des cellules présentatrices d'antigènes. On peut bloquer ce signal de co-stimulation qui augmente l'activation lymphocytaire, grâce à un anticorps anti-CD154 (= anti-CD40 Ligand). 9/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes Schéma récapitulatif des différentes options thérapeutiques : De la gauche vers la droite du schéma : • Au niveau du signal 1 : - la Ciclosporine et le Tacrolimus (FK 506) agissent sur ce signal, ils inhibent la transcription des gènes induits par l'activation du récepteur T (TCR). - l'anticorps anti-CD3 va bloquer la reconnaissance du complexe HLA/peptide par le TCR. • Au niveau du signal 2 : - anticorps ou protéines recombinantes qui bloquent les signaux de co-stimulation. Ces signaux passent essentiellement par la molécule CD28. Malheureusement on ne peut pas utiliser directement d'anticorps anti-CD28 car ceux trouvés et mis sur le marché pour le moment sont activateurs. Afin de bloquer le signal transmis par CD28 on a recours alors à des molécules leurres (CD28 est une molécule d'adhésion) : on utilise une protéine se liant à CD80-86, empêchant ainsi la molécule CD28 de s'y lier. Ce leurre n'est pas un anticorps mais une protéine recombinante CTLA 4 (affinité pour CD80-86 nettement plus forte que CD28). • Au niveau du signal 3 (est regroupé sous ce signal 3 les autres éléments contribuant à la prolifération) : Pour la réponse immune ces éléments sont essentiellement des facteurs de croissance produisant des cytokines (facteurs attirant les cellules immunitaires sur le lieu de l'agression). - une façon indirecte d'entraver ce phénomène est l'utilisation de la Ciclosporine : en bloquant la 10/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes transcription des gènes de l'IL2 il y aura moins de cytokines disponibles. - toute cytokine, pour exercer sa fonction a besoin d'un récepteur. On peut donc agir sur le récepteur lui-même. C'est ce qui est fait à l'heure actuelle avec l'anticorps monoclonal anti-CD25. En effet, le récepteur à l'IL2 est composé de 3 chaînes dont la chaîne CD25 responsable de la haute affinité du récepteur pour l'IL2. Si cette chaîne n'est pas présente ou bloqué par un anticorps, l'IL2 peut se fixer au récepteur mais de manière très faible et instable limitant ainsi la transduction du signal. - il existe aussi une action encore plus distale visant les processus allant vers la mitose, prolifération des lymphocytes activés : soit la Rapamycine (macrolide bloquant la traduction des protéines) soit une stratégie plus agressive qu'est l'utilisation de drogues cytotoxiques. Toute la logique de combinaison de divers médicaments est d'agir sur ces différentes voies avec les doses les plus faibles possibles afin de minimiser les effets secondaires = stratégies synergiques. Stratégie en cours de recherche : induction de tolérance On s'est aperçu que certains patients présentant une mauvaise compliance pour les traitements immunosuppresseurs ne rejetaient pas la greffe pour autant. Ils ont développé naturellement une tolérance. Idée : création de chimérisme. Le receveur possède en coexistence ses propres antigènes et ceux du donneur (équilibre déjà réussi dans le foie). Dans cette idée on peut détruire les cellules du receveur pendant une courte période et lui greffer des cellules souches du donneur. Le receveur étant immunodéprimé, les cellules souches du donneur vont se multiplier et il y aura alors une coexistence de 2 systèmes immunitaires qui se tolèrent. Ce qui suit correspond aux 2 dernières diapositives du cours, en anglais, mais le prof ne les a pas abordées... Futures stratégies thérapeutiques : – Sirolimus combiné à des corticostéroïdes et azathioprine ou mycophenolate mofetil – « ALG » combiné à des inhibiteurs de calcineurine et mycophenolate mofetil – anticorps monoclonaux anti-IL2 avec Sirolimus et Tacrolimus Attention : ces stratégies pourraient être délétères après 3 à 10 ans d'utilisation. Induction de tolérance: – – – – – chimérisme hématopoiétique après conditionnement non-myéloablatif « ALG » et moelle osseuse du donneur infusion de cellules de moelle osseuse du donneur avec « IS régulier » anticorps monoclonaux anti-CD52 afin de réaliser une déplétion ainsi que des cellules B suivie d'une faible dose de ciclosporine A déplétion en CD3 et blocage de la co-stimulation 11/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes Voilà ce cours est enfiiiiin terminé !!!! Dédicace à tous les valeureux guerriers apaches de la tribu !!! A nos réunions qui me manquent déjà terriblement, nos fameuses répétitions, toutes nos soirées et nos fous rires, notre WEI de pure folie qu'on a pu passer ! A nos P2 qui nous ont vendu du rêve ^^ CARPACHE <3 A Héléna ma coloc de folie, à Jo et Meryl les meilleures acolytes du monde !! A Quentin et Flo, la nouvelle coloc de l'ambiance, leurs soirées pizza/télé et tout ce qui suivra .. :p Sans oublier une dédicace toute spéciale à Célina et à son grand retour de la vision en HD ^^ pour avoir eu le courage de m'accompagner prendre ce ronéo, milles mercis :) 12/12
