l`Union européenne - Omedit PACA CORSE

REVLIMID® - lénalidomide
Celgene
Réunion ARH – Aix en Provence – date 2008
CH NOLIN
Principales caractéristiques
REVLIMID
principe actif
lénalidomide
code ATC
L04 AX04.
gélules 5mg (blanc), 10mg (bleu-vert et jaune), 15mg (bleu et blanc), 25mg (blanc)
conditionnement
Boîte de 21 gélules
indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les
indication
patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
(MM : cancer des plasmocytes de la MO)
propriétés anti-néoplasiques, anti-angiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices.
. inhibe la prolifération de certaines cellules malignes HMTP (y compris les plasmocytes malins de
MM et celles présentant des délétions sur le chromosome 5),
. renforce l’immunité impliquant les Ly T et les cellules NK et accroit le nb des cellules NKT
méca action
. inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la
formation des micro-vaisseaux
. amplifie la production fœtale d’hémoglobine par les cellules souches hématopoïétiques CD34+,
. inhibe la production des CK pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6,exemple) par les monocytes.
cycles récurrents de 28 jours : prise 1 fois/j pdt 21j et arrêt pendant 7j.
dose recommandée de Revlimid = 25 mg/j à la même heure (poso adaptée en f° des résultats des
administration examens cliniques, du suivi de la fonction rénale et des résultats de la NFS)
dose recommandée de dexaméthasone = 40 mg en 1 prise/j - Pdt les 4 premiers cycles : prises
de J1 à J4, J9 à J12 et J17 à J20 puis cycles suivants : prises de J1 à J4
ne pas débuter le tt : si num° PN neutrophiles < 1,0x10 9/l et/ou si num° plaquettaire < 75x109/l ou,
rem
selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si num° plaquettaire <
30x109/l.
femme enceinte ou susceptible de procréer (à moins que toutes les mesures ne soient prises pour
CI
confirmer l’absence de grossesse à l’instauration du tt et éviter toute grossesse pendant le tt et le
mois suivant son arrêt)
EI les plus fréquents (> 10%): troubles hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie),
asthénie, troubles gastro-intestinaux (constipation, diarrhées), crampes musculaires et éruptions
EI
cutanées.
EI les plus graves : accidents thromboemboliques veineux et neutropénies de grade 4.
prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux
réglementation médecins compétents en cancérologie.
médicament à surveillance particulière
Études MM-009 et MM-010

2 études de phase III





efficacité et la sécurité d’emploi
Age




multicentriques, randomisées, x2 aveugle, contrôlées par placebo, groupes parallèles
association lénalidomide/DXM versus DXM en monothérapie
Patients antérieurement traités, atteints de MM
n = 353 bras association lénalidomide/DXM (45,6 % : age >=65ans)
N = 704 Pts évalués (44,6 %: âge >= 65ans)
Résultats analyses intermédiaires  levée aveugle !
toxicité plus fréquente hématologique, cardiaque et thromboembolique
Tableau 1 : Résumé des résultats
des analyses de l’efficacité au
moment de la levée de l’aveugle –
études MM-009 et MM-010
regroupées
HAS – CT 10/10/07
Médicament de comparaison
(non strictement comparable)
Médicaments à
même visée thérapeutique
SMR
intérêt attendu en santé publique
ASMR
thalidomide (THALIDOMIDE LAPHAL 100 mg, gélules) est utilisé dans
le cadre d’une ATU de cohorte depuis le 28/02/2002 dans l’indication
suivante :
« traitement des myélomes réfractaires et/ou en rechute après au moins
une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants lorsque aucune
alternative thérapeutique n’existe ».
ALKERAN (melphalan)
ENDOXAN ASTA (cyclophosphamide)
ONCOVIN (vincristine)
BICNU (carmustine)
INTRONA (interféron alfa 2a)
VELCADE (bortézomib)
Les corticoïdes (prednisone ou dexaméthasone) à forte dose sont utilisés
seuls ou en association aux cytotoxique
important.
faible.
modérée (niveau III) dans le cadre de la prise en charge des patients
atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement.
La commission regrette que REVLIMID n’ait pas été comparé à
Velcade. Cependant, le bénéfice thérapeutique semble comparable à
celui de Velcade.
Place dans la stratégie thérapeutique

tt en 1ère intention

Le malade est-il ou non éligible à un tt intensif après qu’une chimiothérapie d’induction ait
entraîné une RC ou une RP ?

intensification suivie d’autogreffe - patients âgés de moins de 70 ans


patients d’âge 65 ans ou inéligibles à une intensification




Associations comportant au moins un alkylant et un corticoïde
Schéma MP classique : cycles de 28j comportant 4j de tt avec Melphalan =0,25mg/kg et
Prednisone=1 mg/kg)
Schéma MPT : amélioration par le groupe IFM en rajoutant du thalidomide (T)

passage du taux de bonnes réponses de <50% à près de 80%.
tt en 2nde intention

monothérapie


taux de réponse : de 25-35% sous DXM, 25-45% sous thalidomide, 38% sous bortézomib,
et 25% sous lénalidomide.
associations


puis tt de consolidation - thalidomide - essai randomisé IFM 99-02 .
taux de réponses plus élevés notamment le protocole cyclophosphamide-thalidomide-DXM
(75%).
Echec / Rechutes : pas de stratégie uniforme


rechute tardive (délai >6 mois), chez des patients n’ayant pas été éligible à une autogreffe, le tt initial
peut de nouveau être efficace.
rechute précoce, le choix porte sur d’autres molécules et doit tenir compte de l’état du patient, en
particulier de sa fonction rénale.

Les possibilités offertes par l’association de molécules sont assez nombreuses, et faute de comparaisons
directes, il est difficile de les hiérarchiser dans la stratégie thérapeutique.
AFSSAPS - Commission AMM
Réunion n°423 du 14/06/2007 - Discussion et avis



….« Après discussion, la Commission d'AMM entérine l'ensemble des
dispositions précitées sauf en ce qui concerne le circuit de dispensation
au public qui fait l'objet d'une discussion spécifique.
Compte tenu de sa proximité chimique et pharmacodynamique avec le
thalidomide et de la réintroduction prochaine de ce dernier sur le marché,
les membres de la commission sont favorables, dans un premier
temps, à une inscription de REVLIMID sur la liste de rétrocession.
Le contexte historique lié au thalidomide justifie une mise sur marché
prudente de ces deux médicaments, ainsi qu’un usage thérapeutique
restreint et encadré. En outre, une restriction de la dispensation aux
seules pharmacies hospitalières facilitera dans un premier temps la
formation des pharmaciens concernés mais aussi la réalisation
d'enquêtes de prescription permettant de suivre et de contrôler l'utilisation
réelle de ce médicament ….. »
AFSSAPS - Plan de gestion de risque

PGR européen


Septembre 2007
programme de prévention des grossesses
mise en place d’études

étude post-AMM observationnelle (centres français)



mieux caractériser les risques à long-terme (2 ans) du lénalidomide
évaluer la compliance des patients & professionnels de santé aux mesures de prévention des
grossesses
étude pharmacocinétique

évaluer le passage de lénalidomide dans le sperme,
programme d’information et d’éducation des patients et des professionnels de santé
& lettre d’information aux professionnels de santé.


Afssaps, au niveau national


suivi national de pharmacovigilance (collaboration réseau national de PV),
enquête de prescription dans les conditions réelles d’utilisation


surveiller son utilisation hors-AMM,
mise à disposition par le laboratoire de documents :



guide d’information destiné aux prescripteurs et pharmaciens,
accord de soins devant être signé avant de débuter le traitement par Revlimid®,
carnet patient, délivré par le spécialiste à chaque patient lors de l’initiation du tt




Informations sur la sécurité d’emploi, mesures de suivi du tt et notice patient.
Présentation du carnet à chaque consultation et délivrance.
Notation par prescripteur des dates et résultats des tests de grossesse pour les femmes susceptibles de procréer.
Délivrance pharmaceutique qu’au vu du carnet dûment complété.
Evolution / Monde

Obtention de la désignation de Médicament orphelin

traitement des syndromes myélodysplasiques (SMD)


traitement de myélome multiple (MM)


dans l'Union européenne, aux États-Unis, en Australie et en Suisse
traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)


dans l'Union européenne, aux États-Unis et en Australie,
dans l'Union européenne
Usage approuvé

traitement du MM conjointement à la dexaméthasone chez les patients qui ont reçu au moins un
traitement au préalable.


traitement du MM conjointement à la dexaméthasone chez les patients chez qui la maladie a
progressé après un traitement


dans l'Union européenne, aux États-Unis, en Argentine et en Suisse
en Australie
traitement des patients atteints d'une anémie dépendants des transfusions due aux SMD à risque
faible ou intermédiaire 1 associés à une anomalie cytogénétique avec délétion 5q avec ou sans
anomalie cytogénétique additionnelle.



aux États-Unis, au Canada et en Argentine
Communiqué de Presse 2juin08 – Dans l’Union européenne la demande d'autorisation de
commercialisation est retirée parce que le CHMP considère qu'en vertu des données
actuellement disponibles, obtenues suite à une étude de phase II à bras unique, il n'est pas
possible d'établir un équilibre avantage-risque positif.
http://www.futura-sciences.com/newsrss-celgene-retire-sa-demande-autorisation-commercialisation-lenalidomide-unioneuropeenne-traitement-syndromes-myelodysplasiques-avec-deletion-5q_10263_1.php
Ex : CHAJLP
prix marchés
252.4338
265.1486
279.1762
307.84
Problématique – Stratégie ? (1/2)

Point de vue du laboratoire



CEPS autoritaire : prix de cession couvrant 65% du prix tarifaire actuel
Prix de facturation inchangés = prix pratiqués au niveau européen
Point de vue de l’hôpital

Ex - CHAJLP

Perte financière





gel 5mg = -88.3518 €
gel 10mg = -93.116 €
gel15mg = -97.7122 €
gel 25mg = -108.229 €
4 Tt en cours – Perte au mois de juin


1Cycle tt à 10mg = -1855.3878 € --> n=3 --> perte de 5 566.1634 par mois
1 Pt à 25mg=-2 272.809€  PERTE TOTALE POUR 1MOIS = 7 838.9724 €
Sexe Patient debut tt M1
M2
M3
M4
M5
M6
H
FIN
janv-08 25mg 25mg 10mg 10mg 10mg
F
LAP
févr-08 10mg 10mg 10mg 10mg
H
F
H
H
H
WUN
RIG
DEC
JON
YVO

juil-07
juin-07
mars-08
mai-08
juin-07
25mg
25mg
15mg
25mg
M7
M8
M9
M10
25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg STOP
25mg 25mg 25mg
10mg
10mg
STOP
STOP
25mg 15mg 10mg 15mg
Faut-il limiter l ’accès au tt ?
10mg
10mg
M11 M12
tt en cours en juin 2008
oui
oui
stop avril 2008
relais AlKERAN + CORTANCYL
dernièr cycle connu=26/02/08au17/03/08
décédé pdt C1
Patient de MONACO --> renvoi sur MONACO
10mg oui
rem
DID
IC
leucopénie
DID;
C1&C2=arrets
p/ thrombopénie
Problématique – Stratégie ? (2/2)

Ex du CHU Nice

Montant de perte estimé à 500 000€ pour 2008 (800 000€ en année pleine)

Courrier de demande d’alignement du prix de vente sur le tarif CEPS



Conclusions revue Prescrire
COMEDIMS - revoir les conditions de prescription
Courrier Celgène - 4 Juin 2008



35% CA investit en recherche clinique …
Décision de réduction des prix tarifs en France de 20% par rapport
aux prix européens acceptés et publiés (Allemagne, Espagne, Italie,
Angleterre, Grèce)
Nouveaux tarifs de REVLIMID applicables au 5 Juin 2008
Prix révisés PUHT (€)
(applicables au
Prix JO PUHT (€) Perte unitaire (€)
5/06/08)
20/05/08
au 5/06/08
gelule 5 mg
201.947
164.082
-37.865
gelule 10 mg
211.738
172.037
-39.701
gelule 15 mg
223.341
181.464
-41.877
gelule 25 mg
245.675
199.611
-46.064
Bilan / Discussion




Baisse Celgène de –20% satisfaisante?
Révision du prix CEPS ?
Estimation annuelle des pertes pour la région ?
Continuer à mener des actions?

Lesquelles ?