Patients co-infectés HCV-HIV

Hépatite C
Leçons de ces dernières années
Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005
Jean-Jacques Gonvers
Hépatite C
Leçons de ces dernières années
•
•
•
•
•
•
Histoire naturelle de l‘hépatite C
Traitements combinés
Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois
Influence du génotype et de la charge virale
Leçons de 2005
Co-infection HCV- HIV
Histoire naturelle de l’hépatite C
Lente
Variations individuelles
≥ 30 années après l’infection
Rapide
Progression
Sexe féminin, jeune âge
Foie
norma
l
Infectio
naiguë
Infection se
résoud
spontanéme
nt (20%) *
Infection
chroniqu
e (80%)
Décompensati
on (~ 20%)
Hépatite
chroniqu
e
Hépatit
e
+stable
(80%)
CHC
(1-4%
Cirrhos
par
e (20%)
année
)
Lentement
progressive
(~ 75%)
≤ 20 années après l’infection
Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV
* Enfants et jeunes adultes: clearance du virus dans 40-45%
Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52
Hépatite C
Leçons de ces dernières années
•
•
•
•
•
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Histoire naturelle de l‘hépatite C
Traitements combinés
Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois
Influence du génotype et de la charge virale
Leçons de 2005
Co-infection HCV-HIV
Traitement de l’hépatite C: réponses durables
Leçons de ces dernières années
70
63%
60
50
41%
40
54
39%
30
20
25
13%
6%
10
0
IFN
24 wk
19981
.
IFN
48 wk
19981
IFN
+ RBV
19981,2
PEG-IFN
20003,4
PEG-IFN
+ RBV
20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432.
3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann. Int. Med.2004; 140; 346-355
Hépatite C
Leçons de ces dernières années
•
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Histoire naturelle de l‘hépatite C
Traitements combinés
Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois
Influence du génotype et de la charge virale
Leçons de 2005
Co-infection HCV-HIV
Réponse virale durable (SVR)
PEG-IFNalfa-2a +ribavirine
Start of study
Week 12
Week 72
No SVR
35%
EVR
86%
SVR
65%
Overall
SVR
56%
Total study
population
SVR
3%
No EVR
14%
No SVR
97%
Friedet al., NEJM, 2002
Hépatite C
Leçons de ces dernières années
•
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Histoire naturelle de l‘hépatite C
Traitements combinés
Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois
Influence du génotype et de la charge virale
Leçons de 2005
Co-infection HCV-HIV
PEG-IFN Alfa-2a+ ribavirine: réponses durables
en fonction du génotype et de la charge virale
90
IFN a-2b + RBV
80
PEG-IFN a-2a (40KD) + RBV
74
65
70
58
56
60
50
81
43
41
40
33
30
20
10
0
2 x 106
copies/mL
>2 x 106
copies/mL
Genotype 1
2 x 106
copies/mL
>2 x 106
copies/mL
Genotype 2/3
Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347; 975-982
Traitement de l´hépatite C
chronique
Etat des lieux au début 2005
Chez les patients souffrant d‘une hépatite C
chronique le traitement de choix est une
bithérapie PEG-IFN + ribavirine qui doit
être adaptée au génotype de HCV
- Génotypes 1, 4 ou 5  48 semaines
- Génotypes 2 ou 3  24 semaines
Hépatite C
Leçons de ces dernières années
•
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•
•
•
Histoire naturelle de l‘hépatite C
Traitements combinés
Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois
Influence du génotype et de la charge virale
Leçons de 2005
Co-infection HCV-HIV
Réponse virale initiale
7
Non-répondeur
(c < 0.2)
Serum HCV RNA
6
1ère phase
Répondeur partiel
5
(0.0  d < 0.05)
4
2ème phase
Répondeur lent
(0.05  d < 0.35)
3
Limite de détection
2
Répondeur rapide
(d  0.35)
1
0
1
2
3
14
7
21
28
Jours
International Working Group on HCV kinetics, 19
Etude de Mangia et al
Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha
2b + ribavirine est aussi efficace qu’un traitement
de 24 semaines chez les patients avec génotypes
2 et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4
semaines de bi-thérapie.
Mangia et al N Engl J Med 2005
Réponse virale durable
(HCV-RNA négatif 24 semaines arrêt du traitement)
NS
100%
80%
91%
85%
77%
64%
60%
48%
40%
20%
0%
Ensemble
des patients
Traitement 24 semaines
HCV-RNA neg
à 4 sem
HCV-RNA positif
à 4 sem
Traitement de 12 semaines
HCV-RNA neg
à 4 sem
HCV-RNA positif
à 4 sem
Mangia et al N Engl J Med
2005
Mangia et al N Engl J Med 2005
Etude de Zeuzem et al
Le pourcentage de réponses durables chez les patients
avec hépatite C chronique génotype 1 et faible charge
virale traités pendant 24 semaines est hautement
dépendant de la vitesse d’élimination de HCV
Les patients avec HCV-RNA négatif après
4 semaines de traitement ont un taux de réponse
durable de 89% après 24 semaines de traitement
Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
Hépatite C génotype 1et virémie <2’000 kcopies
Pourcentage de réponses durables après 24 semaines de traiteme
Réponses durables %
100
89%
85%
80
60
50%
40
25%
20
0
Ensemble
des patients
Contrôles
historiques
(48 semaines de ttt)
HCV-RNA
nég à 4 sem
HCV-RNA
nég à 12 sem
Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
Virus de l’hépatite C
Protéines codées par le génome HCV
Inhibiteur de la protéase NS3
(SCH503034)
61 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha
Administration orale de SCH 503034 100mg, 200mg,400mg
2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours
Charge virale déterminée chaque jour
Réduction maximale de la virémie après 14 jours: 2.06 log10
accompagnée d’une diminution des transaminases
Bonne tolérance du médicament
Zeuzem et al, San Francisco 2005
Inhibiteur de la protéase NS3
(VX-950)
3 groupes de patients HCV génotype 1
- VX-950 3 x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14 jours
- VX-950 2 x 1’250mg/j pendant 14 jours
- Placebo pendant 14 jours
Dans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4 log10 de
HCV-RNA après 14j et normalisation des transaminases
Reesink et al, San Francisco 2005
Inhibiteur de la RNA-polymérase
(Valopicitabine NM283)
97 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha
Randomisés en 5 groupes:
- NM283 800mg/j
- NM283 400mg/j+PEG-IFN
- NM283 800mg/j+PEG-IFN
- NM283 400-800mg/j+PEG-IFN
- PEG-IFN+ribavirine
Résultats à 4 semaines:
55% des patients traités par PEG-IFN+NM283 ont eu une diminution
de HCV-RNA >2 log10 contre 0.8 log10 pour retraitement par PEG-IFN+
ribavirine et NM283 seul
O’Brien et al, San Francisco 2005
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur progression de HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand?
Co-infection HIV-HCV
Variations géographiques
Prévalence de HCV parmi les populations infectées par HIV (1990-2001)
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur la progression de HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand?
Effets du HIV sur l’évolution vers la cirrhose
chez les patients infectés par HCV
Temps moyen jusqu’à
la cirrhose (années)
Incidence de cirrhose
après 10 ans (%)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
14.9%
P < 0.01
2.6%
Temps (années)
Frequence (%)
25
23.2
20
P < 0.001
15
10
6.9
5
0
HIV –
n=431
HIV +
n=116
HIV –
n= 431
HIV +
n=116
Soto et al. J Hepatol 1997;26:1–5
Stade de la fibrose selon l’âge des
patients co-infectés HCV-HIV
%
70
60
50
40
30
62%
44%
35%
20
10
0
46%
32%
F0-F1
F3-F4
15%
<30 ans
31-40 ans
>41 ans
D’après Martin-Carbonero 2004
Effets du HIV sur histoire naturelle de
HCV
-Virémie HCV plus élevée
-Progression plus rapide de la fibrose dépendant de:
Taux bas de CD4 (<50/mm3) *
Consommation d’alcool>50g/j *
- Le traitement HAART en reconstituant l’immunité semble
améliorer la survie ** et ralentir l’évolution de la fibrose ***
-L’efficacité de la bithérapie PEG-IFN + ribavirine est
diminuée
*
Benhamou et al Hepatology 2001
** Qurishi et al Lancet 2003
*** Benhamou et al Hepatology 2001
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur la progression de HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand?
Effets de HCV sur HIV
La présence de HCV est associée avec une progression
plus rapide du HIV. En outre la présence de HCV est
associée à une moins bonne réponse au traitement
HAART *
Ces observations n’ont pas été confirmées par
Sulkowski et al ** et par Chung et al ***
Hepatotoxicité du traitement HAART plus élevée
* Greub et al Lancet 2000
** Sulkowski et al JAMA 2002
*** Chung et al AIDS 2002
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand?
Co-infection HCV-HIV
•
•
Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée
chez tout patient HIV +; si elle est positive ou si
le patient est fortement immunosupprimé, doser
le HCV-RNA
La biopsie hépatique fournit des informations
utiles sur les degrés d’inflammation et de fibrose;
on peut peut-être s’en passer avec les
génotypes 2 et 3
Co-infection HCV-HIV
•
•
Si la biopsie montre une absence de fibrose ou
une fibrose légère (F1) il est possible de
différer le traitement de l’hépatite C
Le taux de transaminases ne réflète pas
forcément le degré de fibrose et ne saurait être
un argument pour différer le traitement de HCV
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand?
Co-infection HCV-HIV
Cinq études importantes sur le traitement de l’hépatite C
chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004:
Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438 *
Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451 *
Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 **
Moreno et al AIDS 2004 **
Laguno et al AIDS 2004 **
* PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b
Co-infection HCV-HIV
Résultats de ces 5 études:
PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines
Pourcentage de patients sous HAART: 74-94%
CD4 en moyenne: 477-570/mm3
HIV indétectable au début du traitement: 60-70%
Réponses durables:
Génotype 1: 14% (Chung) - 38% (Laguno)
Génotypes 2 et 3: 44% (Carrat) - 73% (Chung)
Drop outs: 12%-39%
Etude APRICOT
Randomisation
n = 868*
Roferon®-A (3 MIU tiw)
®(800 mg/day)
plus COPEGUS
n = 285
Follow-up
PEGASYS®(180 µg qw)
plus placebo
n = 286
Follow-up
PEGASYS (180 µg qw)
plus COPEGUS (800 mg/day)
0
n = 289
24
48
Follow-up
72
Study week
*860 patients received at least one dose of study medication
Torrianiet al. 11th CROI
, 2004; abstract 112
APRICOT:
SVR
Etude APRICOT: réponses
P  0.0001
60
P  0.0001
50
Response (%)
soutenues
40%
40
P = 0.0084
30
20%
20
12%
10
n = 285
n = 286
n = 289
Roferon®-A
+ COPEGUS®
PEGASYS®
+ placebo
PEGASYS
+ COPEGUS
0
SVR defined as < 50 IU/ml HCV RNA at week 72; ITT
Torriani et al. 11th CROI, 2004; abstract 112
Etude APRICOT: résumé
Un traitement de 48 semaines de
Peginterferon alpha 2a + ribavirine chez les
co-infectés HIV-HCV entraîne 40% de
réponses durables pour l’ensemble des
patients
Génotype 1: 29%;
Génotypes 2 et 3: 62%)
Confirmation de la valeur prédictive négative
d’une absence de réponse virologique à 12
semaines
Co-infection HCV-HIV
Les questions:
- Importance du problème
- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
- Effets de HCV sur HIV
- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité
- Options thérapeutiques
- Qui traiter et quand ?
Traitement de la co-infection HCV-HIV
Traitement HIV non
indiqué; CD4>350mm3
Considérer traitement
HCV
Traitement HIV indiqué
CD4 bas, HIV élevé,
infection opportuniste
Commencer traitement
HIV; monitorer toxicité
Sous traitement HIV
Considérer traitement si
CD4>200mm3, HIV<5000
Considérer traitement
HCV dès que traitement
HIV stable et CD4>200 mm3
Dans
tous
lesles
cas
une
biopsie
hépatique
estest
importante
Dans
tous
cas
une
biopsie
hépatique
importante.
Traitement de choix: peginterferon+ ribavirine
Traitement de choix: peginterferon alpha + ribavirine
Traiter effets secondaires agressivement
Traiter les effets secondaires agressivement
Traitement de la co-infection HCV-HIV
Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART:
Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI):
didanosine (ddI):
toxicité mitochondriale
stavudine (d4T) :
acidose lactique
pancréatite
insuffisance hépatique
zidovudine (AZT):
anémie
Interactions médicamenteuses interferon – HAART:
zidovudine (AZT):
neutropénie
www.hiv-druginteractions.org;
www.hivmedicationguide.com
Guidelines pour le traitement des
coinfections HCV-HIV
• Conférence de Consensus de Paris (mars
2005)
J Hepatology 2005; 42: 1- 8
• Guidelines of the British HIV Association
HIV Medicine 2005; 6 (suppl 2): 96-106
Conférence de consensus
Paris 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV
• Tous les patients HIV+ doivent avoir un
screening pour HCV
• Tous les patients doivent être vaccinés contre
HAV et HBV
• La biopsie hépatique fournit des
renseignements importants quant aux degrés
d’inflammation et de fibrose. Elle devrait être
pratiquée avant le traitement de HCV
J Hepatology 2005; 42: 1-8
Conférence de consensus
Paris 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV
• Lorsque l’hépatite C chronique est détectée
assez tôt dans l’évolution de l’infection HIV
(avant qu’un HAART soit nécessaire) son
traitement est recommandé
• La combinaison PEGIFN + ribavirine
représente le traitement de choix de la coinfection HCV-HIV; durée? dose de ribavirine?
Taux de CD4?
• La réponse à 3 mois possède une haute
valeur prédictive négative
J Hepatology 2005; 42: 1-8
Conférence de consensus
Paris 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV
Un certain nombre de paramètres permettent
de prédire une réponse durable; ce sont:
- infection HCV par génotypes 2 et 3
- charge virale basale basse (<800’000IU/ml)
- absence de cirrhose
- âge<40 ans
- ALAT>3x limite supérieure de la norme
J Hepatology 2005; 42: 1-8