Hypersensibilités

Hypersensibilités
I- Généralités
C’est une réponse immunitaire spécifique :
- entrée du pathogène
- puis RI humorale
- RI cellulaire → protection + mémoire.
MAIS parfois RI peut conduire à des dégradations tissulaires → délétère = auto-immunité, hypersensibilité
La RI doit s'arrêter dans le temps et dans l'espace : régulation.
a- La réaction immunitaire
La cellule dendritique (CPA) exprime des récepteurs qui vont reconnaitre de nombreux antigènes. Elle capte un
pathogène via les TLR (récepteur au PRR du pathogène) et déclenche une alerte immunitaire : détection d'un
élément étranger. Elle processe et présente le pathogène à un LT naïf dans le cadre du CMH II.
On a donc une polarisation de la réponse immunitaire par le contexte d'internalisation du pathogène et le
microenvironnement des cytokines présentes localement.
o Le LT oriente soit sa réponse vers une réponse Th1 : INF γ sécrété → active les T CD8 qui lyse alors
les cellules (d'où les dommages tissulaires) et les Macrophages qui vont phagocyter les pathogènes. Les
Macrophages sécrètent aussi de l'IL-1β, du TNF et des chémokines pour le recrutement des PNN.
→C'est la réponse cellulaire, il y a une réponse inflammatoire, elle est impliquée dans l'auto-immunité.
o Le LT oriente sa réponse vers une réponse Th2 : IL-4, IL-5 et IL-6 sont produites → recrute les PNE et
active les lymphocytes B en favorisant les commutations de classe, qui produisent alors des Ig spé. du
pathogène.
→C'est la réponse soluble (production d’Ac), il y a une inflammation, des dommages tissulaires, elle est
impliquée dans les hypersensibilités (classe I).
o Les Trèg entrent en jeu par la stimulation du LT naïf. : on constate chez les allergiques une baisse
qualitative et quantitatieve. Ils inhibent les Th1, les Th2, les PNN et les LT CD8.

b- Définition de l'hypersensibilité
= RI spécifique inappropriée contre des molécules non infectieuses ou RI exacerbée à un Ag donné →
dommages tissulaires.
Classification en fonction des mécanismes impliqués et de la durée d'apparition.
1963, Coombs: 4 types I, II, III, IV.
- I : Hypersensibilité très rapide (qq min) à IgE, les PNE, PNB et mastocytes sont responsables de la
dégranulation.
- II : utilisation des facteurs solubles de l'immunité innée (complément et Ac).
- III : composante soluble de la RI, charge de CI qui se déposent +++ dans les différents tissus
- IV : hypersensibilité retardée dans le temps à médiation cellulaire
(Retenir mécanismes déclenchant les 4 types d’HS et au moins un exemple)

II- Hypersensibilité de type I
3 éléments importants dans la réaction allergique :
→ Spécificité envers un allergène.
→ Facteurs solubles sériques du patient pré-exposé : réagines (sous-classe d'Ig, protéine sérique d'IgE), IgE.
→ Acteurs tissulaires : mastocytes, PNB, PNE.
a- Allergène
- Non microbien, inoffensif.
- Origine : environnement.
- Protéines +++ (GP) : 10-40 kDa. (petite)
- Résistante aux enzymes protéolytiques.
- Chez l'individu allergique : induit une réponse humorale à IgE.
- Chez les non allergiques : RI très faible à IgG.
- Nomenclature :
o Les trois premières lettres du nom latin de l'organisme.
o Un numéro
o Classification en fonction du mode d'entrée dans l'organisme.
b- Codifications des allergènes (pas à apprendre)
 Allergènes inhalés : pneumallergènes.
o Der : « dermatophagoïdes pteronyssinus », acariens : der p1.
o Fel : felis domesticus, chat : fel d1.
o Alt : «alternaria alternata », moisissures : alt a1 à 22.
o Phl : «phleum pratense, graminés » : phl p1 à 7.
 Allergènes ingérés : trophallergènes.
o Ara : arachis hypogea, arachides : ara h1 à 7.
 Allergènes injectés : venin.
o Ves : « vespula sp », phospholipase A1 de guêpe.
o Api : « apis mellifica », phospholipase d'abeille : api m1.
o Ves : « vespa crabo », ves C1 à 5 du frelon
 Allergènes professionnels :
o Hev : hevea brasilliensis, latex des gants : hev b1 à 7.
 Allergènes médicamenteux : pénicillines, curares, aspirines…
c- Ig E
Les IgE se classent entre les IgG et les IgA : ils possèdent un domaine constant en + au niveau du Fc.
Un IgE possède 2 chaînes lourdes H avec 4 domaines cts et un domaine variable + 2 chaînes légères L avec 1
domaine constant et 1 domaine variable.
 Site de liaison au FcεRI : dans le domaine Cε3 et à la jonction Cε2-Cε3.
 FcεRI : partie extracellulaire de la chaîne α, Ecα qui fixe l'IgE.
 Récepteur hétéromère (plusieurs chaînes exprimées en surface de la cellule).
 Faible concentration d'IgE dans le sérique (même chez les atopiques) :
o 50-100ng/mL
o IgG = 7,20-14,70g/L
o IgA = 1,10-3,60g/L.
o IgM = 0,48-3,10g/L.
 Résultats en UI (standard OMS) : 1 UI = 2,4ng.
 Demi vie très courte (2-4j) mais très longue quand IgE fixées sur les récepteurs (quelques mois).

d- Cellules de l'hypersensibilité de type I
 Les cellules FcεRI sont les acteurs de l'allergie : mastocytes, PNB et PNE.
 Mastocytes : forme tissulaire du basophile, tissus conjonctif (peau, arbre respiratoire, système
digestif)
e- Mécanismes cellulaires impliqués : 2 phases (de sensibilisation et effectrice).
Phase de sensibilisation = Premier contact :
- pas de manifestations cliniques mais présentation de l'Ag et réponse Th2
- Il y a alors fabrication de l'IL-4 qui active les LB pour la production d'IgE anti-allergène
(commutation isotypique : Ac spé. car le LB a aussi fixé l'allergène).
- Les mastocytes chargent leur FcεRI d'IgE → la ½ vie des IgE ↑ alors à qq mois = mastocyte sensibilisé.
Phase effectrice : Deuxième contact avec le même agent déclencheur ; portage nécessaire, via le FcεRI, cascade
activatrice :
- Fixation et reconnaissance de l'allergène (Ag) par les IgE sous forme monomère fixés sur leur FcεRI
mastocytaires.
- On a alors un pontage des IgE en surface (2 IgE sont nécessaires pour reconnaître et fixer la molécule)
et déclenchement de la dégranulation (par ↑ du flux de Ca2+ intracellulaire) = c'est le mastocyte activé.
- Il y a alors exocytose d'histamine et de protéases.
- Une fois vidée, la signalisation qui a été déclenchée dans le mastocyte entraîne des voies métaboliques
particulières qui activent des gènes de cytokines, chimiokines, IL-4, IL-9, IL-13 et TNFα. Ces voies
métaboliques aboutissent aussi au mb de l'acide arachindonique : production de facteurs inflammatoires
tardifs → thromboxane, leucotriènes, Prostaglandine.
f- Récepteur des IgE
FcεRI, forte affinité. On le retrouve sur les mastocytes tissulaires et les
PNB sanguins. Mastocytes = forme tissulaire du PNB. Ces 2 types de
cellules ont une forte expression de FcεRI.
Plusieurs chaînes s'assemblent pour former le récepteur. : La chaîne α et
la chaîne β.
- α : qui fixe 1 IgE. Elle a une répétition de 2 domaines Ig-like
(domaine qui rentre dans la compo des Ig). Sa partie
intracytoplamisque est courte donc pas de déclenchement de la
signalisation cellulaire.
- β : protéine à 4 passages cytoplasmiques, elle permet la réunion
de 2 chaînes α. Rôle non clairement défini (amplification?).
- dimère γ (γ2) : c'est la partie extracellulaire, non spé. et courte.
Elle possède des motifs ITAMs intracellulaires (tyrosine) qui
permettent le déclenchement de la signalisation intracellulaire.

CD23 ou FcεRII de faible affinité = Deuxième récepteur, retrouvé sur les plaquettes, les PNE, cellules de
Langerhans, Mph, LT.
g- Transduction du signal et activation cellulaire
Un pontage de 2 IgE en surface de la cellule est nécessaire pour le déclenchement de la signalisation cellulaire.
Les kinases phosphorylent les motifs à tyrosine (ITAMs) → signalisation → dégranulation par entrée de Ca2+
puis action dans le noyau et production de cytokines.
Ces FcεRI sont retrouvés sur les mastocytes tissulaires et les PNB sanguins.
CD23 ou FcεRII de faible affinité = Deuxième récepteur, retrouvé sur les plaquettes, les PNE, cellules de
Langerhans, Mph, LT.
3 voies déclenchent la signalisation :
o Voie MAP-Kinase.
o Voie PI3-Kinase
o Voie PLCγ.
- Elles activent toutes les 3 des gènes pour produire IL-4, 9, 13 et des chimiokines (médiateurs tardifs
responsables de l'aspect chronique de l'allergie). Il y aussi production des leucotriènes et
prostaglandines à partir de l'acide arachidonique → voie activée par les MAP-Kinases.
- Il existe des médiateurs précoces (histamine) libérés par la voie PLCγ qui provoque l'↑ de Ca2+ intraC
h- Médiateurs
Histamine (préformé précoce) :
- Constituant majeur des granules.
- Formé par la décarboxylation de la L-histidine.
- Effet immédiat (dans les minutes qui suivent la dégranulation).
- Actions sur plusieurs récepteurs (H1, H2, H3, H4) :
o H1 :
 M. lisses = relâchement des petites artères et bronchoconstriction
 Endothélium = vasodilatation.
→ Œdèmes, réactions cutanées et nasales.
→ Vasodilatation capillaire : NO (rougeur du visage, céphalées).
→ Fortes doses : chute de la TA.
Leucotriènes et Prostaglandine (néoformés tardifs) :
- Mêmes types d’effets que l'histamine (PgD2) mais plus tardif et plus prolongé
- Dérivés de l'acide arachidonique, molécules cytotoxiques → maintenir une action inflammatoire sur :
→ L'endothélium : vasodilatation, perméabilité vasculaire
→ muscles lisses : broncho constriction.
→ Épithélium pulmonaire : hypersécrétion de mucus.
- Effets + tardifs,
- Plus prolongés
- Beaucoup + puissants que ceux de l'histamine.