GROG MBD 2006 3
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La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon Structure des virus grippaux ME Glycoprotéines de surface: Neuraminidase NA PB2 PB1 Hémagglutinine HA Génome: segmenté ARN simple brin – PA HA NP NA M NS IF FLU A 80 à 120 nm Multiplicité des virus grippaux humains : les types et les sous-types les types et les sous-types Type B Type C Type A H1N1 H2N2 Virus pandémique HxNy H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7 La grippe: une infection contagieuse Propagation: Contamination: gouttelettes de salive Nez Particules en suspension dans l’air (toux; éternuements) Bouche Œil Transmission virale Turbinate “Baffles” Oesophagus Trachea Air flow Bronchi • Transmission par aérosols respiratoires inhalés • Transmission indirecte plus rare (manu-portage) • Facilité par les contacts étroits et le confinement • Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus. • Le patient est infectieux 1-2 Bronchioles jours avant et 5-7 jours après l’apparition des symptômes. Mucociliary clearance Lymph nodes “glands” La réponse immunitaire à l’infection virale Réponse Humorale (la mieux connue) Anticorps neutralisants Autres anticorps Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma) Réponse au niveau des muqueuses (IgA) Mais… Variations antigéniques: Immunité déjouée Deux possibilités : Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure responsable d’une pandémie aux terribles conséquences Les pandémies du XX ème siècle 1889 - 1890 forme neurologique A/H2N2 1900 - 1901 A/H3N8 1918 - 1919 «grippe espagnole» A/H1N1 1957 - 1958 «grippe asiatique» A/H2N2 1968 - 1970 «grippe de Hong Kong», A/H3N2 1977 - 1978 «grippe russe», A/H1N1 Transmissions Inter-espèces des virus grippaux de type A Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918 par transmission directe Modification de l’HA: Bascule du RBS a 2-3 vers a 2-6 A H1N1 Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par réassortiment A(H1N1) Virus PB1 HA PB1 HA NA A(H2N2) Virus Grippe asiatique (1957) A(H3N2) Virus Grippe de Hong Kong (1968) (Kawaoka et al. 1989) En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées « fitness » des nouveaux variants Virulence La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!) Concerne principalement les virus de type A > B > C ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus A B C D’après Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : 112-122 L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique 16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l ’infection virale Permet l’infection des cellules peptide de fusion liaison aux acides sialiques SITES ANTIGENIQUES MAJEURS D’après whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : 373-378 ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE HA D’après Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : 953-959 LA NEURAMINIDASE 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme) Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique L’autre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales néo-synthétisées STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE D’après Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : 1069-1083 ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE NA D’après Fields Virology edition 1996 SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS Epidémies annuelles de grippe Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents (glissement antigénique) L’épidémie est essentiellement un phénomène communautaire Certains patients sont hospitalisés Pourquoi surveiller la grippe ? La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable) Intérêt de la surveillance Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin Connaissance des souches grippales en circulation: Composition vaccinale Détection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants: Aide au diagnostic Bonne usage des antiviraux et des antibiotiques Objectifs de la surveillance de la grippe : du niveau national au niveau international Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier) Identification et caractérisation des souches par les CNR Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches vaccinales par l’OMS Surveillance des autres infections respiratoires virales (VRS) et alerte (SRAS) Niveau National Groupe Régionaux d’Observation de la Grippe Centralisation des données communautaires Données virologiques Tests Rapides de Surveillance Coordination nationale 571 Généralistes 75 Pédiatres 948 médecins urgences 24 médecins d’entreprise 41 pharmaciens 7 Laboratoires de virologie CNR Données cliniques Coordinations régionales Coordination nationale (Open Rome) Diffusion de l’information Données cliniques: • IRA: nb d’inf R Aigües • Niveau d’activité: nb de patients IRA • Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT Données virologiques: • Prélèvements pour labo • Test rapide de surveillance www.grog.org •Un bulletin hebdomadaire •Un texte de synthèse Données IRA et Détection des virus grippe A et B Utilisation des marqueurs type TRS Données comparatives avec les années précédentes Objectifs de l’alerte Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée Identifier le début de l’épidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer La DGS et l’InVS L’OMS EISS et le réseau des CNR Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux) Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer La DGS et l’InVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) L’OMS et les centres mondiaux de référence Au niveau Européen Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme) www.eiss.org Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs Harmonisation des méthodes de surveillance Harmonisation des techniques Rétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour l’OMS La surveillance au niveau européen EISS Eurogrog Au niveau International (les WIC et l’OMS) Les liens avec les World Influenza Centers Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à un niveau régional : Londres (Europe) Atlanta (Amériques) Melbourne (Hémisphère sud/pacifique) Tokyo (Asie) Choix des souches vaccinales deux fois par an Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance Rôle des CNR dans l’alerte pandémique Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS Quand la pandémie est installée : surveillance « simple » Doit-on craindre une nouvelle pandémie ? Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1 1 - Réassortiment génétique 2 - Transmission directe A H1N1, A H3N2 A H1N1, A H3N2 A H5N1 A H5N1 A H5N1 Grippe aviaire: des alertes successives… • 1976 Grippe Porcine, USA A H1N1 •1997 Grippe Aviaire, Hong Kong A H5N1 • 1999 Grippe Aviaire, Hong Kong A H9N2 • 2003 Grippe Aviaire, Hong Kong, Corée du Sud A H5N1 • 2003 Grippe Aviaire Pays-Bas A H7N7 (transmission interhumaine) • 2003-2004 Grippe Aviaire, Vietnam-Thaïlande A H5N1 (transmission oiseaux-porcs) • 2004 Grippe Aviaire, Canada A H7N3 • 2004 Grippe Aviaire, USA A H7N2, A H5N2 • 2004 Grippe Aviaire, Égypte A H10N7 • 2005 Grippe Aviaire, Vietnam A H5N1 Epizootie A H5N1 •Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques •Touche les 3 continents •Nombres de foyers: 2003 367 2004 2285 2005 537 FAO – déc 2005 Source – INVS Épizootie : Situation actuelle Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris … Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique Grippe Aviaire chez l’Homme Source – INVS Source – WHO Épidémie Humaine Infection chez l’Homme: •Fév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décès •6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès (population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France) 2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997 Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc… Origine : -A/Goose/Guangdong/1/96 2002:Génotype Z 2005: Génotype G Li. Nature,209-213, 2004 Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10)1515-21 Clade 1: oiseaux et hommes Clade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006 Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1) Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2) Grippe aviaire chez l’homme: Situation actuelle 10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans) Deux questions restent toutefois posées : QUAND ? QUEL IMPACT ?
