02/11/2015 BARTHELEMY Laura L3 CR: MAROZAVA

IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Réponse allogénique et transplantation d'organes
02/11/2015
BARTHELEMY Laura L3
CR: MAROZAVA Eugénie
Immunopathologie et Immunointervention
Pr. Olive
12 Pages
Réponse allogénique et transplantation d'organes
A. Greffe d'organes : généralités
I. Définitions
Une transplantation d'organe entraîne une réponse allogénique. Cette réponse allogénique revêt principalement
deux aspects :
- une réponse allogénique « négative » délétère pour un greffon. Sa connaissance permet de contrôler au
mieux cette réponse allogénique nocive (→ utilisation d'immunosuppresseurs),
- mais il existe également une réponse allogénique qui peut être « positive» . Ceci s'utilise surtout en
cancérologie où les effets allogéniques sont recherchés dans le contexte de greffe de moelle osseuse ou de
cellules souches, dans le cas de leucémies ou lymphomes par exemple.
Dans ce cours on se focalisera principalement sur l'aspect « négatif » de la réponse allogénique dans le cadre
d'une transplantation d'organe (greffe rénale).
II. Historique
La discipline a commencé au début des années 50 où on s'est rendu compte que l'on avait la capacité
chirurgicale de réaliser des greffes. Cependant il a été observé que si le greffon avait été initialement accepté
(sutures de bonnes qualités), en quelques semaines le greffon avait fini par être rejeté.
- 1952 : la survie à 21 jours d'une allogreffe de rein d'un donneur vivant (la mère du receveur), par Jean
Hamburger, néphrologue, laissa supposer le rôle de facteurs génétiques ainsi que le bénéfice d'une sélection
du donneur dans la réussite d'une greffe.
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Plan :
A. Greffe d'organes : généralités
I. Définitions
II. Historique
III. Les différents types de greffes
B. Place de l'immunologie
I. Bilan pré greffe
II. Rejet suraigu et aigu
III. Rejet chronique
IV.Immunosuppression / immunomodulation

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- 1958 : Jean Hamburger et Jean Dausset ont recours à la comparaison des groupes de leucocytes du donneur
et du receveur (antigènes HLA Human Leucocyte Antigens, découverts par Jean Dausset). Ils ont ainsi mis en
évidence le rôle du système immunitaire dans le rejet de greffe et ont soulevé l'intérêt de traitements
immunosuppresseurs.
Parallèlement les avancées (essentiellement dans le domaine de la pharmacologie) mènent à la découverte et à
l'utilisation des corticoïdes (1950), à l'irradiation du receveur par les rayons X (1955), jusqu'à l'introduction des
traitements immunosuppresseurs de premières générations dans les années 1960.
- 1959 : deux premiers véritables succès d'allogreffe rénale chez l'Homme entre jumeaux hétérozygotes (par J.
Merill et J. Hamburger). La transplantation devient alors une stratégie thérapeutique à part entière.
- 1972 : découverte des propriétés immunosuppressives de la ciclosporine par J-F Borel (laboratoires
Sandoz, Bâle) qui modifia de façon spectaculaire la présentation clinique du rejet. La ciclosporine est encore à
l'heure actuelle un produit utilisé quotidiennement chez les patients transplantés.
L'utilisation de cette molécule a permis d'entrer dans une nouvelle ère : aujourd'hui les patients transplantés
peuvent espérer conserver un greffon fonctionnel toute leur vie.
Elle a également permis une meilleure compréhension de la réponse immune et ainsi d'imaginer de nouvelles
stratégies (c'est à travers la cible de la ciclosporine que l'on a pu comprendre comment était transcrit le gène de
l'interleukine IL-2).
- Début des années 1980 : la ciclosporine est complétée par d'autres modalités médicamenteuses et de
surveillance qui réduisirent considérablement la fréquence et l'intensité des crises de rejet. Cela suscita une
explosion de programmes internationaux de greffes dans le domaine du foie, du pancréas, du coeur-poumons et
du poumon.
- Début des années 1980 : le domaine de la transplantation profite en avant première de la découverte des
anticorps monoclonaux thérapeutiques anti-CD3, associés aux récepteurs des lymphocytes T (Muromonab
= anti-CD3).
- Début des années 1990 : découverte du Tacrolimus (immunosuppresseur).
- Fin des années 1990 : introduction du Mycophenolate mofetil, du Sirolimus, et des anticorps monoclonaux
anti-CD25.
Les grandes dates de la transplantation
: (le prof n'a pas insisté sur cette diapositive)
•1959 : première transplantation réussie du rein
•1967 : première transplantation réussie du cœur
•1972 : première transplantation du foie
•1976 : première transplantation du pancréas
•1981 : première transplantation du bloc cœur-poumons
•1987 : première transplantation du poumon
III. Les différents types de greffes
L'autogreffe consiste à transférer un greffon prélevé chez le receveur lui-même. Ce type de transplantation
« isogénique » ne soulève que des problèmes chirurgicaux. Il peut encore s'agir, d'une injection de cellules
souches hématopoïétiques autologues de la moelle osseuse ou du sang périphérique prélevées et retransfusées
chez le malade après congélation et cryopréservation (maladies malignes et autoimmunes).
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L'allogreffe est une transplantation entre deux individus génétiquement différents mais de la même espèce
(jumeaux monozygotes exclus).
La xénogreffe se définit comme une transplantation entre espèces différentes (encore en expérimentation, non
utilisée en routine). Dans cette méthode on utilise essentiellement des organes issus du porc de part sa
proximité physiologique avec l'Homme. Il persiste cependant des obstacles de compatibilité Homme/porc qu'il
faut contourner (utilisation de porcs transgéniques).
Les greffes en France en 2011 :
- 4 945 greffes réalisées dont 1 572 issues de personnes en état de mort cérébrale.
- cette activité chirurgicale a augmenté de 30 % depuis 2000 (du fait des succès chirurgicaux,
médicamenteux, connaissance HLA...). Le frein actuel étant essentiellement la capacité à obtenir des
greffons.
- le taux de prélèvement est de 23 par million d'habitants.
- 15 603 personnes ont besoin d'une greffe et sont sur liste d'attente (en 2011).
B. Place de l'immunologie
4 grandes parties :
–bilan pré greffe : 3 grands examens importants
le typage HLA donneur/receveur, la recherche d'anticorps anti-HLA pré existants chez le
receveur, et le bilan infectieux (les traitements immunosuppresseurs post-greffe favorisent le retour d'une
infection latente).
–rejet suraigu et aigu
–rejet chronique
–immunosuppresseurs
I. Bilan pré greffe
Le bilan doit être nécessairement très complet et actualisé régulièrement (si le temps d'attente en dialyse se
prolonge dans le cas d'une greffe rénale par exemple).
•Immunologique : groupes sanguins ABO
groupes HLA AB et DR
détection des anticorps anti-HLA
•Infectieux : foyer ORL, dentaire, gynécologique, cutané, urinaire, sérologie virale (CMV, EBV, VIH-
1 et VIH-2, HTLV, toxoplasmose, parasitose si contexte)
La greffe allogénique est primitivement acceptée puis rejetée. Ce rejet dépend des lymphocytes T car des
animaux dépourvus de lymphocytes (souris NUDE = souris dépourvue de système immunitaire fonctionnel) ne
rejettent pas la greffe.
Pour démontrer qu'il s'agit bien d'un rejet immun, si on réalise une deuxième greffe allogénique venant du
même animal celle-ci est rejetée de façon accélérée alors qu'une greffe venant d'un animal distinct n'est pas
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rejetée de façon accélérée. Cette capacité à rejeter de façon accélérée est transférable par les lymphocytes T
mémoires.
Les mécanismes en causes dans le rejet sont les lymphocytes T CD8, CD4, TH1 mais également les anticorps.
Le devenir du greffon est amélioré par l'adéquation des typages du donneur et du receveur.
Les molécules responsables du rejet sont essentiellement les molécules du CMH (= HLA). Ceci est lié à la
présence d'une fréquence importante de lymphocytes T exprimant un récepteur pour les molécules du CMH
allogénique.
On peut estimer cette fréquence dans une culture mixte lymphocytaire, c'est-à-dire une culture de lymphocytes
d'un individu versus des lymphocytes d'un autre individu irradié. 1 à 10 % des lymphocytes répondent de
manière spécifique. (Ce dernier paragraphe n'a pas était dit en cours mais était présent sur la diapositive...).
Ce phénomène s'explique par la spécialisation des récepteurs T à reconnaître les molécules du CMH.
→ Typage CMH : classe I, classe II et mineurs ?
Les antigènes mineurs d'histocompatibilité
Un deuxième type de rejet a par la suite été observé (en post-transplantation de moelle osseuse surtout).
En effet on s'est aperçu que chez certains patients transplantés, même si les gènes HLA étaient parfaitement
typés et identiques, un rejet pouvait se produire et ceci de manière très différée (jusqu'à plusieurs mois après la
transplantation).
Dans la mesure où les antigènes HLA étaient identiques (donneur et receveur issus d'une même famille par
exemple), le rejet ne pouvait pas être dû au système HLA. On a finalement conclu qu'il s'agissait d'un rejet
suivant tout de même une « logique HLA » et on parle alors d'antigènes mineurs HLA (ou antigènes mineurs
d'histocompatibilité).
Les précurseurs sont présents en plus faible fréquence dans le sang.
Les effecteurs de ce rejet sont essentiellement des lymphocytes T CD8, bien que des CD4 aient été identifiés.
Ce qui est en cause dans ce cas là n'est pas la différence allogénique (rappel : typages HLA identiques
donneur/receveur) mais des polymorphismes génétiques.
Exemple : les premiers cas ont été identifiés chez la femme. On s'est rendu compte que des gènes codés par le
chromosome Y pouvaient générer des antigènes qui allaient donner des peptides et, qui en s'associant aux
molécules HLA, aller être reconnus dans une greffe entre frère et sœur.
Le système immunitaire est capable de détecter et de réagir à des différences d'un seul acide aminé. C'est le cas
du polymorphisme de la myosine par exemple.
Les peptides en cause sont obtenus à partir de protéines polymorphes retrouvés dans les greffons (exemples :
les protéines codées par le chromosome Y chez la femme, les antigènes Smcy, HA2...).
II. Rejet suraigu et aigu
Le rejet SURAIGU
Dans ce cas le rejet se met en place quasi immédiatement (quelques heures à quelques jours). Ce mécanisme
met en cause des anticorps présents chez le receveur et dirigés contre des antigènes de groupes sanguins et
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des molécules du CMH polymorphes conduisant à l'activation du complément et à la destruction du greffon.
Ce phénomène apparaît particulièrement dans les greffes vascularisées où les anticorps réagissent contre les
cellules endothéliales et activent alors le complément et la coagulation.
Il est vérifié à l'EFS par l'existence d'un test de Cross-Match détectant les anticorps préexistants. Si ce test
révèle la présence de ces anticorps, il constitue une contre-indication absolue à la réalisation de cette greffe.
Ce paragraphe était inscrit sur une diapositive mais le prof n'en a pas parlé : Une transplantation ne peut être
réalisée si le cross-match est positif vis à vis des cellules T. En revanche, les auto-anticorps et les anticorps
froids anti B peuvent être négligés, le rôle des anticorps chauds anti-B restant controversé.
Rappel :Tous les test prescrits et réalisés en bilan pré-greffe sont à renouveler très fréquemment. Le temps
d'attente pour accéder à une greffe étant bien souvent assez long, les paramètres biologiques du donneur comme
du receveur peuvent évoluer.
Présentation directe et indirecte
La stimulation des lymphocytes T du receveur par le complexe HLA/peptide peut se faire de 2 manières :
- voie indirecte
- voie directe
1/ la présentation indirecte : il peut y avoir présence des antigènes du greffon (antigènes du donneur). Les
cellules macrophagiques et présentatrices d'antigènes du receveur capturent et présentent alors ces antigènes.
Dans ce contexte les protéines issues du greffon (protéines du donneur) sont adressées aux organes lymphoïdes
du receveur et déclenchent une réponse immunitaire classique. Dans ce cas l'utilisation d'immunosuppresseurs
est totalement justifié. C'est le processus le plus fréquent.
2/ la présentation directe (démontrée chez la souris mais pas encore chez l'Homme) : il n'est pas exclu de
trouver des cellules présentatrices d'antigène du donneur au sein du greffon (même si elles restent en faible
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