Quid des synergies et des interférences entre les métaux

Quid des synergies et des interférences entre les
métaux physiologiques et toxiques ?
J.C. Leunis
Dr.Sc.Chimiste-Biologiste
Laboratoire ATEGIS
Propriétés chimiques et physiques
Les métaux lourds déplacent les métaux physiologiques.
Pourquoi ?
La réponse se trouve dans le tableau de Mendeleïev.
Comparaison des propriétés chimiques et physiques des métaux.
Et on comprend mieux pourquoi les métaux lourds sont capables de
déplacer les éléments essentiels.
MENDELEÏEV 8.2.1834-2.2.1907 en 1869 dixit :
• Les éléments, lorsqu'ils sont disposés selon leur
masse atomique, montrent une périodicité apparente
de leurs propriétés.
• L'arrangement des éléments, ou des groupes d'éléments
dans l'ordre de leurs masses atomiques, correspond à
leurs « prétendues » valences, aussi bien que, dans une
certaine mesure, à leurs propriétés chimiques
distinctives.
Ces remarques sont tirées de la communication présentée par
Mendeleïev à la Société Russe de Chimie le 6 mars 1869.
Il y aura donc 153 ans demain.
Les éléments dont les propriétés physiques et chimiques sont
voisines sont antagonistes du point de vue biologique.
Les ions Cd++ et Hg++ possèdent la même structure électronique au
niveau de la couche externe - couche de valence - que les ions
Cu+ et Zn++.
Ces métaux lourds peuvent remplacer le cuivre et le zinc.
Cu : (Ar) 3d10 4s1
Cu+ : idem moins 1e- : 4s
Zn : (Ar) 3d10 4s2
Zn++ : idem moins 2 e- : 4s
Cd++ : (Ar) 3d10 4s2 4p6 4d10 5s
Ar : 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6
Hg++ : (Xe) 4f14 5d10 6s
Xe : (Ar) 3d10 4s2 4p6 4d10 5s2 5p6
Les éléments les plus incriminés sont : Al – Cd – Hg – (Ni) – Pb – Pd –
Sn – Ti – (Co) – (Cr)
• En ce qui concerne les métaux lourds, nous
pensons qu’il n’existe pas de concentration
inoffensive à l’échelle moléculaire.
• La réponse sera toujours « personnalisée »
et dépendra de la susceptibilité génétique et
du pouvoir tampon constitué par les
métallothionéines ainsi que du phénotype
d’ApoE.
• La sensibilité génétique, la concentration en
métallothionéines et le phénotype d’ApoE
varient d’un individu à l’autre.
Les Métallothionéines OU MT
Les MT sont des :
protéines atypiques, ubiquitaires formées de
61 acides aminés, dont aucun acide aminé
aromatique, de PM 6-8 kDA et contenant
30% de résidus cystéine et 7 atomes de
zinc par molécule.
Rôles de MT
Tampons régulateurs de la biodisponibilité des métaux physiologiques.
L'intoxication par les métaux lourds induit la synthèse des
MT qui agissent dans ce cas comme agents chélateurs
protecteurs.
MT impliquées dans :
-
le développement neuronal
la maturation du cerveau
la maturation du tractus gastro-intestinal.
• Cette contribution au développement neuronal n’est assurée
que si les MT sont saturées en zinc.
Rôles de MT
- exposées au groupe NO → libération du
Zn → inhibition de NOS.
- possèdent également un site de liaison
du GSH (glutathion réduit).
- régulation de la réponse immune des Mf.
- Si métaux lourds : production réduite des
cytokines IL-1a, IL-6, IL-10 et IL-12 par les
macrophages.
Formes organiques du Hg : EtHg+ – MeHg+ - PhHg+
• On a montré que la liaison du mercure ou de
l’éthylHg+ (EtHg+) aux MT induit la production
d’Ac dirigés contre les MT.
Clin Exp Immunol 2003; 131 275–279 High positive frequency of antibodies to
metallothionein and heat shock protein 70 in sera of patients with metal allergy.
• Les conséquences de l’ajout à certains vaccins
de thimérosal dans l’autisme font actuellement
l’objet de recherches fondamentales.
• Thimérosal : éthylthiosalicylate de mercure,
qui par hydrolyse libère de l’éthylmercure
Thimérosal ou Thiomersal
PHENOTYPES APO E
Etiologie Maladies auto-immunes (MAI)
1. Mécanismes de liaison
2. Mécanismes de suroxydation
3. Effets liés au déplacement de métaux physiologiques
LIPOPHILIE
• Les membranes cellulaires sont composées de
polypeptidiques riches en -SH et d'acides gras polyinsaturés qui sont des substrats privilégiés pour les
métaux qui sous la forme ionisée sont lipophiles.
• La lipophilie leur permet de passer la barrière méningée
et c'est la raison pour laquelle les vapeurs de mercure
oxydées atteignent les sites nerveux cérébraux.
• L'hémoglobine est particulièrement riche en groupes
sulfydryl -SH auxquels peuvent se lier des métaux
toxiques qui, après avoir été oxydés par la catalase,
peuvent être rapidement distribués par les globules
rouges à tous les tissus irrigués.
1. Mécanismes de liaison
Structures riches en – SH : méthionine, cystéine, glutathion réduit,
métallothionéine, protéines, sites actifs des enzymes.
métaux lourds, de par leur liaison avec les composants riches en SH,
interfèrent avec de nombreuses fonctions biologiques:
exemples: GSH + Hg++
GS - Hg – SG, qui mime GSSG
NH2 des acides nucléiques, sites de liaison du Hg++ et CH3Hg+
1. Mécanismes de liaison
Métaux → Affinité pour les groupes:
- NH2
- NH -
-N=
- COOH
-C=O
- OH
 Très forte affinité pour le groupe:
- SH
1. Mécanismes de liaison
Les groupes -NH2 des acides nucléiques sont
des sites de liaison du Hg++ et du CH3Hg+ .
Le DNA ayant complexé le mercure est incapable d'assurer la mitose
normalement activée par les ions Mg++ et Zn++ , catalyseurs de la
triphosphatase qui modifie le 8-oxo-2'-déoxyguanoside triphosphate en 8-oxodGTP au niveau du pool de DNA et du pool des d-nucléotides.
Les deux éléments Mg++ et Zn++ peuvent être remplacés par les ions
Cu++ , Cd++ et Hg++, tandis que le Ni++ peut déplacer le Mg++.
De plus, Ni induit la production de radicaux libres de l’oxygène
conduisant à l’oxydation d’acides aminés et de bases puriques. Cet
élément se liant à l’hétérochromatine est génotoxique, il induit des
aberrations chromosomiques.
1. Mécanismes de liaison
La liaison d'un métal lourd modifie complètement la structure de composés
physiologiques à un point tel qu’ils ne sont plus reconnus comme le Soi par
notre système immunitaire.
De physiologique le Soi devient non physiologique, pire il devient
non-Soi, donc étranger.
Un métal n'est donc jamais antigénique par lui-même, il crée des néoépitopes à partir de structures physiologiques riches en groupes thiol
ou en toute autre fonction chimique capable de former une liaison
avec un métal lourd.
Au titre de composants d'haptènes ou de pro-antigènes, les métaux lourds
peuvent provoquer des réactions allergiques ainsi que des réactions autoimmunes.
2. Mécanismes de suroxydation
Le mercure est un poison de la mitochondrie.
Mitochondrie = catabolisme de l’O2, véritable centrale électrique
Hg bloque le cycle de Krebs  formation de radicaux libres  oxydation
non contrôlée
Substrats préférentiellement oxydés: acides aminés, protéines, acides
gras poly-insaturés formant les membranes cellulaires et la gaine
myélinique (SEP).
Les composants physiologiques modifiés par oxydation deviennent
antigéniques et conduisent à la production d’anticorps.
Hg0
Poumon
Sang
Hg0
Hg0
catalase/GR
Cerveau
Hg0
Hg++
Hg+ - S – PBM (MBP)
Hg++
Les éléments les plus incriminés sont :
Al – Cd – Hg – (Ni) – Pb – Pd – Sn – (Co) – (Cr)
Hormis le Ni, Co et Cr possédant des propriétés biologiques
Les toxiques  pas de propriété biologique connue
 toxicité dose-dépendante
Résultats des dosages des métaux toxiques souvent normaux
ou inférieurs aux limites de détection  allergie de type IV
L’allergie de type IV met en jeu cellules Th, les cytokines, le MHC I et II,
ainsi que les cellules dendritiques et il n’y a pas d’anticorps circulants
dans le sérum.
Ici la réaction se passe entre l’antigène et les lymphocytes Th2. Il s’agit
donc d’une réaction d’hypersensibilité cellulaire retardée (24-48h).
3. Effets liés au déplacement de métaux physiologiques
Le manque de Fe augmente l’absorption de : Cd – Pb – Al
Le Cd déplace le Fe de ses sites de liaison induisant ainsi une
augmentation du Fe dans le sang.
L’augmentation du Fe stimule l’oxydation des acides gras.
Le Cd inhibe l’activité de la Cu/Zn SOD, un des facteurs de la SLA
(sclérose latérale amyotrophique).
Le Cd détruit la couche endothéliale vasculaire  fibrinolyse  thrombose
Le Cd et le Cr sont des carcinogènes. En fait, le Cr est inducteur
d’apoptose et le Cd inhibe cette l’induction apoptotique. Une intoxication
par ces deux éléments favorise ainsi la survie des cellules néoplasiques.
Les effets toxiques du Pb ne sont plus à décrire mais il existe une
synergie Pb avec Cd, Cr et Co  DNA Single SB.
Apport du dosage des métaux lourds
• Dans la plupart des cas, les résultats des
dosages des métaux toxiques sont
normaux.
• Il existe cependant des doses inférieures
aux limites de détection qui entraînent des
effets comparables aux allergies de type
IV.
Pour étudier le rôle possible des métaux lourds dans la
pathogenèse des différentes maladies dégénératives, il faut
rechercher ce que l’on appelle des marqueurs biologiques de
susceptibilité et non pas se limiter au dosage des métaux, ni au
dosage des anticorps dirigés contre des composés physiologiques
oxydés.
Mesure la susceptibilité génétique du patient aux métaux toxiques et
non pas le dosage pondéral des métaux
Hormis chez les jumeaux monozygotes, il est impossible de trouver
des sujets possédant une identité de résistance ou de susceptibilité
génétique aux métaux lourds inducteurs d’effets physiologiquement
identiques.
Enfant autiste
(jumeau 1)
Enfant autiste
(jumeau 2)
NF
Myofasciite à
macrophage
Atteinte
neurologique