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I LE PHARMACIEN À L’HÔPITAL ET LES TYPES DE MEDICAMENTS II LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE III PHARMACOLOGIE DES HYPOLIPEMIANTS IV PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES CENTRAUX C. JACOB 2/11/2011 I LE PHARMACIEN À L’HÔPITAL ET LES TYPES DE MEDICAMENTS Plan Missions du pharmacien hospitalier Les différents types de médicaments DCEM 1 - 2011/2012 3 Missions du pharmacien hospitalier (1/2) Achats et approvisionnements. Analyse pharmaceutique des prescriptions médicamenteuses. Dispensation (pas de prescription) des médicaments et des dispositifs médicaux stériles dont les DMI. Suivi budgétaire, analyse de gestion. DCEM 1 - 2011/2012 4 Missions du pharmacien hospitalier (2/2) Stérilisation. Préparations (chimiothérapies……) Information, formation, enseignement. Contrôles pharmaceutiques Activités transversales et participation à différentes commissions: COMEDIMS, CME, CLIN, CLAN, CLUD, CPP, Surveillance des fluides médicaux…… DCEM 1 - 2011/2012 5 Les différents types de médicaments DCEM 1 - 2011/2012 6 Médicaments avec AMM Médicaments avec ATU Médicaments importés Gaz médicaux Médicaments d’exception Médicaments à prescription restreinte….. Médicaments génériques….. DCEM 1 - 2011/2012 7 Médicaments à prescription restreinte 5 types Réservés à l’usage hospitalier A prescription hospitalière A prescription initiale hospitalière Réservés à certains médecins spécialistes Nécessitant une surveillance particulière DCEM 1 - 2011/2012 8 Cas particulier des médicaments à délivrance mixte Ville et hôpital (confidentialité) Prescription hospitalière Antirétroviraux Anti hépatite Renouvellement possible par médecin de ville DCEM 1 - 2011/2012 9 MEDICAMENTS GENERIQUES • Même composition qualitative et quantitative en principes actifs que la spécialité originale Même forme pharmaceutique. • Bio équivalent (ASC, Cmax, Tmax) DCEM 1 - 2011/2012 10 MEDICAMENTS GENERIQUES • Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate = même forme • Les différents sels, esters, éthers, isomères = même principe actif (sauf si efficacité et/ou sécurité =) • Excipients à effets notoires (à signaler dans RCP) DCEM 1 - 2011/2012 11 MEDICAMENTS GENERIQUES • Bioéquivalence: 12 à 36 sujets volontaires sains et jeunes, dose unique et posologie faible (accumulation ?). • EMA: L’intervalle de confiance à 90% des valeurs moy. du Cmax et de l ’ASC doit être compris entre - 20% à + 25% C’est donc l’IC des valeurs et non pas les valeurs elles même du Cmax et de l’ASC qui doit être entre - 20% et + 25% - > soit environ 5% de différence entre les concentrations plasmatiques du princeps et celles du générique. DCEM 1 - 2011/2012 12 MEDICAMENTS GENERIQUES • AFSSAPS: Pour l’AMM le plus souvent – 10% à + 11% Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite la question de différence d’efficacité entre princeps et générique peut se poser. -> Pas de restriction de substitution mais dans la pratique, rares sont les substitutions entre génériques ou entre générique et princeps pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (la CPAM accepte alors le « non substituable » dans ce cas). • Commission nationale de pharmacovigilance de janvier 2008 (rapport sur les antiépileptiques) www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/51b8cbe9f849863e72aa535591913dd1.pdf DCEM 1 - 2011/2012 13 MEDICAMENTS GENERIQUES • Répertoire des génériques (AFSSAPS). -> groupes de génériques • DC + nom de laboratoire ou nom de fantaisie + suffixe Gé. www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/30034a44ea3fe6079bdec5e79ac84859.pdf DCEM 1 - 2011/2012 14 MEDICAMENTS GENERIQUES • Prescription en DC (loi du 21/12/01 et décret du 30/09/02). Intérêt à l’étranger. • Obligation de prescrire en DC si le médicament appartient au répertoire des génériques (art. L5125-23 du CSP). Toutes les DC des principes actifs doivent figurer avec le signe + si nécessaire. • Droit de substitution du pharmacien (art. L5125-23 du CSP 12/06/1999). (sauf avis contraire du médecin) -> « non substituable » www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000019954088&cidTexte=LEGITEXT000006072665 &dateTexte=20101031&fastPos=1&fastReqId=653194827&oldAction=rechCodeArticle • Coût moindre du générique DCEM 1 - 2011/2012 15 II LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE PRESCRIPTION ET RESPONSABILITE art. 34 du Code de déontologie médicale (art. R.4127-34 du CSP) Le médecin doit formuler ses prescriptions avec toute la clarté indispensable, veiller à leur compréhension par le patient et son entourage et s’efforcer d’en obtenir la bonne exécution. DCEM 1 - 2011/2012 17 PRESCRIPTION ET RESPONSABILITE Art. L162-4 du Code de la Santé Publique: Les médecins sont tenus de signaler sur l’ordonnance le caractère non remboursable lorsqu’ils prescrivent: Hors indication ouvrant droit à remboursement Hors indication d’AMM DCEM 1 - 2011/2012 18 DIFFERENTS TYPES D’ORDONNANCES Simples Sécurisées (infalsifiables / auto médication) Bi-zones et ALD (30 affections) Médicaments d’exception DCEM 1 - 2011/2012 bi zone.pdf exception.pdf 19 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (1/3) (article R 5132-3 du CSP) Prescripteur: Nom, prénom et qualité, N° Adeli / RPPS, identification du service, de l’UF, adresse, téléphone, fax, date du jour et signature. Patient: Nom, prénom, sexe, âge (pour CI) +/- poids (pédiatrie [obligatoire], gériatrie) et surface corporelle si nécessaire. DCEM 1 - 2011/2012 20 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (2/3) Médicament: Dénomination, forme pharmaceutique, posologie et mode d’administration (voie d’administration, précisions). Formule détaillée si préparation magistrale. Quantité prescrite ou durée de traitement +/- nombre de renouvellements Maximum 1 an (Art. R 5132-21 du CSP) sauf: - Stupéfiants (durée variable maxi 28 jours) - Maxi 12 semaines pour les anxiolytiques - Maxi 4 semaines pour les hypnotiques (2 semaines pour le flunitrazepam) DCEM 1 - 2011/2012 21 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (3/3) En double exemplaire. Présentation de l’ordonnance au pharmacien dans les 3 mois suivants sa rédaction Original dans le dossier médical ou remis au patient (ville). (L’original est la propriété du patient, le duplicata est destiné à la CPAM). Faire une photocopie de l’ordonnance de sortie -> dossier patient. DCEM 1 - 2011/2012 22 CAS PARTICULIER DES MEDICAMENTS STUPEFIANTS Ordonnances sécurisées N° Adeli / RPPS du prescripteur Dosage, nombre d’unités par prise et nombre de prises en toutes lettres (Article R. 5132-29) Durée de 7 à 28 jours maxi (avec ou sans fractionnement de 7 à 14 jours [Art. R 5132-30] sauf mention expresse du prescripteur). Pas de chevauchement des ordonnances sauf si augmentation de posologie DCEM 1 - 2011/2012 23 Docteur CRYX Yvan1 Médecine générale 33, rue de la santé2 06000 NICE Tel: 04 92 03 76 90 2 novembre 2011 3 M. PEUMAL Justin 78 ans 4 5 SIMVASTATINE 20 mg comprimé 6 1 comprimé le soir. 7 Qsp 30 jours SKENAN soixante milligrammes gélule Une gélule à soixante milligrammes toutes les 12 heures 8 si douleur intense . TOPLEXIL sirop 2 cuillères à café 4 fois par jour si toux sèche Un flacon Dr. CRYX DCEM 1 - 2011/2012 Qsp Sept jours 9 3 10 24 IATROGENIE MEDICAMENTEUSE Le médicament est à l’origine de nombreuses hospitalisations (évitables ou non). -> Prescrire ce que l’on connaît bien. -> tenir ses connaissances à jour (nouvelles interactions, indications, déclarations de pharmacovigilance….). DCEM 1 - 2011/2012 25 Respect des indications (AMM et PTT) Contrat de Bon Usage (T2A) Respect des référentiels: Protocoles de service (hôpital) Ordonnances spécifiques (hôpital) Guides de prescription Conférences de consensus, sociétés savantes, RMO……. DCEM 1 - 2011/2012 26 Conclusion DCEM 1 - 2011/2012 27 Le bon médicament au bon malade au bon moment. DCEM 1 - 2011/2012 28 III PHARMACOLOGIE DES HYPOLIPEMIANTS Plan Rappels de métabolisme Classification Résines échangeuses d’ions Fibrates Inhibiteurs de l’HMG Co A réductase Inhibiteurs sélectif de l’absorption Acides oméga-3 Acide nicotinique DCEM 1 - 2011/2012 30 AFSSAPS 2005 www.afssaps.fr/content/download/3967/39194/version/6/file/dysreco.pdf • Le dépistage d’une dyslipidémie repose sur l’EAL (exploration d’une anomalie lipidique), qui détermine les concentrations de cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol et LDL-cholestérol. • Cinq niveaux « cibles » de LDL-cholestérol définissent l’intervention thérapeutique. Ces objectifs ont été déterminés en fonction de l’état vasculaire du patient et du nombre des facteurs de risque cardiovasculaire associés: de 0 à >3 LDL 2,2 g/l - 1,9 – 1,6 – 1,3 - < 1 (antécédents). La prescription d’hypolipémiants n’est pas justifiée chez de nombreux patients ayant un risque cardiovasculaire faible. Le traitement diététique est la base de la prise en charge de ces patients. Quand une thérapeutique médicamenteuse est indiquée, il s’agit le plus souvent d’une statine, sauf dans les 3 circonstances suivantes : - intolérance aux statines ; - LDL-cholestérol < 1 g/l associé à des triglycérides élevés et un HDL-cholestérol bas ; - hypertriglycéridémie sévère isolée (TG > 4 g/l). • • • • • Le traitement hypolipémiant débute habituellement par les posologies les plus faibles. En l’absence d’évaluation suffisante, l’utilisation de fortes doses, voire de combinaisons thérapeutiques, est à discuter au cas par cas. Elle ne doit pas se faire au détriment d’une bonne tolérance et d’une bonne observance du traitement. La surveillance de l’efficacité et de la tolérance commence entre 1 et 3 mois après le début du traitement. La prise en charge d’une dyslipidémie doit être associée à celle des autres facteurs de risque cardiovasculaires. DCEM 1 - 2011/2012 31 Métabolisme des lipides (1/2) Relation étroite entre le taux de cholestérol et des triglycérides et la fréquence de survenue des complications cardiovasculaires. Origine des lipides circulants: alimentaires et endogènes. 1) Résorption au niveau du grêle 2) Synthèse endogène Glucides -> triglycérides HMG CoA -> ac. mévalonique précurseur cholestérol DCEM 1 - 2011/2012 32 LES SOURCES DU CHOLESTEROL L’absorption intestinale du cholestérol biliaire et du cholestérol alimentaire La synthèse endogène du cholestérol par le foie 50 % 2/3 biliaire 1/3 alim. 50% INTESTIN FOIE DCEM 1 - 2011/2012 33 Métabolisme des lipides (2/2) Transport des lipides (non solubles dans le plasma): Solubilisation par les lipoprotéines (partie protéique + partie lipidique): Chylomicrons: triglycérides exogènes (alimentaires) VLDL: triglycérides endogènes essentiellement LDL: cholestérol HDL: cholestérol pour son estérification Catabolisme: Lipoprotéine lipase Retour du cholestérol vers le foie grâce aux HDL DCEM 1 - 2011/2012 34 Classifications des dyslipidémies de De Gennes (et de Frederickson) Hypercholestérolémies pures CT > 6 mmol/l et TG normaux Surtout le LDL cholestérol (IIa) très athérogènes Hypertriglycéridémies prédominantes (TG / Chol >2,5) Avec augmentation des chylomicrons (I chol N ou V chol +/-aug) Avec augmentation des VLDL (IV chol N ou +/- aug.) Hyperlipidémies mixtes Modérée: IIb Le plus souvent Sévère: III Trigly. +++ Rare DCEM 1 - 2011/2012 très athérogènes 35 Résines échangeuses d’ions Pharmacodynamie Pharmacocinétique Effets indésirables Indications Contre indications Interactions médicamenteuses Colestyramine DCEM 1 - 2011/2012 36 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE: 1) pharmacodynamie Forte affinité pour les acides biliaires digestifs (réabsorbés à 95% dans le jejunum. Echange anion Cl- contre les acides biliaires -> complexe insoluble -> excrétion augmentée des acides biliaires (x10) D’où diminution de la résorption digestive du cholestérol (inhibition du cycle entéro-hépatique) avec élimination fécale sous forme d’acides biliaires. DCEM 1 - 2011/2012 37 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE : 2) pharmacocinétique: Non résorbé A prendre au cours des repas (sels biliaires) 3) Effets indésirables: Constipation et météorisme essentiellement Douleurs épigastriques et nausées. DCEM 1 - 2011/2012 38 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE : 4) Indications: Hypercholestérolémie pure (IIa) 5) Contre indications IH (voies biliaires) et phénylcétonurie (contient aspartam) 6) Interactions: Réduction résorption des médicaments (AVK, digitaliques, thiazidiques,….) -> à prendre 1h avant ou 2h après. DCEM 1 - 2011/2012 39 Les fibrates Pharmacodynamie Pharmacocinétique Effets indésirables Indications Contre indications Interactions médicamenteuses DCEM 1 - 2011/2012 40 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 1) pharmacodynamie Réduisent la synthèse hépatique des VLDL et stimulent la lipoprotéine lipase -> triglycérides. Activent les PPAR-alpha (Peroxisome Proliferator Activated Receptors), récepteurs nucléaires qui régulent la transcription des gènes du métabolisme des lipoprotéines (baisse des VLDL essentiellement et un peu des LDL). Augmentation des HDL (par augmentation de synthèse des Apo A1 et A2). DCEM 1 - 2011/2012 41 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 2) pharmacocinétique: Bien résorbés per os et fortement liés aux proteines (alb). Métabolisme hépatique Élimination essentiellement rénale. 3) Effets indésirables: Troubles digestifs (dyspepsie), élévation des transaminases Quelques myalgies (CPK augmentées) Rashs cutanés. DCEM 1 - 2011/2012 42 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 4) Indications: Hypertriglycéridémie (- 45%) et hyper cholestérolémie (- 20%) Hyperlipidémie mixte (III) 5) Contre indications: IR, IH, fibrates, statines 6) Interactions: Potentialisent médicaments liés à l’albumine dont les AVK -> INR à surveiller si AVK Attention aux médicaments hépatotoxiques DCEM 1 - 2011/2012 43 FIBRATES Bézafibrate Ciprofibrate Fénofibrate Gemfibrozil DCEM 1 - 2011/2012 44 Inhibiteurs de l’HMG Co A réductase (statines) Pharmacodynamie Pharmacocinétique Effets indésirables Indications Contre indications Interactions médicamenteuses DCEM 1 - 2011/2012 45 CHOLESTEROL DCEM 1 - 2011/2012 46 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 1) pharmacodynamie Inhibent l’HMG CoA réductase -> puissante réduction du cholestérol endogène. Augmentation réflexe des récepteurs LDL des hépatocytes -> extraction par le foie des LDL d’où baisse du LDL cholestérol dose dépendante (de 20 à 60% en fonction de la statine et des doses). Diminution plus faible des triglycérides (inhibition de la synthèse hépatique des LDL) et petite augmentation des HDL. DCEM 1 - 2011/2012 47 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 2) pharmacocinétique: Bien résorbés per os et plus ou moins fortement liés aux protéines (50 - 99 %). Métabolisés par le foie Cyt P450 (métabolites actifs pour simvastatine et lovastatine). 3) Effets indésirables: Élévation des transaminases (surveillance la 1ère année) Myalgies (CPK augmentées) et risques de rhabdomyolyse dose dépendant. Troubles digestifs, rashs cutanés, céphalées. DCEM 1 - 2011/2012 48 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 4) Indications: Hypercholestérolémies pures (IIa) ou mixtes (IIb ou III) Prévention primaire ou secondaire (selon statine) 5) Contre indications: fibrates, azolés, antiprotéases (sauf avec pravastatine, fluvastatine et rosuvastatine) car inh. cyt P450 Attention au jus de pamplemousse 6) Interactions: Médicaments qui inhibent leur catabolisme (diltiazem, macrolides, ciclosporine, vérapamil,…) -> risques d’effets indésirables (musculaires surtout). DCEM 1 - 2011/2012 49 STATINES Atorvastatine Fluvastatine Pravastatine Simvastatine Rosuvastatine DCEM 1 - 2011/2012 50 Inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol Pharmacodynamie Pharmacocinétique Effets indésirables Indications Interactions médicamenteuses Ezétimibe DCEM 1 - 2011/2012 51 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 1) Pharmacodynamie Inhibition de l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle. Pas d’action sur les autres lipides (triglycérides) Diminution de 19% du LDL cholestérol en mono thérapie et 25% supplémentaires en association avec une statine (par rapport aux 15% obtenus en augmentant la dose de statine). DCEM 1 - 2011/2012 52 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 2) pharmacocinétique: Fortement lié aux protéines ( environ 99 %) Métabolite actif (cycle entéro hépatique) Élimination essentiellement hépatique (CI: IH évolutive) 3) Effets indésirables: Céphalées et douleurs abdominales Quelques myalgies (3%) et modification des transaminases DCEM 1 - 2011/2012 53 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 4) Indications: Hypercholestérolémie En association avec une statine dans hypercholestérolémie pure (2 sources de cholestérol). En monothérapie si intolérance aux statines 5) Interactions: Pas d’interaction avec le cytochrome P450 Augmentation de son ASC avec ciclosporine Non recommandé avec fibrates (risques de lithiase biliaire) DCEM 1 - 2011/2012 54 Acides oméga-3 acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA) Pharmacodynamie Pharmacocinétique Effets indésirables Indications Interactions médicamenteuses OMACOR et anciennement MAXEPA DCEM 1 - 2011/2012 55 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 1) pharmacodynamie Baisse de la synthèse hépatique des VLDL (triglycérides) mais tendance à élever le LDL cholestérol chez les patients hypertriglycéridémiques Baisse plus modeste du HDL cholestérol. Augmentation de la béta oxydation des acides gras -> moins de triglycérides Diminue la production de thromboxane A2 -> EI DCEM 1 - 2011/2012 56 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 2) pharmacocinétique: Hydrolyse des esters et absorption digestive Incorporation aux lipoproteines dans le foie Incorporation dans les membranes cellulaires Oxydation -> énergie 3) Effets indésirables: Nausées, vomissements, ballonnements, éructations (poisson !) Parfois augmentation modérée des transaminases -> surveillance chez IH Augmentation du temps de saignement (thromboxane A2) DCEM 1 - 2011/2012 57 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 4) Indications: Hypertriglycéridémies (non remb. SS) En association avec une statine lorsque la diminution des triglycérides est insuffisante (type IIb / III) En monothérapie type IV Post IDM: Adjuvant en prévention secondaire (avec statines, béta bloquants, IEC et anti agrégants plaquettaires) (remb. SS) 5) Interactions: Anticoagulants oraux -> surveillance DCEM 1 - 2011/2012 58 HYPOLIPEMIANTS ACIDE NICOTINIQUE (PLUS COMMERCIALISE en 2011) Pharmacodynamie Diminution des VLDL (triglycérides) et du LDL cholestérol Augmente l’apolipoprotéine A1 -> augmentation du HDL cholestérol Effets indésirables: +++ -> forme LP Augmentation des transaminases et CI en cas d’insuffisance hépatique sévère. Bouffées vasomotrices très fréquentes, prurit, rash, diarrhées, nausées, vomissements, dyspepsie, céphalées,vertiges, tachycardies, palpitations. Indications: Dyslipidémies (mixtes) En association avec une statine lorsque la diminution du cholestérol est Insuffisante ou en monothérapie si intolérance aux statines. Interactions: Avec statines (risque de rhabdomyolyse) Potentialise l’effet hypotenseur des nitrés, des calciques DCEM 1 - 2011/2012 59 HMG CO A Oméga 3 DCEM 1 - 2011/2012 60 IV PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES CENTRAUX Plan Douleur et mécanisme d’action des opioïdes La morphine Agonistes morphiniques Agonistes antagonistes Antagonistes DCEM 1 - 2011/2012 62 MORPHINIQUES La douleur: Douleurs nociceptives: Dues à des stimuli mécaniques, thermiques, chimiques ou ischémiques -> peau, muscles, viscères, articulations Douleurs neuropathiques, neurogènes: Dues à des lésions primaires ou un dysfonctionnement au niveau du système nerveux: Fulgurances, décharges électriques, paresthésie, fourmillements, douleur lancinante, post zostériennes, membre fantôme…… Douleurs mixtes: Ex: hernie discale Douleurs psychogènes, morales DCEM 1 - 2011/2012 63 MORPHINIQUES Evaluation de la douleur: EVA: Echelle Visuelle Analogique (la plus utilisée) Utilisée pour la titration car dose individuelle de morphine variable d’un patient à l’autre Echelles numérique, verbale simple (EVS) Echelle Doloplus :retentissements somatique, psychomoteur et psychosocial – Echelle Algoplus –> Personne agée Echelles pédiatriques (visages, coloriage, DEGR, CHEOPS…) DCEM 1 - 2011/2012 64 DCEM 1 - 2011/2012 65 Trois conditions pour la douleur • Recueil du signal douloureux en périphérie: nocicepteurs (200/cm2 de peau) • Transmission du message par des fibres spécifiques et par des médiateurs • Acheminement de ce message vers les centres supérieurs DCEM 1 - 2011/2012 66 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (1/6) De la périphérie (nocicepteurs) partent: des fibres A alpha et A bêta de gros calibre (plutôt inhibitrices - > gate control en 1965) - des fibres A delta et C de petit calibre A delta rapide (40m/s) douleur localisée, aiguë (chaleur, pression) C lente (2m/s) douleur diffuse, chronique (lésion) DCEM 1 - 2011/2012 67 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (2/6) • Centres supérieurs • Contrôles activateurs et inhibiteurs (absents chez nouveau né) • Relais médullaire • Fibres nociceptives: - A delta myéliniques rapides - C amyéliniques lentes • Nocicepteurs périphériques DCEM 1 - 2011/2012 68 MORPHINIQUES massages, frottement ……. stimulent les fibres Aα et β Physiologie de la douleur (3/6) • Gate control ou théorie de la porte: fibres de gros calibre inhibent les fibres de petit calibre les fibres A alpha et bêta ferment la porte, les A delta et C l’ouvrent. • Applications thérapeutiques: – Frottement, massage – Electrostimulation (seuil d’excitation électriques des A alpha et bêta plus bas /autres) – Manipulation vertébrale DCEM 1 - 2011/2012 69 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (4/6) Médiateurs de la douleur: Bradykinine, prostaglandines (périphérie -> majoration) Excitateurs: acides aminés dont le glutamate qui stimule les récepteurs NMDA (système facilitateur -> hyperalgésie) antagonisés par la KETAMINE (faible dose # 1/10) Substance P (neuropeptide algogène -> amplification) Inhibiteur: GABA DCEM 1 - 2011/2012 70 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (5/6) Opioïdes endogènes et récepteurs aux opioïdes (1971-1973): Endorphines (mu) : très courte durée de vie Met et leu-enképhalines (delta) Dynorphines (kappa) Récepteurs mu, delta et kappa et leurs sous récepteurs (1,2,3) -> application thérapeutique Les récepteurs sont couplés à une protéine G qui agit soit: • Avec l’AMPc:-> ouverture des canaux K+ -> hyperpolarisation membranaire -> inhibition • Sans l’AMPc: -> fermeture des canaux Ca++ -> diminution de la libération des neurotransmetteurs DCEM 1 - 2011/2012 71 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (6/6) NOTION DE « SOUPE INFLAMMATOIRE » Activation du nocicepteur par le biais des médiateurs algogènes: bradykinine, sérotonine, histamine….. Sensibilisation des nocicepteurs par les prostaglandines Libération rétrograde de neuropeptides algogènes telle la substance P ->extension aux tissus sains Amplification en tache d’huile DCEM 1 - 2011/2012 72 DOULEUR: VUE D’ENSEMBLE antidépresseurs Massage, caresse, frottement Electrostimulation kétamine Morphiniques Endorphines Paracétamol AINS Acide acétylsalicylique DCEM 1 - 2011/2012 73 MORPHINIQUES Récepteurs mu (1 et 2) delta et kappa • Mu: (3 étages) -> A, DR, C, M, E, S, Dpd. • Delta: (spinal) -> A, DR, C. • Kappa: (spinal et périphérique) -> A, C, M, S, Dpd et dysphorie Rotation des opioïdes Agoniste, antagoniste, agoniste antagoniste ou agoniste partiel DCEM 1 - 2011/2012 74 Les paliers de l’OMS Palier I Antalgiques périphériques (acide acétylsalicylique, paracétamol, AINS) Palier II Néfopam (central non morphinique) Opiacés faibles (II A: codeine, dextropropoxyphène, II B: tramadol, buprénorphine, nalbuphine) Palier III Opiacés forts (morphine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine, methadone) = stupéfiants DCEM 1 - 2011/2012 75 La morphine (1/6) Pharmacodynamie Action analgésique Action spinale mu, delta, kappa Action supra spinale mu et action périphérique Action psycho-dysleptique Toxicomanogène Euphorie et dysphorie (hallucinations) Tolérance ou accoutumance Dépendance psychique (envie) mu, kappa Dépendance physique (syndrome de manque) DCEM 1 - 2011/2012 76 La morphine (2/6) Pharmacodynamie (suite) Action sédative ou psychomotrice mu, kappa Sédative le plus souvent mais excitante à faible dose et chez l’enfant. Action sur les centres respiratoires mu, delta Diminution de la sensibilité au CO2 Action anti tussive (dérivé dextrometorphane) Action sur le centre du vomissement mu Stimule la CTZ (area postrema) à faible dose (début de trt) Déprime le centre du vomissement à forte dose DCEM 1 - 2011/2012 77 La morphine (3/6) Pharmacodynamie (suite) Action sur l’œil mu, kappa Myosis d’origine centrale (signe d’imprégnation) Chronicité (toxicomane) Effets périphériques (digestifs, cardiaques, rénaux) Diminution du péristaltisme, augmentation des tonus sphinctériens (pylore, Oddi, anal) -> constipation (Elixir parégorique, lopéramide) Bradycardie, hypotension (para sympatho +) Rétention d’urine Histaminolibération (détrusor – et sphincter externe +) DCEM 1 - 2011/2012 78 La morphine (4/6) Pharmacocinétique Résorption rapide mais variable per os (environ 35%) Pic en 1 heure Demi vie courte (quelques heures) -> toutes les 4 heures (12 heures si LP) Métabolisation -> M3G (inactif effets II) et M6G , sulfoconjugaison, déméthylation. IH Élimination urinaire à 90% IR Effets indésirables Cf pharmacodynamie DCEM 1 - 2011/2012 79 La morphine (5/6) Indications et voies d’administration orale, IM, SC, IV et PCA, péridurale (PCEA) intrathécale (sous-arachnoïdien) Titration progressive (EVA) 1 - 1/2 - 1/3 - 1/10 à 1/20 - 1/50 à 1/200 Contre indications IR, IH sévère, agonistes partiels Traumatisme crânien Interactions médicamenteuses Morphiniques, alcool, dépresseurs du SNC DCEM 1 - 2011/2012 80 La morphine (6/6) Morphine injectable: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg Morphine buvable: ampoules à 10 mg , 20 mg, sirop 1mg/ml 20mg/ml Formes orales à LI (5-10-20-30 mg) 20 - 60’ 4-5 h Formes orales à LP (10-30-60-100-200 mg) 2-3h 12 h DCEM 1 - 2011/2012 81 Agonistes morphiniques (1/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants) OXYCODONE (LI et LP) mu kappa 2 fois plus puissante ( 5-10-20 mg) ½ vie 4-5h Rein (10 et 50 mg/ml) METHADONE (5-10-20-40 mg) mu ½ vie 15h Rein et Foie 2 fois plus puissante indication spécifique PETHIDINE IM/IV 100 mg ½ vie 3h Rein (histaminolibératrice) 6 fois moins puissante spasmolytique DCEM 1 - 2011/2012 82 Agonistes morphiniques (2/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants) HYDROMORPHONE (LP uniquement) mu 7,5 fois plus puissante (4 – 8 – 16 – 24 mg) ½ vie 2–4h Rein FENTANYL mu Met. hépatique (cyt P450) Elim. urinaire (transcutané: Matrifen® Durogesic®) 72 heures (1/2 vie 4h) (transdermique iontophorétique: Ionsys®) 24 heures (retiré du marché) (transmuqueux: Actiq®) # 15’ (oral gingival/transmuqueux: Effentora®) # 45’ (oral sublingual: Abstral ®) # 45’ (nasal: Instanyl®) 12 - 15’ 100 fois plus puissant Très lipophile (accumulation +++) DCEM 1 - 2011/2012 83 Agonistes morphiniques (3/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants) 120 mg de morphine per os = 60 mg en SC = 40 mg en IV = 50 ug/h Fentanyl transcutané = 60 mg d’oxycodone per os = 16 mg d’hydromorphone per os DCEM 1 - 2011/2012 84 Agonistes morphiniques (4/5) (MINEURS, FAIBLES, Liste I) DEXTROPROPOXYPHENE En association essentiellement Ex: Diantalvic® (récemment (1/3/2011) retiré du marché) TRAMADOL Monoaminergique central 2h 4-6 h (LI) Ex: Topalgic® + sirop 100mg/ml En association avec le paracétamol: (37,5 mg + 325 mg) DCEM 1 - 2011/2012 85 Agonistes morphiniques (5/5) (MINEURS, FAIBLES, Liste I) CODEINE (Sirop Codenfan® 1mg/ml) 5 à 10 fois moins puissante association avec paracétamol et/ou cafeïne: Ex: Codoliprane® DIHYDROCODEINE (Dicodin LP®) EXTRAIT D’OPIUM (Lamaline®) DCEM 1 - 2011/2012 86 Agonistes antagonistes et agonistes partiels Courbe en cloche BUPRENORPHINE (Temgesic®, Subutex®) Sublinguale et IM, SC, IV 0,2 - 0,3 mg 0,4-2-8 mg 30 fois plus puissante mu + partiel 15 - 45’ 6 - 8 h mét. hépatique effet plafond au delà de 2 amp/prise NALBUPHINE 20 mg mu - kappa + partiel puissance égale IM, SC, IV effet plafond 2 - 3’(IV) 15 - 30’ (SC, IM) 3-6h NALORPHINE 10 mg IM, IV Effet antagoniste de la dépression respiratoire Utilisable chez femme enceinte et nourrisson 20’ 1 - 4 h DCEM 1 - 2011/2012 87 Antagonistes morphiniques purs NALOXONE IV, IM, SC 30’’ à 2’ 20 - 45’ en IV 1 amp de 0,4 mg dans 10 ml et 3 ml par 3 ml + Oxygène (Naloxone si FR< 10/mn, Sat O2 <92% échelle de sédation >2 sur 3) NALTREXONE Revia®: alcoolo dépendance Nalorex®: toxicomanie aux opiacés DCEM 1 - 2011/2012 88 MERCI DE VOTRE ATTENTION
