Paracétamol et Maladies Hépatiques

Paracétamol et
Maladies Hépatiques
de Marco Vinetti
Cliniques Universitaires Saint-Luc à
Bruxelles
UCL
˝ Contrary to common perception, clinical data demonstrate that
acetaminophen is an appropriate pain relief choice for patients with
chronic liver disease. ˝
Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41.
˝Le paracétamol est… Les seules contre-indications sont
l'insuffisance hépatique et l'allergie. ˝
«Prise en charge de la douleur en milieu préhospitalier». Conférences d'actualisation
2001, p. 709-722. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et Sfar.
Qu’est-ce que le Paracétamol
(para-acetyl-amino-phenol) ou
Acetaminophen (N-acetyl-paraaminophenol) ?
Généralités
• 1873 : H. N. Morse synthétise pour la première fois la molécule
via la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans un milieu
d ’acide acétique.
• 1946, New York : Brodie et Axelrod relient l’action analgésique
de l’acétanilide et de la phénacétine au paracétamol, leur
métabolite actif, retrouvé dans les urines : analgésique, antipyrétique, mais pas anti-inflammatoire.
• 1955 : commercialisation aux U.S.A du paracétamol.
Actuellement :
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Un des 5 médicaments les plus vendus au monde.
Premier palier de l’analgésie multimodale.
L’analgésique et l’antipyrétique le plus fréquemment
prescrit chez les enfants.
Efficacité
Action analgésique comparable :
- Propacétamol 2 g IV = morphine 10 mg IM
- Propacétamol 2 g IV = ketorolac 30 mg IV
- Propacétamol 2 g IV = diclofenac 75 mg IM
(2 g Propacétamol = 1 g paracétamol)
Van Aken H et al. Anesth Analg 2004 Jan;98(1):159-65.
Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001 Jun;92(6):1569-75.
Hynes D et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Mar;50(3):374-81.
Mécanisme d’action
 Cox-3 ?
Schwab JM et al. Lancet. 2003 Mar 22;361(9362):981-2.
 Récepteurs NMDA ?
Bjorkman R et al. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1-44.
 Activation des voies descendantes
sérotoninergiques ?
Roca-Vinardell A et al. Anesthesiology. 2003 Mar;98(3):741-7.
 Récepteurs cannabinoïde CB-1 ?
Ottani A et al. Eur J Pharmacol. 2006 Feb 15;531(1-3):280-1.
Pharmacocinétique (1)
- absorption -
paracétamol
Means of pain intensity differences (VAS)
i.v. paracetamol 1g
2-min injection (n=50)
i.v. paracetamol 1g
15-min infusion (n=50)
oral paracetamol 1g (n=50)
placebo (n=25)
Oral surgery
Pharmacocinétique (2)
- distribution -
 Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %)
 Diffuse rapidement à travers la barrière hémato-
encéphalique et les concentrations dans le LCR sont
proches des concentrations plasmatiques
Pas d ’effet plafond en utilisant le paracétamol
en IV
Piguet V. et al.; “Lack of acetaminophen ceiling effect on R-III nociceptive flexion reflex” Eur.
J. Clin. Pharmacol (1998)
Pharmacocinétique (3)
- métabolisme -
Paracétamol
2-4%
> 96%
METABOLISME
HEPATIQUE
EXCRETION URINAIRE
Pharmacocinétique (4)
Paracétamol
UDP-glucuronosyltransferase 1A1
Glucuronoconjugués
Cytochrome P450 2E1
~ 55%
~ 30%
~ 5÷10%
Sulfotransferase
1A1
N-acétyl-pbenzoquinoneimine (NAPQI)
Sulfoconjugués
Petites quantités de
métabolites hydroxylés
et deacetylés
Cisteinoconjugués
Pharmacocinétique (5)
NAPQI
Glutathion
Acide
Mercapturique
ou
Hépatolyse
Nécrose hépatique
centro-lobulaire
 Malnutrition
 Jeûne
Cytochrome P450 2E1
 «Alcohol-acetaminophen Syndrome»
 Induction pharmacologique (phénobarbital,
barbituriques…)
« In chronic liver disease, half-life of acetaminophen may be prolonged
BUT
CytP-450 activity is not increased and
Glutathione stores are not depleted to critical levels
Cytochrome P450 2E1
»
(Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41)
"Liver toxicity with
acetaminophen appears to occur
only in those who consume an
overdose of the drug."
(Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41)
Posologie du Paracétamol
Adultes et Adolescents
> 50 kg
33-50 kg
1 gr/6 h
15 mg/ kg /6 h
Recommandation à suivre (la
plus prudente):
ne pas dépasser
4 g en 24 h!!!
Enfants
Voie Orale
Charge : 25–30 mg/kg puis 15 mg/kg/6 h
< 3 mois:
15 mg/kg/8 h
Voie Rectale
Charge: 40 mg/kg puis 20 mg/kg/6 h
< 3 mois : 20 mg/kg/8 h
< 32 sem : 20 mg/kg /12 h
Voie Intraveineuse
Proparacétamol :30 mg/kg/6 h
Perfusalgan : idem que voie orale
Dose toxique
> 150 mg/kg en 24h
Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝
BMJ. 1998 June 6; 316(7146): 1724–1725.
Case 1. —A 16 year old girl presented to her accident and emergency
department four hours after ingesting 20 paracetamol tablets (10 g).
Case 2. —A 24 year old man presented to his accident and emergency
department within four hours of ingesting 64 paracetamol tablets (32 g).
Case 3. —A 38 year old man presented to his accident and emergency
department after ingesting 50 paracetamol tablets (25 g).
Case 4. —A 34 year old woman presented to her accident and emergency
department after ingesting 30 paracetamol tablets (15 g).
Paracelse (16ème siècle):
«Tout est poison, rien n’est poison, c’est la
dose qui fait le poison. »