12 04 12 IgE et ATOPIE

IgE et Atopie
Atopie
IgE et récepteurs
Deviation TH2
Atopie
Atopie : terme utilisé pour décrire des maladies médiées par les IgE chez
des personnes présentant une prédisposition héréditaire à produire ce type
d'anticorps contre des Ags de l'environnement ou allergènes.
(Coca et Cooke (1923))
Près de 30% de la population occidentale ont tendance à développer des
réponses IgE contre une grande variété d’allergènes communs de
l’environnement.
Ces individus dits atopiques possèdent généralement des taux d’IgE
circulantes et un nombre d’éosinophiles supérieurs à ceux des individus
normaux.
Ils font plus de maladies allergiques comme le rhume des foins ou
l’asthme.
La plupart ont des ATCD familiaux de maladies allergiques.
Hypersensibilité immédiate
Phase silencieuse
(sensibilisation)
Phase symptomatique
Immédiate:
quelques minutes après exposition à l’allergène
Semi-retardée:
6 à 12 heures après exposition à l’allergène
Role physiologique et physiopathologique des IgE
Défense anti-parasitaire (helminthes)
Allergies
Commutation
isotypique
IgE et défense anti-parasitaire
IgE et hypersensibilité immédiate
IgE
- Concentration sérique la plus faible des 5 isotypes
- 1/2 vie serique la plus courte ( 2 j)
-Pas de fixation du complément
- Pas de transfert transplacentaire
-Taux dépendant de l’âge
très faible concentration dans le sang du cordon
(<2kUI/l soit moins de 5 mg/L) puis augmentation de
la synthese avec un pic vers 10-15 ans puis décroissance
au cours de l’âge adulte
-Anticorps cytophile +++
- liaison au FceRI
Stabilisation des IgE et des FceRI
Degranulation des basophiles et mastocytes, HS immédiate
Possibilité de présentation de l’Ag via FceRI
- autres récepteurs (CD23 ou FceRII, galectine 3)
Les IgE au cœur d’un réseau d’interactions moléculaires
Intégrines
(aMb2, axb2, avb3, avb5)
CD23
FceRI
IgE
Galectine-3
CD21 (CR2)
HS immédiate
Régulation IgE
Inflammation
IgE recepteurs
récepteur de haute affinité FceRI
récepteur de faible affinité FceRII ou CD23
Mastocytes et basophiles
(tetramères abg2 et forte densité)
Lymphocytes B
Lymphocytes T
Cellules présentatrices d’antigène
(triméres ag2 et plus faible densité)
½ vie courte si libre (24h)
Après liaison d’IgE stabilisation du
complexeIgE-FceRI
La densité des FceRI est corrélée au
taux d’IgE sériques
Cellules de Langherans
Macrophages, Monocytes, Plaquettes
CD23 peut être clivé de la surface cellulaire
par des proteases endogenes (ADAM-10) ou
Exogènes (ex: Derp1)
Régulation des IgE
Module de signalisation dont l’activation
aboutit à la dégranulation des mastocytes
et basophiles
Atopiques: augmentation de l’expression de
CD23 membranaire et soluble. Polymorphisme.
Diminution de l’expression du CD23 cellulaire au
cours des désensibilisations
Le récepteur de haute affinité des IgE: FceRI
Le récepteur de haute affinité des IgE: FceRI
Mastocytes et basophiles
(tetramères abg2 et forte densité)
Cellules présentatrices d’antigène
(triméres ag2 et plus faible densité)
½ vie courte si libre (24h)
Après liaison d’IgE stabilisation du
complexeIgE-FceRI
La densité des FceRI est corrélée au
taux d’IgE sériques
Module de signalisation dont l’activation
aboutit à la dégranulation des mastocytes
et basophiles
Signal médié par le récepteur de haute affinité des IgE: FceRI
Néosynthèse de
médiateurs
(prostaglandines,
leucotriénes,..)
Amplification
Réaction
inflammatoire
semi-retardée
Libération de
médiateurs
préformés et
néoformés
Le récepteur de faible affinité des IgE: FceRII ou CD23
Le récepteur de faible affinité des IgE: FceRII ou CD23
Lectin C Ca++ dependante
Lymphocytes B, Lymphocytes T,
Cellules de Langherans
Macrophages, Monocytes, Plaquettes…
CD23 peut être clivé de la surface cellulaire
par des proteases endogenes (ADAM-10) ou
exogènes (ex: Derp1)
Régulation des IgE
Atopiques: augmentation de l’expression
de CD23 membranaire et soluble.
Polymorphisme.
Diminution de l’expression du CD23 cellulaire
au cours des désensibilisations
régulation de la synthèse des IgE
Régulation positive
Régulation négative
Coligation CD21et IgE membranaire
par CD23 soluble
Coligation CD23 membranaire et IgE membranaire
par les complexes IgE-allergenes
Atopie et synthèse des IgE
Les patients atopiques ont une forte propention à développer des
Réponses anticops IgE vis-à-vis d’antigènes de l’environnement
Les patients atopiques ont une forte propention à développer des
réponses de type TH2 vis-à-vis d’antigènes de l’environnements
Plus la concentration en IgE spécifiques d’un allergène est élevée,
plus elles sont représentés à la surface des mastocytes/basophiles et
plus le risque d’activation des cellules par l’allergène par aggregation
des recepteurs de haute afinité des IgE est important
Polarisation TH2 et synthèse des IgE
Phase silencieuse
(sensibilisation)
Phase symptomatique
Immédiate:
quelques minutes après exposition à l’allergène
Semi-retardée:
6 à 12 heures après exposition à l’allergène
Deviation TH2
m. Tulic JACI 2010
ATOPIE et déviation immune
TH1
TH2
TH1
TH2
Sujets normaux
Sujets atopiques
Orientation de la réponse immunitaire
Pourquoi cette différence de réponse entre individus?
Pourquoi une augmentation de la prévalence des maladies atopiques?
ATOPIE ET REPONSE TH2
TH1
TH2
pollens, acariens, phanères de chat, etc,...
non atopiques
réponse faible à modérée
IgG1, IgG4
production IFNg ( TH1)
atopiques
réponse exagérée
IgE
production IL-4, IL-5, IL-13 (TH2)
Synthèse des IgE
La commutation isotypique vers l’isotype IgE nécessite 2 signaux
1 - Liaison IL-4 ou IL-13 à leur récepteur et activation de la
transcription au niveau de la région spécifique de switch des IgE via
l’activateur de transcription STAT6
2 - Activation de la recombinaison par la liaison de CD40L
(lymphocyte T) au CD40 (lymphocyte B)
En plus d’activer la transcription au locus Ce, IL-4 et CD40L induise
l’activation de AID (activation induces deaminase) qui est impliquée
dans la réparation de l’ADN
La commutation isotypique vers les IgE ainsi que la maturation
d’affinité ont lieu au niveau des organes lymphoides secondaires
mais aussi au niveau des tissus muqueux.
Atopiques: augmentation de la proportion de cellules B
intramuqueuses synthétisant des IgE (4% des B et 19% des
plasmocytes contre 1% de B et <1% de plasmocytes chez les sujets
non atopiques)
Antigène
BCR
Récepteur
de cytokine
cytokines
B
HLA
T
TCR
CD40 ligand
CD40
Prolifération et différenciation des lymphocytes B
Commutation isotypique, maturation d’affinité et sécrétion
des immunoglobulines
Polarisation TH2 et IgE
Sources d’IL-4 et d’IL-13
-Cellules T TH2
mais aussi
- Basophiles
(amplification +++
Secretion IgE dépendante et
IgE indépendante )
-Mastocytes
(sécrétion d’IL-4 plus faible, rôle
moins important dans l’amplification)
Où se passe le switch IgE ?
- Essentiellement centres germinaux
des organes lymphoïdes
mais aussi
- Muqueuse respiratoire de patients
présentant une rhinite ou un asthme
allergique et muqueuse gastrointestinale de patients presentant une
allergie alimentaire
IFN-g
IL-2
IL-10
Th1
IL-4
IL-3
IL-5
IL-10
IL-13
Th2
Polarisation TH2 et IgE
IFN-g
IL-2
IL-10
+
+
_
_
Th1
IL-4
IL-3
IL-5
IL-10
IL-13
Th2
-
+
IgE
Le cercle vicieux de l’IL4
L’IL-4 libérée par les lymphocytes T, les lymphocytes B,
les basophiles, les mastocytes au cours de la réponse allergique ent
amplification de la réponse TH2
+
TH0
IL-4
TH2
+
++
+
IL-4
IL-3, IL-5, GMCSF
Eosinophil
IL-4
Les cytokines presentes dans le microenvironnement
influencent la polarisation TH2 et la synthese d’IgE
TSLP : Thymic Stromal Lymphopoietin produite en particulier par fibroblaste et cellules épithéliales
D’apres Clinical and Molecular Allergy, 2010, M Pate et Al
Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative
Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative
dans la synthése des IgE
Shématiquement, la signalisation via les TLRs favorise plutôt la différentiation Th1 alors
que l’absence de signal médié par les TLR favorise une réponse Th2
Microorganismes
Commutation
isotypique
Intrication de l’immunité innée et de l’immunité adaptative
dans la synthése des IgE
Orientation vers TH1 ou TH2 par l’engagement spécifique de certains TLRs:
les signaux mediés par TLR4 induisent une réponse cytokinique fortement proinflammatoire par les monocytes, les cellules dendrititiques et les lymphocytes TH1
alors que la ligation de TLR2 ou l’engagement de NOD2 induisent un profil
cytokinique TH2
Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités individuelles ?
Terrain génétique
ATCD familiaux +++
Polymorphisme de certains gènes d’intérêt (FceRI, IL-4, récepteur de l’IL-4,
récepteur de l’IL-13, stat-6, IFN-g et récepteur, TGFb1) avec association de
certains variants à un production excessive d’IgE.
Facteurs hormonaux.
Co-facteurs
Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités liées à l’environnement ?
-Antigène ?
Aspects qualitatifs.
Protéines et glycoprotéines de bas poids moléculaire qui s’éluent facilement des
particules qui les supportent et sont très immunogéniques.
Activité protéasique
Pas de motif structural ou de propriétés biologiques communes clairement
identifiées à ce jour comme permettant de prédire la susceptibilité particulière de
certaines personnes à ces antigènes.
Voie d’introduction dans l’organisme
Aspects quantitatifs.
Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités liées à l’environnement ?
- Autres facteurs liés à l’environnement ?
Augmentation considérable de la prévalence des maladies allergiques au cours des 30 dernières
années dans les pays industrialisés alors que l’incidence reste faible dans les pays en voie de
développement.
Différences entre zones rurales et urbaines
Particularités du mode de vie occidental et urbain susceptibles de jouer un rôle dans la polarisation
TH2:
allergènes domestiques (acariens, moisissures)
pollution (augmentation IgE, IL-4, IL-6, IL-13; effet beaucoup plus important chez les
sujets atopiques)
régime alimentaire
alimentation des nouveau-nés au biberon ou au sein
modification de l’exposition des enfants aux infections
Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Théorie hygiéniste
Bonnes conditions d’hygiène
Vaccination
Antibiotiques
Helminthiases rares ou
absentes
TH1
Environnement de type
industrialisé (habitat,
polluants)
TH2
Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Théorie hygiéniste
Mauvaises conditions d’hygiène
Infections virales et bactériennes multiples
Faible usage des antibiotiques
Parasitoses massives (helminthes++)
Habitat rural
Contact avec bétail
TH1
TH2
Sciences, April 2OO2, review
Infections
microbiennes
et
virales
TH1
IL-10
TGFb
TH2
Cellules T régulatrices
Stimulation immunité naturelle:
fixation de PAMPs sur TLR
des cellules dendritiques et NK
Production IL-1, IL-6, Il-10, TNF a,
IL-12 , IFN-g
Pas de stimulation immunité naturelle et pas
fixation de PAMPs sur TLR ou engagement TLR-2
stat-6
c-maf
GATA-3
stat-4
T-bet
IFNg +++
IL-4+++
TH2
TH1
IL-10
TGF-b
TR1
TH3
contact cellulaire
Infections
CD4+CD25+
Cellules T régulatrices
IL-5
IL-13
Nouvelles thérapeutiques
AcM anti-IgE (ex Omalizumab)
inhibe la liaison des IgE au FceRI
sur les mastocytes et les cellules
présentatrices d’antigènes
Liaison au domaine C3 et formation de
complexes avec les IgE qui diminuent le
taux d’IgE libres disponibles pour se lier
aux récepteurs
Utilisé dans trt de patients atopiques
adultes avec allergies perannuelles
réfractaires aux traitements classiques
Effet stoppe à l’arrêt du traitement
Combinaison avec désensibilisation
(redirection de la deviation immune TH2)
Nouvelles thérapeutiques
Utilisation d’AcM anti-CD23 (Lumiliximab) se liant au niveau du site de fixation
des IgE et entraînant une diminution de la synthèse d’IgE, diminution de la
présentation de l’Ag, diminution de la production de médiateurs proinflammatoires